CS203172B2 - Method of producing 2-/4-furoylpiperazin-1-yl-/4-amino-6,7-dimethoxyquinazoline derivatives - Google Patents

Description

Vynález se týká nového způsobu výroby 2- (4-f uroylpiperazin-l-yl) -4-amino-6,7-dimethoxychinazolinových derivátů s hypotenzívním účinkem, jejichž použití bylo popsáno v US patentu č. 3 511 836. Tyto látky snižují krevní tlak u savců se zvýšeným krevním tlakem.

V US pat. číslo 3 511 836 je popsáno několik způsobů výroby 2-(4-substituovaných piperazrn-l-yl) 4-amino-6,7-dimethoxychinazolinových derivátů. Například jde o reakci 2-chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinu s příslušně 1-substituovaným piperazinem, o reakci 2-(4-substituovaného piperazžn-l-yl)-4 chlor-6,7-dimethoxychinazolmu s amoniakem nebo po alkylaci, alkanoylaci, aroylaci nebo alkoxylaci 2-(l-piperazinyl)-4-amino-6,7dimethoxychinazolinu. V US patentu číslo 3 669 968 je popsán způsob výroby 2-(4-substituovaných piperazin-l-yl) -4-amino-6,7,8 trimethoxychinazolinů reakcí 2chlor-4-amino-6,7,8-trimethoxychinazolinu a přísslušným 1-substituovaným piperazinem.

V US patentu číslo 3 935 213 jsou popsány postupy, jimiž je možno získat 2-(4-substituované piperazín-l-yl) -4-amino-6,7-dimethoxychinazoliny několika způsoby: 1) reakcí příslušného 4,5 - dimethoxy-substituovaného nebo 3,4,5-trimeth.oxysubstituovaného 2-aminobenzonitrilu s některými 1,4-disubstituova nými piperaziny a 2] reakcí příslušného 4,5-dimethoxy- nebo 3,4,5-trimethoxysubstituovaného 2-aminobenzamidinu týmž 1,4-dísubstituovaným piperazinem. Tímtéž způsobem je možno získat i odpovídající 6,7,8-trimethoxychinazoliny.

Předložený způsob výroby 2-(4-furoyl-piperazin-l-yl]-4-amino6,7-dimethoxychinazolinových derivátů obecného vzorce I cw₃o

CH^jO

NHz . (I) kde

R1 znamená 2-furyl, se vyznačuje tím, že se uvede v reakci 1 mol sloučeniny vzorce II

s 1 až 3 moly sloučeniny obecného vzorce

RÍLÍ kde

R¹ znamená 2-furyl, za bezvodých podmínek za přítomnosti organického rozpouštědla, inertního za reakčních podmínek při teplotě —80 až 65 °C s následnou hydrolýzou takto vzniklé reakční směsi.

Výhoda způsobu podle vynálezu spočívá především v tom, že jej lze provádět za výhodných podmínek. Známé způsoby vyžadují použití teplot až 160 °C a ve většině případů je nutno pracovat pod tlakem.

Způsob podle vynálezu je velmi výhodný zejména к výrobě 2-[4-(2-furoyl)piperazin-l-yl ] -4-amino-6,7-dimethoxychinazolinu, který je znám pod běžným názvem Prazosin. Prazosin má léčebné použití u lidí, jak bylo popsáno v publikaci Cohen, Jorunal of Clinical Pharmacology, 10, 408 (1970).

Vhodné rozpouštědlo je takové, které rozpustí nebo disperguje reakční složky, avšak neovlivní nepříznivě ani reakční složky, ani výtěžek reakce. Příkladem vhodných rozpouštědel jsou ethery, například diethylether, diisopropylether, di-n-butylether, methylisobutylether, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, dioxan, ethylenglykoldimethylether, diethylenglykoldlmethylether a anlsol, uhlovodíky jako hexan, heptan, cyklohexan, 1-dekan, benzen a xylen a terciární aminy jako triethylamin a směsi těchto rozpouštědel.

Reakci je možno provádět v širokém teplotním rozmezí, je však výhodné užít rozmezí —80 až 65 °C. Zvláště výhodnou teplotou je —60 až —20 °C.

Doba, jíž je zapotřebí к přezkoušení reakce, závisí na různých faktorech. Reakce je obvykle ukončena během několika minut až několika hodin. Je samozřejmé, že při nižší teplotě trvá reakce déle a při vyšší teplotě je ukončena dříve.

Při reakci se vytváří meziprodukt, který se hydrolyzuje za vzniku žádaného produktu obecného vzorce I. Reakce je znázorněna následujícím reakčním schématem.

CH,0

CHfi

сн_ьо

CH₄o^

CHfi <H_bQ

fOf-C-RÍl.i.OH

V-/ 0 (f)

Při následné hydrolýze se rovněž rozloží -akýkoli zbytek reakčního činidla vzorce RiLi.

Hydrolýzu je možno provádět vodou za vzniku alkalické směsi, nebo je možno ji provádět přidáním zředěného vodného roztoku kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, sírové, fosforečné a octové nebo vodných roztoků kyselých solí, jako jsou chlorid amonný, bromid amonný, hydrofosforečnan amonný, dihydrofosforečnan amonný, dihydrofosforečnan sodný, a triethylaminhydrochlorld. Hydrolýzu je možno provádět při širokém teplotním rozmezí, například při teplotě —20 až 100 °C. Pro jednoduchost se však hydrolýza obvykle provádí při teplotě místnosti nebo v blízkosti této teploty. V tomto případě je často žádoucí reakční směs chladit v průběhu přidávání vody, vodného roztoku kyseliny nebo vodného roztoku soli, protože hydrolýza je v některých případech exothermnf.

