CS203172B2 - Method of producing 2-/4-furoylpiperazin-1-yl-/4-amino-6,7-dimethoxyquinazoline derivatives - Google Patents
Method of producing 2-/4-furoylpiperazin-1-yl-/4-amino-6,7-dimethoxyquinazoline derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS203172B2 CS203172B2 CS775951A CS595177A CS203172B2 CS 203172 B2 CS203172 B2 CS 203172B2 CS 775951 A CS775951 A CS 775951A CS 595177 A CS595177 A CS 595177A CS 203172 B2 CS203172 B2 CS 203172B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- amino
- reaction
- certain
- dimethoxyquinazoline
- hydrolysis
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- MGHPNHISKDKRJW-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine Chemical class C1=NC(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 MGHPNHISKDKRJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 11
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 7
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical class N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 5
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- -1 2-(4-substituted-piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimethoxyquinazoline Chemical class 0.000 abstract description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-methylpropane Chemical compound COCC(C)C ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WESSELXZMWZPLT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(furan-2-yl)piperazin-1-yl]-6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C1=CC=CO1 WESSELXZMWZPLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMGPXECXBVFPBO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6,7,8-trimethoxyquinazolin-4-amine Chemical compound N1=C(Cl)N=C2C(OC)=C(OC)C(OC)=CC2=C1N ZMGPXECXBVFPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWIIAAVGRHKSOJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine Chemical compound ClC1=NC(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 HWIIAAVGRHKSOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROBVTMWEQLGULZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin-2-yl)piperazine-1-carbonitrile Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N1CCN(C#N)CC1 ROBVTMWEQLGULZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHISQWTXRCBOBJ-UHFFFAOYSA-N 6,7,8-trimethoxyquinazoline Chemical compound N1=CN=C2C(OC)=C(OC)C(OC)=CC2=C1 RHISQWTXRCBOBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKHJGDGWQDBGM-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-2-piperazin-1-ylquinazolin-4-amine Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N1CCNCC1 APKHJGDGWQDBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001015052 Zea mays Trypsin/factor XIIA inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N ammonium bromide Chemical compound [NH4+].[Br-] SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N ammonium dihydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].OP(O)([O-])=O LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- VZUGBLTVBZJZOE-KRWDZBQOSA-N n-[3-[(4s)-2-amino-1,4-dimethyl-6-oxo-5h-pyrimidin-4-yl]phenyl]-5-chloropyrimidine-2-carboxamide Chemical compound N1=C(N)N(C)C(=O)C[C@@]1(C)C1=CC=CC(NC(=O)C=2N=CC(Cl)=CN=2)=C1 VZUGBLTVBZJZOE-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N n-butylhexane Natural products CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká nového způsobu výroby 2- (4-f uroylpiperazin-l-yl) -4-amino-6,7-dimethoxychinazolinových derivátů s hypotenzívním účinkem, jejichž použití bylo popsáno v US patentu č. 3 511 836. Tyto látky snižují krevní tlak u savců se zvýšeným krevním tlakem.
V US pat. číslo 3 511 836 je popsáno několik způsobů výroby 2-(4-substituovaných piperazrn-l-yl) 4-amino-6,7-dimethoxychinazolinových derivátů. Například jde o reakci 2-chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinu s příslušně 1-substituovaným piperazinem, o reakci 2-(4-substituovaného piperazžn-l-yl)-4 chlor-6,7-dimethoxychinazolmu s amoniakem nebo po alkylaci, alkanoylaci, aroylaci nebo alkoxylaci 2-(l-piperazinyl)-4-amino-6,7dimethoxychinazolinu. V US patentu číslo 3 669 968 je popsán způsob výroby 2-(4-substituovaných piperazin-l-yl) -4-amino-6,7,8 trimethoxychinazolinů reakcí 2chlor-4-amino-6,7,8-trimethoxychinazolinu a přísslušným 1-substituovaným piperazinem.
V US patentu číslo 3 935 213 jsou popsány postupy, jimiž je možno získat 2-(4-substituované piperazín-l-yl) -4-amino-6,7-dimethoxychinazoliny několika způsoby: 1) reakcí příslušného 4,5 - dimethoxy-substituovaného nebo 3,4,5-trimeth.oxysubstituovaného 2-aminobenzonitrilu s některými 1,4-disubstituova nými piperaziny a 2] reakcí příslušného 4,5-dimethoxy- nebo 3,4,5-trimethoxysubstituovaného 2-aminobenzamidinu týmž 1,4-dísubstituovaným piperazinem. Tímtéž způsobem je možno získat i odpovídající 6,7,8-trimethoxychinazoliny.
