SU847919A3

SU847919A3 - Способ получени производных -/ -ароилпи-пЕРАзиНил- /- -АМиНО- , -диМЕТОКСиХиНАзОлиНА

Info

Publication number: SU847919A3
Application number: SU772522448A
Authority: SU
Inventors: Дитрих Хаммен Филип
Original assignee: Пфайзер Инк (Фирма)
Priority date: 1976-09-20
Filing date: 1977-09-19
Publication date: 1981-07-15
Also published as: HK31181A; US4062844A; ATA636877A; YU39155B; HU180041B; NL189132C; NL7709736A; DE2740331C3; CA1068699A; CS203172B2; ES462146A1; AU500908B2; NO773073L; FI66610C; FI66610B; DK395877A; SE435381B; NL189132B; PT67006A; DE2740331A1

Description

где R,-цианогруппа, группа С/О/У .или С/ «NH/y, где УORj, sSR ил , где R,j - , - алкил или фе а R и RJ - одинаковые или различные С|-С -алкил или фенил, подвергают взаимодействию с 1-3 мол ми со динени общей формулы ,III где ( имеет указанные значени , а М - литий, натрий или МдХ и где X - хлор, бром или йод вабсолютном органическом растворителе при температуре от -80 до с последую щим гидролизом реакционной смеси. Предпочтительно процесс провод т при температуре от -60 до -20°С. По предлагаемому способу предпоч тительно использование х имол рных количеств реагентов, В качестве растворител используетс такой растворитель, который обеспечивает требуемое растворение или диспергирование химических реа .гентов и При этом не вступает в химическое взаимодействие с реагентам или продуктами реакции. Примерами т ких растворителей вл ютс простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, ди-п-бутиловы эфир, метилизобутиловый эфир, тетра гидрофуран, тетрагидропиран, диоксан , этиленгликрльдйметиловый эфир, диэтиленглйкольдиметиловый эфир и анизол; такие углеводороды, как гек сан, гептан, циклогексан, 1-децен, бензол и ксилол, а также третичные амины, такие как триэтиламин, и сме си этих растворителей. Используемые растворители не должны содержать во ды и способ осуществл ют в услови х зашиты от влаги. Врем , необходимое дл протекани химической реакции до полного ее завершени , зависит как от темпера-туры , так и от природы химических реагентов формулы I и формулы III. Обычно реакци протекает в течение от нескольких минут до нескольких часов,. Реакци , протекающа между реагентами формулы II и формулы III приводит к образованию промежуточного соединени , которое легко гидролизуетс с образованием желаемого продукта формулы 1. Процесс в целом иллюстрируетс дл случа , когда представл ет собой цианогруппу w / V N T-eN+KjM МНа „ Н,0 1 If- C-RI- T v-O-f- dHjO .Nо Гидролиз служит также дл разложени избытка реагента формулы . Гидролиз может осуществл тьс с применением лишь одной воды, в результате чего образуетс щелочна смесь, или добавлением разбавленных водных растворов кислот, таких как серна , сол на , форсфорна и уксусна кислоты, либо с добавлением водных растворов кислых солей, таких как хлористый, аммоний, бромистый аммоний, кислый фосфорнокислый аммоний , вторичный кислый фосфорнокислый аммоний, кислый фосфорнокислый натрий и хлоргидрат триэтиламина. Гидролиз может протекать в широком интервале температур, например, в пределах температур, примерно от -20 до +100 С, однако предпочтительно комнатной или близкой к ней температуре . В таком случае желательно охлаждать реакционную смесь в ходе добавлени воды, водного раствора кислоты или водного раствора соли , поскольку в некоторых случа х гидролиз вл етс экзотермическим процессом. После полного завершени гидролиза реакционна смесь подвергаетс обработке стандартными способами. Так, например, при использовании кислотного гидролиза водный слой экстрагируетс несмешиваемым с водой растворителем, который может быть использован в ходе химической реакции , или другим растворителем, таким как хлороформ, хлористый метилен, этилацетат, метилизобутилкетон и т.д. В ходе такой экстракции удал ютс нейтральные побочные вещества,поскольку желаемый пролукт растворим в разбавлен Шх водных растворах кислот. Йодную фазу затем подщелачивают путем лобавлени , например, гидрата окиси натри , гидрата окиси кали или карбоната натри и снова экстрагируют , экстракты упаривают до получени небольшого объема и осаждают продукт путем добавлени понижающего растворимость продукта растворител , такого как гексан, гептан или петролейный эфир. Осажденный продукт затем отдел ют фильтрацией и далее он может быть очищен стандартными способами, такими как перекристаллизаци иди хроматографи на силикагеле С использованием хроматографической колонки. При осуществлении гидролиза с использованием лиш& одной воды получаема смесь вл етс щелочной, и водный слой может быть экстрагирован одним из указакных