DE2740331C3 - 2-(-4-Cyano-piperanzino)-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin und dessen Verwendung zur Herstellung von 2-[4-(2-Furoyl)piperazin-o]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin - Google Patents
2-(-4-Cyano-piperanzino)-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin und dessen Verwendung zur Herstellung von 2-[4-(2-Furoyl)piperazin-o]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinInfo
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Description
IO
NH,
2. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung von 2-[4-(2-FuroyI)-piperazino]-4-amino-ej-dimethoxy-chinazolin der Formel
CH3O
CH3O
/W! Ν-?
20
durch Umsetzen der Verbindung der Formel I mit etwa 1 bis 3 MoI einer Verbindung der Formel
unter praktisch wasserfreien Bedingungen in Gegenwart eines reaktionsinerten organischen Lösungsmittels bei einer Temperatur von etwa —SO bis
65° C und Hydrolysieren des so erhaltenen Reaktionsgemischs.
beschrieben, nach denen 2-(4-substituierte Piperazino)-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazoIine und die entsprechenden 6,7,8-Trimethoxy-chinazoline gebildet werden
entweder durch (1) Umsetzung des geeigneten 4,5-dimethoxysubstituierten oder 3,4,5-trimethoxysubstituierten 2-Aminobenzonitril mit bestimmten 1,4-disubstituierten Piperazinen oder (2) Umsetzung des geeigneten
4,5-dimethoxy- oder 3,4,5-trimethoxysubstituierten
2-Aminobenzamidins mit den gleichen 1,4-disubstituierten Piperazinen. Auch bei diesen Verfahren sind
Temperaturen in dem Bereich von 50 bis 1800C erforderlich.
Ziel der Erfindung ist, ein neues 2-(4-substituiertes
Piperazino)-4-amino-6,7-dimethoxy-chmazolin vorzuschlagen, das zur Herstellung von 2-[4-(2-FuryoI)-piperazino]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin be« bequemeren Temperaturen und dementsprechend unter einem
geringeren Energieaufwand geeignet ist Dieses Ziel wird durch die erfindungsgemäße Verbindung, das
2-{4-Cyano-piperazino)-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin, erreicht
Dementsprechend schlägt die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung einer Verbindung der Formel II
CH3O
CH3O
Erfindungsgegenstand ist das durch den Anspruch 1 gekennzeichnete 2-(4-Cyano-piperazino)-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin der Formel I und dessen Verwendung zur Herstellung von 2[-(2-Furoyl)-piperazino]-4-amino-6.7-dimethoxy-chinazolin. Diese letztere Verbindung findet therapeutische Verwendung beim Menschen [vergl. Cohen, Journal of Clinical Pharmacology, «
10,408(1970)}
Bestimmte 2-(4Aroyl-piperazino)-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazoline sind aufgrund ihrer Eignung, den
Blutdruck bei Säugetieren mit Hypertonie zu senken, wertvolle Verbindungen, wie sie aus US-Patentschrift w
35 ti 836 bekannt ist. In dieser US-Paten'schrift sind
mehrere Verfahren zur Herstellung von 2-(4-substituierten Piperazino)-4-ainino-6,7-dimethoxy-chinazolinen
angegeben, wie z. B. durch Umsetzung von 2-Chlor-4-amino-6.7-dimethoxy-chinazolin mit dem geeigneten
substituierten Piperazin, durch Umsetzung eines 2-(4-substituierten Piperazino)-4-chlor-6.7-dimethoxy-chinazolins mit Ammoniak oder durch Alkylierung, Alkynoylierung, Aroylierung oder Alkoxylierung von 2-Piperazino-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazoiin. Die dortigen μ
Verfahren erfordern jedoch Temperaturen bis zu 1600C
und in einigen Fällen hohe Drucksysteme. Die US-PS
36 69 968 beschreibt die Herstellung von 2-(4-substituierten Piperazino)-4-amino-6,7,9-trimethoxy-chinazolinen durch Umsetzung von 2-Chlor-4-amino-6,7,8-tri- 6·>
methoxy-chinazolin mit dem geeigneten !-substituierten Piperazin.
/VN\/N N —C —R1
worin R1 Furyl ist durch a) Umsetzen der erfindungsgemäßen Verbindung mit etwa 1 bis 3 MoI einer
Verbindung der Formel R1 Li unter praktisch wasserfreien Bedingungen in Gegenwart eines reaktionsinerten
organischen Lösungsmittels bei einer Temperatur von etwa -80 bis 65°C und b) Hydrolysieren des so
erhaltenen Reaktionsgemischs vor.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird die Umsetzung bei einer Temperatur von
etwa -60° bis -20° C durchgeführt und werden äquimolare Mengen von den Reaktanten miteinander in
Berührung gebracht.
Unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung kann das 2-[4-(2-Furoyl)-piperazino]-4amino-6.7-dimethoxy-chinazolin in befriedigenden Ausbeuten
erhalten werden. Diese Tatsache ist überraschend, da an sich anzunehmen war. daß die Amirogruppe in der
4-Stellung des Chinazolinrests die Umsetzung der erfindunsgemäßen Verbindung mit einer metallorganischen Verbindung stören würde.
Ein geeignetes reaktionsinertes organisches Lösungsmittel ist ein solches, das dazu dient, die Reaktanten im
wesentlichen zu lösen oder zu dispergieren, das aber mit den Reaktanten oder den Produkten der Umsetzung
nicht nachteilig reagiert. Beispiele für solche Lösungsmittel sind Äther, wie z. B. Diäthyläther, Diisopropyläther, Di-nbutyläther, Methylisobutyläther. Tetrahydrofuran. Tetrahydropyran. Dioxan. Äthylenglykoldimethyiäther, Diäthylenglykoldimethyläther und Anisol,
Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Hexan, Heptan, Cyclohexan, I-Decen, Benzol und Xylol, und tertiäre Amine, wie
z. B. Triäthylamin, sowie auch Gemische davon.
Die zur Erzielung einer praktisch vollständigen Umsetzung erforderliche Dauer variiert je nach der
angewendeten Temperatur. Die Umsetzung ist im allgemeinen jedoch praktisch in wenigen Minuten bis zu
mehreren Stunden beendet. Wie für den Fachmann
ersichtlich ist, benötigen niedrigere Temperaturen eine
längere Reaktionsdauer und ist die Umsetzung bei höheren Temperaturen in einer kürzeren Dauer
beendet
Wie dem Fachmann geläufig ist, wird dieser Schritt
des Verfahrens unter praktisch wasserfreien Bedingungen durchgeführt
Bei der Umsetzung zwischen den Reaktanten der Formel (I) und R1Li wird ein Zwischenprodukt gebildet
das unter Bildung des gewünschten Produkts leicht hydrolysiert wird. Die gesamte Umsetzung wird
nachfolgend erläutert
CH3O
CH3O
CH3O
CHjO
CHjO
CH3O
N-CN
NLi
NH7
25
Die Hydrolyse dient außerdem dazu, etwa zurückgebliebene Reaktanten der Formel R1Li zu zersetzen.
Die Hydrolyse kann nur mit Wasser durchgeführt werden unter Erhalt eines alkalischen Gemischs. oder
die Hydrolyse kann durch Zugabe verdünnter wäßriger Säuren, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure
und Essigsäure, oder wäßriger Lösungen von sauren Salzen, wie z. B. Ammoniumchlorid, Ammoniumbromid.
Ammoniumdihydrogenphosphat, Diammoniumhydrogenphosphat,
Natriumdihydrogenphosphat und Triäthylaminhydrochlorid, bewirkt werden. Die
Hydrolyse kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs durchgeführt werden; z. B. können Temperaturen
in dem Bereich von etwa -20° bis 10O0C angewendet werden. Aus Gründen der Einfachheit wird die
Hydrolyse jedoch vorzugsweise bei einer Temperatur bei oder nahe der Raumtemperatur durchgeführt. Wenn
die Hydrolyse bei Raumtemperatur durchgeführt wird, ist es häufig erwünscht, das Reaktionsgemisch während
der Zugabe des Wassers, der wäßrigen Säure oder der wäßrigen Salzlösung zu kühlen, weil die Hydrolyse in
einigen Fällen exotherm ist.
Die für die Hydrolyse des Reaktionsgemischs erforderliche Dauer ändert sich natürlich entgegengesetzt
mit der Temperatur; bei oder nahe der Raumtemperatur wird die Hydrolyse jedoch im
allgemeinen in wenigen Minuten bis zu etwa 2 Stunden beendet.