Předložený způsob výroby 2-(4-furoyl-piperazin-l-yl]-4-amino6,7-dimethoxychinazolinových derivátů obecného vzorce I cw3o
CHjO
NHz . (I) kde
R1 znamená 2-furyl, se vyznačuje tím, že se uvede v reakci 1 mol sloučeniny vzorce II
s 1 až 3 moly sloučeniny obecného vzorce
RÍLÍ kde
R1 znamená 2-furyl, za bezvodých podmínek za přítomnosti organického rozpouštědla, inertního za reakčních podmínek při teplotě —80 až 65 °C s následnou hydrolýzou takto vzniklé reakční směsi.
Výhoda způsobu podle vynálezu spočívá především v tom, že jej lze provádět za výhodných podmínek. Známé způsoby vyžadují použití teplot až 160 °C a ve většině případů je nutno pracovat pod tlakem.
Způsob podle vynálezu je velmi výhodný zejména к výrobě 2-[4-(2-furoyl)piperazin-l-yl ] -4-amino-6,7-dimethoxychinazolinu, který je znám pod běžným názvem Prazosin. Prazosin má léčebné použití u lidí, jak bylo popsáno v publikaci Cohen, Jorunal of Clinical Pharmacology, 10, 408 (1970).
Vhodné rozpouštědlo je takové, které rozpustí nebo disperguje reakční složky, avšak neovlivní nepříznivě ani reakční složky, ani výtěžek reakce. Příkladem vhodných rozpouštědel jsou ethery, například diethylether, diisopropylether, di-n-butylether, methylisobutylether, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, dioxan, ethylenglykoldimethylether, diethylenglykoldlmethylether a anlsol, uhlovodíky jako hexan, heptan, cyklohexan, 1-dekan, benzen a xylen a terciární aminy jako triethylamin a směsi těchto rozpouštědel.
Reakci je možno provádět v širokém teplotním rozmezí, je však výhodné užít rozmezí —80 až 65 °C. Zvláště výhodnou teplotou je —60 až —20 °C.
Doba, jíž je zapotřebí к přezkoušení reakce, závisí na různých faktorech. Reakce je obvykle ukončena během několika minut až několika hodin. Je samozřejmé, že při nižší teplotě trvá reakce déle a při vyšší teplotě je ukončena dříve.
Při reakci se vytváří meziprodukt, který se hydrolyzuje za vzniku žádaného produktu obecného vzorce I. Reakce je znázorněna následujícím reakčním schématem.
CH,0
CHfi
сньо
CH4o^
CHfi <HbQ
fOf-C-RÍl.i.OH
V-/ 0 (f)
Při následné hydrolýze se rovněž rozloží -akýkoli zbytek reakčního činidla vzorce RiLi.
Hydrolýzu je možno provádět vodou za vzniku alkalické směsi, nebo je možno ji provádět přidáním zředěného vodného roztoku kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, sírové, fosforečné a octové nebo vodných roztoků kyselých solí, jako jsou chlorid amonný, bromid amonný, hydrofosforečnan amonný, dihydrofosforečnan amonný, dihydrofosforečnan sodný, a triethylaminhydrochlorld. Hydrolýzu je možno provádět při širokém teplotním rozmezí, například při teplotě —20 až 100 °C. Pro jednoduchost se však hydrolýza obvykle provádí při teplotě místnosti nebo v blízkosti této teploty. V tomto případě je často žádoucí reakční směs chladit v průběhu přidávání vody, vodného roztoku kyseliny nebo vodného roztoku soli, protože hydrolýza je v některých případech exothermnf.
Doba, jíž je zapotřebí к hydrolýze reakční směsi, je nepřímo závislá na teplotě. Při teplotě místnosti nebo v blízkosti této teploty je hydrolýza obvykle ukončena v několika minutách až ve 2 hodinách.