растворителей, и экстракты, содержащие требуемый продукт, подвергают с обработке таким же образом, как дл случа кислотного гидролиза. Пример 1. (2-Фуройл)пипераэинил-1 -4- амино-6,7-диметокс хиназолин. В 100 мл колбу, снабженную термо метром и трубкой с осушителем, ввод т 10 мл сухого тетрагидрофурана и 0,5 мл (6,2 моль) фурана. Раствор охлаждают до и добавл ют к нему 2,8 мл (6,2 ммоль) п-бутиллити в гексане. К полученной светло нтарной смеси добавл ют 400 мг (1,25,ммоль) 2-(4-цианопиперазинил-1 )-4-амино-6,7-диметоксихиназолин в 30 мл сухого тетрагидрофурана. После прекращени добавлен-и реакционную смесь довод т до комнатной температур и перемешивают в течение ночи. Далее реакционную-смесь быстро охлаждают, приливают 88 мл 2 н. сол ной кислоты, промывают 100 мл хлороформа, довод т до рН 10 водным раствором гидрата окиси натри и экстрагируют, дважды хлороформом порци ми по 100 мл. Водную фазу упаривают в вакууме до объема 2 мл и фильтруют, в результате полу чают 15 мг целевого соединени , име ющего т. пл. 263-264 С. Данные инфракрасного спектра и тонкослойной хроматографии показыва ют идентичность получаемого продукта продукту, полученному известным способом. При использовании равномол рных количеств реагентов (5,2 ммоль) 2 -(4-цианопиперазинил-1)-4-аминоJ-6 ,7-диметоксихиназолина) получают выход целевого соединени , равный 37%. Пример 2. Раствор 6,8 г (0,10 моль) фурана в 100 мл сухого простого эфира охлаждают до -60°С в атмосфере сухого азота, К этому раствору добавл ют 0,01 моль 15%-но го (вес.%) безводного раствора бутиллити в гексане и полученную сме перемешивают в течение 10-15 мин. Затем к этой смеси добавл ют 3,60 г (0,01 моль) 2-С4-(М,М-диметилкарбамил )пиперазинил-1 -4-амино-6,7-диметоксихиназолина в 25 мл простого этилового эфира. Полученную в резул тате смесь перемешивают при -60°С в течение 2 ч, затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре . Эту смесь вливают в 100 мл 2 н. сол ной кислоты, содержащей равный объем льда, экстрагируют дву м порци ми хлороформа по 50 мл и экстракты отдел ют. Величину рН вод н.ого сло довод т до 10,водным раст вором гидрата окиси натри , затем экстрагируют трем порци ми хлорофо ма по 50 мл. Экстракты сушат сульфа том натри , затем упаривают до небольшого объема. При добавлении гек сана происходит осаждение.(2-Фуроил )пиперазинил-1 -4-амино-б,7-диметоксихиназолина , который отфильтровывают . При проведении описанной процедуры при вместо получают идентичные результаты. Пример 3. 2,3 г (0,10 гатома ) грубодисперсного металлического натри и 10,7 г амилхлорида в 200 МП простого этилового эфира интенсивно перемешивают при (-5) (0)С до тех пор, пока весь натрий не растворитс . Затем добавл ют 10 г химически чистого толуола и смесь нагревают до температуры кипени и кип т т в течение 3 ч. Полученный бензилнатрий подвергают обработке 13,6 г (0,2 моль) фурана и перемешивают при комнатной температуре в течение 1ч, в результате получают 2-фурилнатрий. К указанной смеси медленно добавл ют 32,9 г (0,10 моль) 2-(4-карбэтоксипиперазинил-1 )-4-амино-6,7-диметоксихиназолина в 300 мл эти- лового эфира при -20с. Реакционную .смесь перемешивают при -20°С в течение 2ч, затем нагревают до комнат,ной температуры. Полученную смесь подвергают гидролизу путем добавлени 100 мл воды, и эфирный слой. отдел ют. Водный слой экстрагируют 300 МП простого эфира и объединенные экстракты сушат безводным сульфатом магни . После упаривани растворител получают 2-f4-(2-фуроил)пиперазинил-lj-4-амино-6 ,7-диметоксихинзолин , который может быть очищен методом колоночной хроматографии на силикагеле. Пример 4. 2-(4-Бензоилпиперазинил-1 )-4-амино-6, 7-диметоксихинаэолин . Раствор 5,43 г (0,03 моль) бромида фенилмагни в 100 мл тетрагидрофурана насыщают сухим азотом и добавл ют , к нему по капл м раствор 3,15 г (0,01 моль) 2-(4-циaнoпипepaзйнил-)-4-aминo-6 , 7- диметоксихинадолина в 75 мл того же растворител .при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершени добавлени реакционную смесь нагревают при в течение 6 ч, затем выдерживают при комнатной температуре в течение ночи . Далее к реакционной смеси добав ют 25 мл 2 н. сол ной кислоты и перемешивают еще в течение 30 мин. алее реакционную смесь подщелачиват раствором гидрата окиси натри органический слой отдел ют, водный слой экстрагируют двум порци и тетрагидрофурана по 100 мл и бъединенные органические слои суат безводным сульфатом магни и паривают досуха, получа сырой цеевой продукт, который может быть одвергнут дальнейшей очистке крисТсшлизацией из этанола или путем хроматографического разделени на колонке с силикагелем.