Doba, jíž je zapotřebí к hydrolýze reakční směsi, je nepřímo závislá na teplotě. Při teplotě místnosti nebo v blízkosti této teploty je hydrolýza obvykle ukončena v několika minutách až ve 2 hodinách.

Po skončení hydrolýzy se reakční směs zpracovává běžným způsobem, který je odborníkům znám. Například při použití kyše203172 lé hydrolýzy se vodná vrstva extrahuje rozpouštědlem nemísitelným s vodou, jímž může být rozpouštědlo užité k provádění reakce, nebo některé jiné rozpouštědlo jako chloroform, methylenchlorid ethylacetát, methylisobutylketon a podobně. Tato rextrakce odstraní neutrální materiál, protože výsledný produkt je rozpustný ve zředěném vodném roztoku kyseliny. Vodná fáze se pak alkalizuje například přidáním hydroxidu sodného, hydroxidu draselného nebo uhličitanu sodného a pak se znovu extrahuje, extrakty se odpaří na malý objem a vysráží se vhodným činidlem, například hexanem, heptanem nebo petroletherem. Vysrážený produkt se pak oddělí filtrací a je možno jej dále čistit standardními metodami, jako překrystalová ním nebo chromatografií na sloupci . silikagelu. V případě, že se hydrolýza provádí pouze vodou, je výsledná směs alkalická a vodnou vrstvou je možno přímo extrahovat některým ze svrchu uvedených rozpouštědel a extrakty s obsahem produktu se· pak zpracovávají stejně, jako po kyselé hydrolýze.

Reakční složka vzorce R^-Li se obvykle připravuje z halogenovaných sloučenin RíX, v nichž X znamená atom chloru, bromu nebo jodu. Z těchto sloučenin se běžně dodává fenyllithiumbromid.

Sloučeniny obecného vzorce II, je možno získat způsobem A popsaným v US patentu číslo 3 511 836.

Způsob A:

⁵ NH>.

(IV) [A = Cl nebo Br)

Způsob	B:	/“λ ..
CHjOs.	o	N .N NM \___Z + ZCN (II)
		NHZ
	(V)

(Z = Cl nebo Br)

V případě, že se užije způsobu A, uvede se v reakci 1-substituovaný piperazin, který je možno získat z obchodních zdrojů a sloučeniny vzorce IV v ekvimolárním množství za přítomnosti rozpouštědla, inertního za reakčních podmínek.

V případě, že se užije způsobu B, uvádí se v reakci sloučenina vzorce V s ekvimolárním množstvím sloučeniny vzorce ZCN za přítomnosti organického rozpouštědla, inertního za reakčních podmínek. Reakce se s výhodou provádí při teplotách —20 až -(-50 stupňů Celsia.

Vynález bude · osvětlen následujícím · příkladem.

Příklad

2-[4-( 2-Fur oyl) piperazin-l-yl ] -4-amino-6,7-dimethoxychinazolin

Do baňky o obsahu 100 ml, opatřené teploměrem a sušící trubicí se vnese 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu a 0,5 ml (6,2 mmol) furanu. Roztok se zchladí na — 20 °C, načež se přidá 2,8 ml (6,2 mmol) n-butyllithia v hexanu. Výsledná světlehnědá směs se smísí se 400 mg 1,24 mmol 2-(4-kyanpiperazin-l-yl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinu v roztoku ve 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Po skončeném přidávání se reakční směs nechá zteplat na teplotu místnosti a pak se míchá přes noc. Pak se reakční směs smísí s 88 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové, promyje se 100 ml chloroformu, pH se upraví na 10 vodným roztokem hydroxidu sodného a směs se extrahuje 2X 100 ml chloroformu. Vodná fáze se zahustí ve vakuu na objem 2 ml a zfiltruje, čímž se získá 15 mg · výsledné látky, bod tání 263 až 264 °C. Spektrum v infračerveném světle a chromatografie na tenké vrstvě byly v souhlasu s autentickým vzorkem výsledné látky.

V případě, že byl svrchu uvedený postup opakován při použití ekvimolárního množství všech reakčních složek, tj. 6,2 mol 2-[4-kyanpiperazin-l-yl) -4-amin o-6,7--d imetlioxychinazolin), byla získána výsledná látka ve výtěžku 37 %.

Claims (3)

1. PŘEDMĚT VYNALEZU

   1. Způsob výroby 2(4-furoylpiperazin-l-yl ] -4-amino-6,7-dimethoxychínazolinových derivátů obecného vzorce I

   R¹ znamená 2-furyl, vyznačující se tím, že se uvede v reakci 1 mol sloučeniny vzorce II s 1 až 3 moly sloučeniny obecného vzorce

   RHa, kde

   R¹ znamená 2-furyl, za bezvodýčh podmínek za přítomnosti organického rozpouštědla, inertního za reakčních podmínek při teplotě —80 až 65 °C s následnou hydrolýzou takto vzniklé reakční směsi.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující· se tím, že se reakce provádí při teplotě —60 až —20 °C.
3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se užije ekvimolárního množství reakčních složek.