Po skončení hydrolýzy se reakční směs zpracovává běžným způsobem, který je odborníkům znám. Například při použití kyše203172 lé hydrolýzy se vodná vrstva extrahuje rozpouštědlem nemísitelným s vodou, jímž může být rozpouštědlo užité k provádění reakce, nebo některé jiné rozpouštědlo jako chloroform, methylenchlorid ethylacetát, methylisobutylketon a podobně. Tato rextrakce odstraní neutrální materiál, protože výsledný produkt je rozpustný ve zředěném vodném roztoku kyseliny. Vodná fáze se pak alkalizuje například přidáním hydroxidu sodného, hydroxidu draselného nebo uhličitanu sodného a pak se znovu extrahuje, extrakty se odpaří na malý objem a vysráží se vhodným činidlem, například hexanem, heptanem nebo petroletherem. Vysrážený produkt se pak oddělí filtrací a je možno jej dále čistit standardními metodami, jako překrystalová ním nebo chromatografií na sloupci . silikagelu. V případě, že se hydrolýza provádí pouze vodou, je výsledná směs alkalická a vodnou vrstvou je možno přímo extrahovat některým ze svrchu uvedených rozpouštědel a extrakty s obsahem produktu se· pak zpracovávají stejně, jako po kyselé hydrolýze.
Reakční složka vzorce R^-Li se obvykle připravuje z halogenovaných sloučenin RíX, v nichž X znamená atom chloru, bromu nebo jodu. Z těchto sloučenin se běžně dodává fenyllithiumbromid.
Sloučeniny obecného vzorce II, je možno získat způsobem A popsaným v US patentu číslo 3 511 836.
Způsob A:
5 NH>.
(IV) [A = Cl nebo Br)
Způsob | B: | /“λ .. |
CHjOs. | o | N .N NM \___Z + ZCN (II) |
NHZ | ||
(V) |
(Z = Cl nebo Br)
V případě, že se užije způsobu A, uvede se v reakci 1-substituovaný piperazin, který je možno získat z obchodních zdrojů a sloučeniny vzorce IV v ekvimolárním množství za přítomnosti rozpouštědla, inertního za reakčních podmínek.
V případě, že se užije způsobu B, uvádí se v reakci sloučenina vzorce V s ekvimolárním množstvím sloučeniny vzorce ZCN za přítomnosti organického rozpouštědla, inertního za reakčních podmínek. Reakce se s výhodou provádí při teplotách —20 až -(-50 stupňů Celsia.
Vynález bude · osvětlen následujícím · příkladem.
Příklad
2-[4-( 2-Fur oyl) piperazin-l-yl ] -4-amino-6,7-dimethoxychinazolin
Do baňky o obsahu 100 ml, opatřené teploměrem a sušící trubicí se vnese 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu a 0,5 ml (6,2 mmol) furanu. Roztok se zchladí na — 20 °C, načež se přidá 2,8 ml (6,2 mmol) n-butyllithia v hexanu. Výsledná světlehnědá směs se smísí se 400 mg 1,24 mmol 2-(4-kyanpiperazin-l-yl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinu v roztoku ve 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Po skončeném přidávání se reakční směs nechá zteplat na teplotu místnosti a pak se míchá přes noc. Pak se reakční směs smísí s 88 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové, promyje se 100 ml chloroformu, pH se upraví na 10 vodným roztokem hydroxidu sodného a směs se extrahuje 2X 100 ml chloroformu. Vodná fáze se zahustí ve vakuu na objem 2 ml a zfiltruje, čímž se získá 15 mg · výsledné látky, bod tání 263 až 264 °C. Spektrum v infračerveném světle a chromatografie na tenké vrstvě byly v souhlasu s autentickým vzorkem výsledné látky.
V případě, že byl svrchu uvedený postup opakován při použití ekvimolárního množství všech reakčních složek, tj. 6,2 mol 2-[4-kyanpiperazin-l-yl) -4-amin o-6,7--d imetlioxychinazolin), byla získána výsledná látka ve výtěžku 37 %.