Пример 5. (2-Теноил)Пиперазинил-1 -4-амино-б,7-диметоксихиназолин .

В колбу, снабженную мешалкой, обратным холодильником, капельной воронкой , вводом и йтводом азота, ввод т О.,73 г (0,03 г-атома) магниевого порошка и 75 мл этилового эфира . При перемешивании добавл ют по Капл м 6,3 г (0,03 моль) 2-йодотиофена в 25 МП этилового эфира. В ходе добавлени реакционную смесь нагревают до кипени . После завершени добавлени кип чение продолжают до

те: пор, пока не израсходуетс больша часть магни . Затем добавл ют по капл м раствор 3,60 г (0,01 моль) (N ,N диметилкарбамил) пиперазинил-1 -4-амино-6,7-диметоксихиназоf лина в 50 мл простого эфира в течение 30 мин, смесь кип т т в течение 8 ч. Затем реакционную смесь обрабатывают аналогично примеру 1.

Пример 6. Использу 2-хлорФУРан , 2-бромфуран или 2-иодофуран вместо 2-йодотиофена, получают, аналогично примеру 5,2-Г4-(2-фуроил)- пипepaзини I-l -4-амино-6,7-диметоксихиназолин .

Аналогично получают соединени , указанные в таблице.

З-Фуриллитий COSCHj,

Фениллитий -Ч ОЗСНц СН (СК 2-Тиениллитий -COOCH,.(CHi),jCH,, З-Тиениллитий -СООСН,

2-Фуриллитий - :ONCH2 CCH,j),.CH, ТГФ

VH

2-Фуриллитий ,j (CHji; CHj Изопропиловый -25

л .