Nachdem die Hydrolyse praktisch beendet ist, wird das Reaktionsgemisch nach Standardmethoden aufgearbeitet,
die für den Fachmann geläufig sind. Zum Beispiel wird, wenn die saure Hydrolyse benutzt wird,
die wäßrige Schicht mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert, das das für die
Umsetzung verwendete Lösungsmittel oder ein anderes Lösungsmittel sein kann, wie z. B. Chloroform, Methylenchlorid,
Äthylacetat oder Methylisobutylketon. Durch eine solche Extraktion wird neutrales Material
entfernt während das gewünschte Produkt in verdünnten wäßrigen Säuren löslich ist Die wäßrige Phase wird
dann durch Zugabe von z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und
erneut extrahiert die Extrakte werden bis zu einem kleinen Volumen eingedampft und durch Zugabe eines
unlöslichmachenden Mittels, wie z. B. Hexan, Heptan oder Petroläther wird ein Präzipitat erhalten. Das
ausgefällte Produkt wird dann durch Filtrieren isoliert und kann nach Standardmethoden, wie z. B. durch
Umkristallisieren oder mittels Süikagelsäurenchromatographie, weiter gereinigt werden. Wenn die Hydrolyse
nur mit Wasser durchgeführt wird, ist das erhaltene Gemisch alkalisch und kann die wäßrige Schicht mit
einem der oben angegebenen Lösungsmittel extrahiert und können die produkthaltigen Extrakte aufgearbeitet
werden, wie oüen für die saure Hydrolyse angegeben ist
Die bei dem Verfahren der Erfindung verwendeten Verbindungen der Formel R1Li werden im aügemeinen
aus den Halogenverbindungen R1X hergestellt worin X Chlor, Brom oder Jod ist
Die Furyllithiumreagenzien können aus den Halogenfuranen,
wie z. B. 2-Rromfuran, und n-Butyilithium hergestellt werden. Jedoch ist das bevorzugte 2-Furyllithiumreagens
am einfachsten aus Furan und n-Butyllithium erhältlich.
Die erfindungsgemäße Verbindung (I) kann nach der Methode A durch Umsetzung von 1-Cyano-piperazin
und 2-Chlor-(oder 2-Brom)-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazlins hergestellt werden. Die Herstellung des
letzteren Ausgangsmaterials ist in US-Patentschrift 35 11 836 beschrieben.
40
45
HN N-CN
CH3O
NH2
>° (A= Cl oder Br)
>° (A= Cl oder Br)
Eine andere Methode. Methode B, kann zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung (I)
-ή benutzt werden.
Methode B
60 CH3O
\A/NvN NH
+ ZCN —>
Die Cyanohalogenide sind bekannte Verbindungen, und das bevorzugte Cyanobromid ist im Handel
erhältlich.
Bei Anwendung der Methode B werden die Reaktionskomponenten in äquirnolaren Mengen in
Gegenwart eines geeigneten reaktionsinerten organischen Lösungsmittels umgesetzt. Die Umsetzung wird
vorzugsweise bei Temperaturen von etwa -20° bis 50° C durchgeführt
2-[4-(2-Furoyl)piperazinoj-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin
(I I)
In einen 100-ml-Kolben, der mit Thermometer und
Trockenrohr ausgestattet wird, wurden 10 ml trockenes Tetrahydrofuran und 0,5 ml (6,2 mMol) Furan eingetragen.
Die Lösung wurde auf — 200C abgekühlt, und 2,8 ml
|6,2 mMol) n-Butyllithium in Hexan wurden zugegeben.
Zu dem erhaltenen hellgelbbraunen Gemisch wurden 400 mg (1,24 mMol) 2-(4 Cyano-piperazino)-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin,
gelöst in 30 ml trocknem Tetrahydrofuran, gegeben. Nach Beendigung der
Zugabe konnte sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen, während es über Nacht gerührt
wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in 88 ml 2 N Salzsäure gegossen, mit 100 ml Chloroform gewaschen,
mit Natronlauge auf ein pH 10 eingestellt und zweimal mit 100-ml-Portionen Chloroform extrahiprt. Die
ίο wäßrige Phase wurde im Vakuum bis auf etwa 2 ml
konzentriert und filtriert, wobei 15 mg der Titel verbindung erhalten wurden, F. 263-264°C. Das Infrarotspektrum
und die Ergebnisse der Dünnschichtchromatographie waren mit einer authentischen Probe
ι ί identisch.
Wenn das vorstehende Verfahren wiederholt wurde, aber unter Verwendung äquimolarer Mengen von allen
Reaktanten (d. h., 6,2 mMol 2-[4-Cyanopiperazin-l-yl}
4-amino-6,7-dimethoxy-chinazoI;ri\ wurde die Verbin-
?n dung der Formel II in 37°/oiger Ausbeute erhalten.
Claims (1)
1. 2-(4-Cyano-piperazino)-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin
der Formel I
CH3O
CH3O
(I)
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| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
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