Claims (3)
- PŘEDMĚT VYNALEZU1. Způsob výroby 2(4-furoylpiperazin-l-yl ] -4-amino-6,7-dimethoxychínazolinových derivátů obecného vzorce IR1 znamená 2-furyl, vyznačující se tím, že se uvede v reakci 1 mol sloučeniny vzorce II s 1 až 3 moly sloučeniny obecného vzorceRHa, kdeR1 znamená 2-furyl, za bezvodýčh podmínek za přítomnosti organického rozpouštědla, inertního za reakčních podmínek při teplotě —80 až 65 °C s následnou hydrolýzou takto vzniklé reakční směsi.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující· se tím, že se reakce provádí při teplotě —60 až —20 °C.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se užije ekvimolárního množství reakčních složek.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/724,707 US4062844A (en) | 1976-09-20 | 1976-09-20 | Process for preparing hypotensive 2-(4-aroylpiperazin-1-yl)-amino-6,7-dimethoxyquinazolines |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS203172B2 true CS203172B2 (en) | 1981-02-27 |
Family
ID=24911552
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS775951A CS203172B2 (en) | 1976-09-20 | 1977-09-13 | Method of producing 2-/4-furoylpiperazin-1-yl-/4-amino-6,7-dimethoxyquinazoline derivatives |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4062844A (cs) |
JP (1) | JPS5337676A (cs) |
AR (1) | AR213659A1 (cs) |
AT (1) | AT357542B (cs) |
AU (1) | AU500908B2 (cs) |
BE (1) | BE858844A (cs) |
BG (1) | BG28054A3 (cs) |
CA (1) | CA1068699A (cs) |
CH (1) | CH632507A5 (cs) |
CS (1) | CS203172B2 (cs) |
DD (1) | DD132661A5 (cs) |
DE (1) | DE2740331C3 (cs) |
DK (1) | DK143340C (cs) |
ES (1) | ES462146A1 (cs) |
FI (1) | FI66610C (cs) |
FR (1) | FR2364918A1 (cs) |
GB (1) | GB1543668A (cs) |
GR (1) | GR69792B (cs) |
HK (1) | HK31181A (cs) |
HU (1) | HU180041B (cs) |
IE (1) | IE45966B1 (cs) |
LU (1) | LU78149A1 (cs) |
MY (1) | MY8100266A (cs) |
NL (1) | NL189132C (cs) |
NO (1) | NO147423C (cs) |
PL (1) | PL105830B1 (cs) |
PT (1) | PT67006B (cs) |
RO (1) | RO73051A (cs) |
SE (1) | SE435381B (cs) |
SU (1) | SU847919A3 (cs) |
YU (1) | YU39155B (cs) |
ZA (1) | ZA775098B (cs) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0022481A1 (en) * | 1979-06-21 | 1981-01-21 | Mitsubishi Yuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 5,6-Alkylenepyrimidine derivatives, processes for preparing the same and pharmaceutical compositions |
US4607034A (en) * | 1979-10-29 | 1986-08-19 | Mitsubishi Yuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinazoline derivatives and pharmaceutical composition thereof |
JPS5793977A (en) * | 1980-11-26 | 1982-06-11 | Sankyo Co Ltd | Acylaminoquinazoline derivative and its preparation |
FI70411C (fi) * | 1980-12-29 | 1986-09-19 | Pfizer | Foerfarande foer framstaellning av nya antihypertensiva 4-amino-6,7-dimetoxi-2-piperazinokinazolin derivat |
US4625012A (en) * | 1985-08-26 | 1986-11-25 | Essex Specialty Products, Inc. | Moisture curable polyurethane polymers |
IT1270993B (it) * | 1994-03-18 | 1997-05-26 | Recordati Chem Pharm | Derivati chinzolilamminici attivi come alfa-antagonisti |
GB9708917D0 (en) * | 1997-05-01 | 1997-06-25 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
US6313294B1 (en) | 1998-02-04 | 2001-11-06 | Development Center For Biotechnology | Process for preparing amides |
WO2025006391A1 (en) * | 2023-06-26 | 2025-01-02 | Athos Therapeutics, Inc. | Small molecules for the treatment of autoimmune disorders |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3511836A (en) * | 1967-12-13 | 1970-05-12 | Pfizer & Co C | 2,4,6,7-tetra substituted quinazolines |
US3935213A (en) * | 1973-12-05 | 1976-01-27 | Pfizer Inc. | Process for hypotensive 4-amino-2-(piperazin-1-yl) quinazoline derivatives |
-
1976
- 1976-09-20 US US05/724,707 patent/US4062844A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-08-05 SE SE7708942A patent/SE435381B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-22 CA CA285,258A patent/CA1068699A/en not_active Expired