-CON(C(,H5i

Фениллитий ,j Фениллитий

2-Фуриллитий -СОСН,

v

NH

2-Тиениллитий -СОСН,СН (СН) Ч

NH -С5С,Н

Фениллитий

NH

5 2-Фуриллитий -CSCH2CH(GHj)2 Этиловый эфир

NH

Фениллитий -СЩСН)

NH

2-Тиениллитий -CN (CH-j ) С Н

NH 2-Тиенилнатрий -СмСсн(СН,2) СНД Этиловый эфир

11 NH

12 2-Фурилнатрий -CN (СН)СН4 ( - ТГФ

12 2-Фурилнатрий -CSCH,

NH

-80

Этиловый эфир -60 ТГФ -20

Моноглим -30 ТГФ -20

эфир

Этиловый эфир-30

Диглим-20 СН,

ТГФ-20

Анизол-20

Этиловый эфир-20

г-80 -20.

Этиловый эфир -60 Этиловый эфир -20 25

Этиловый эфир

2-Фурилнатрий -СОМ(С,Н5)„ Этиловый эфир 35

2-Фурилнатрий-COSC, Hg ТГФ-60

2-Фурилнатрий-COSCHj СН (CH,},jЭтиловый эфир-20

2-Фурилнатрий-СООСН,Этиловый эфир10

2-Фурилнатрий-COOCHijL (CH5),j CH Этиловый эфир25

2-Фурилнатрий-CNЭтиловый эфир-10

2-Фурилмагний- .

хлорид -СООС, Н Этиловый эфир 35

Фенилмагнийхлорид -СООСН, (Ctij ijCH ТГФ 65

Фенилмагнийхлорид -с OS с HO, Этиловый эфир 35

2-Фурилмагнийбромид -COSCH (СН,) Этиловый эфир 25

2-Фурилмагнийиодид , (СН), СК ТГФ 65

2-Тиенилмагнийиодид -CON{Cj H5) Этиловый эфир 35

3-Тиенилмагнийбромид -CON (СН)-С Kg Этиловый эфир 25

Фенилмагнийиодид -СОСНлЭтиловый эфир 35

2-Фурилмагнийбромид-COCHjCH (CH )- Этиловый эфир25

2-Фурилмагнийбромид-COCHjТГФ40

2-Фурилмагнийбромид - 65

2-Фурилмагнийбромид -С5СН„(СН ),СН„ Этиловый эфир 35

84791910

.Продолжение таблицы

CHj

)

II

NH..

И .

NH;

Claims

Формула изобретения

1. Способ получения производных
2-(4-ароилпиперазинил-1)-4-амино-6,7-диметоксихиназолина общей формулы Г

L I J >- Η* ’ 0 RHi где - фурил, фенил или тиенил, отличающийс я тем, что'.

с целью упрощения процесса, моль соединения общей формулы I I •чнг где Rj - цианогруппа, группа С/О/У йлй С/ = NH/У, где У - -OR,,, ^:sSR_aили NR_AR₅, где R.J,- С<-С_А-алкил или фенил, a Н^и R5 - одинаковые

35 ¹ ^J или различные С₁-С_л-алкил или фенил, подвергают взаимодействию с 1-3 молями соединения общей формулы III

40 ^R ^{1 М}' где R., имеет указанные значения, а М - литий, натрий или МдХ и где X - хлор, бром или йод в абсолютном . органическом растворителе при темпе.ратуре от -80 до +65°С с последующим 45 гидролизом реакционной смеси.

2. Способ поп. 1, отличающийся тем, что процесс проводят при температуре от -60 до -20 С.
3. Способ по пп. 1 и 2, о т л и-

50 чающийся тем, что процесс проводят с использованием эквимолярных количеств реагентов.