- 1977-08-23 GR GR54218A patent/GR69792B/el unknown
- 1977-08-23 ZA ZA00775098A patent/ZA775098B/xx unknown
- 1977-08-25 AU AU28221/77A patent/AU500908B2/en not_active Expired
- 1977-09-02 YU YU02096/77A patent/YU39155B/xx unknown
- 1977-09-05 AT AT636877A patent/AT357542B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-09-05 NL NLAANVRAGE7709736,A patent/NL189132C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-09-05 FI FI772629A patent/FI66610C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-09-05 DE DE2740331A patent/DE2740331C3/de not_active Expired
- 1977-09-06 CH CH1089477A patent/CH632507A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-09-06 ES ES462146A patent/ES462146A1/es not_active Expired
- 1977-09-06 PT PT67006A patent/PT67006B/pt unknown
- 1977-09-06 DK DK395877A patent/DK143340C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-09-06 NO NO773073A patent/NO147423C/no unknown
- 1977-09-07 PL PL1977200710A patent/PL105830B1/pl unknown
- 1977-09-07 AR AR269118A patent/AR213659A1/es active
- 1977-09-13 CS CS775951A patent/CS203172B2/cs unknown
- 1977-09-19 SU SU772522448A patent/SU847919A3/ru active
- 1977-09-19 RO RO7791610A patent/RO73051A/ro unknown
- 1977-09-19 BE BE181026A patent/BE858844A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-09-19 HU HU77PI591A patent/HU180041B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-09-19 FR FR7728152A patent/FR2364918A1/fr active Granted
- 1977-09-19 IE IE1910/77A patent/IE45966B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-09-19 GB GB38962/77A patent/GB1543668A/en not_active Expired
- 1977-09-20 BG BG037373A patent/BG28054A3/xx unknown
- 1977-09-20 DD DD7700201112A patent/DD132661A5/xx unknown
- 1977-09-20 LU LU78149A patent/LU78149A1/xx unknown
- 1977-09-20 JP JP11317677A patent/JPS5337676A/ja active Pending
-
1981
- 1981-07-02 HK HK311/81A patent/HK31181A/xx unknown
- 1981-12-30 MY MY266/81A patent/MY8100266A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU1535379A3 (ru) | Способ получени 5-замещенных 2,4-диаминопиримидинов или их кислотно-аддитивных солей | |
US3853915A (en) | 9-or 10-halo-4h-benzo{8 4,5{9 cyclo-hepta{8 1,2-b{9 thiophen-4-ones | |
JP3803292B2 (ja) | チアゾリジンの製造方法 | |
JPWO2014017516A1 (ja) | 4−[5−(ピリジン−4−イル)−1h−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピリジン−2−カルボニトリルの製造方法および中間体 | |
CS203172B2 (en) | Method of producing 2-/4-furoylpiperazin-1-yl-/4-amino-6,7-dimethoxyquinazoline derivatives | |
SU786889A3 (ru) | Способ получени производных 3-(цианимино)-3-(амино)-пропионитрила | |
US2587262A (en) | Chs chzghjoh | |
US3201406A (en) | Pyridylcoumarins | |
Southwick et al. | Preparation of 4, 6‐diaminopyrazolo [3, 4‐d] pyrimidines with variations in substitution at the 1‐and 3‐positions | |
Schmidt et al. | Substituted. gamma.-butyrolactones. Part 31. 2, 4 (3H, 5H)-Furandione: heteroannulations with aromatic o-amino carbonyl compounds and condensations with some vic-polyones | |
NO147838B (no) | Mellomprodukt til bruk ved fremstilling av det hypotensive middel 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin | |
JPH0269476A (ja) | ピリミジン誘導体の製法 | |
JP2678758B2 (ja) | 新規なプロパン誘導体 | |
US4992568A (en) | Synthesis of benzofurans | |
JPS6117557A (ja) | アミン誘導体の製法 | |
JPH0967342A (ja) | グアニジン誘導体の製造法、新規中間体およびその製造法 | |
HU195485B (en) | Process for producing aromatic carboxylic acid derivatives and -carboxamide derivatives | |
JPH061776A (ja) | 置換ピラジンカルボニトリルの製造方法 | |
SU561513A3 (ru) | Способ получени производных пиперазина или их солей | |
JPS6323872A (ja) | 6−アミノ−1,2−ジヒドロ−1−ヒドロキシ−2−イミノ−4−ピペリジノピリミジンの製法 | |
US3839345A (en) | Esters of tetrahydropyridines | |
JPS5982366A (ja) | ケト中間体ならびにその用法および製造方法 | |
SU741792A3 (ru) | Способ получени производных -/втор-амино/-о-нитробутирофенона или его солей | |
JPH0324077A (ja) | イミダゾール誘導体の製法 | |
JPS5944314B2 (ja) | インダゾ−ル誘導体の製法 |