Изобретение относитс к усовершенствоваьному способу получени 2,5-диметип-4-фенил-4-прапионилокси пиперидина, который вл етс полупродуктом в синтезе фармацевтических препаратов, в частности анальгетических средств. Известен способ получени 2,5-ди метил-4-пиперидона путем N-деметилировани 1,2,5-триметил-4-пиперидо на через 1-карбэтоксипроиэводное последнего Л . Недостатком этого способа вл етс низкий выход, жесткое условие отщеплени карбэтоксильной группы (конц, сол на кислота, высока температура, длительность процесса) Попытка получени пропионового 2,5-диметил-4-фенил-4-пиперидола из пропионата 1,2,5-триметил-4-фенил-4-пиперидола через его 1-карбэтоксипроизводное описанным способо не приводит к желаемому результату, так как при кип чении, 1-карбэтокси-2 ,5-диметил-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина с конц. сол ной кислотой происходит отщепление слож ноэфирной пропионовой группы из 4-г положени пиперидинового цикла вместо карбэтоксильной группы атома азота. Наиболее близким по технической сущности и получаемому результату вл етс способ получени хлористоводородной соли -изомера 2,5-диме тил-4-фенил-4-пропионилоксипипериди на, заключающийс в том, что 2,5-диметил-4-пиперидон в виде неразделенной смеси цис- и транс-форм подвергают взаимодействию с фениллитием , разлагают литиевый алкогол т водой и из четырех теоретически возможных изомеров 2,5-диметил-4-фенил-4-пиперидола с помощью колоночной хроматографии и кристаллизации вьщел ют -изомер,который кип т т с пропионовым ангидридом в растворе бензола и образовавшейс 1 -изомер 1-пропионил-2,5-диметил-4-фенил-4-пиперидола обрабатывают в растворе абсолютного эфира сухим хлористым водородом. Выход целевого продукта, счита на 2,5-диметш1-4-пиперидон , составл ет 12,54% от теоретического 21. Недостатком известного способа вл етс низкий выход целевого продукта , многостадийность синтеза, трудность вьделени Y -формы из смеси изомерных 4-фенил-4-пиперидолов (W, / , )f ) труднодоступность исходного пиперидона. Целью изобретени вл етс повышение выхода целевого продукта и упрощение процесса. Поставленна цель достигаетс Тем, что у -изомер 1,2,5-тpимeтил-4-фeнил-4-пpoпиoнилoкcипипepидинa (ту) подвергают ацилированию с 2,2,2-трихлорэтилхлорформиатом в кип щем бензоле I образовавшийс у-изомер N-(2,2,2-тpиxлop) карбокси-2 ,5-диметил-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина (Ну) обрабатывают цинковой пылью и муравь ной .кислотой в диметилформамиде по схеме
Ну ,выход 77,3% 111у,выход
I °74% Выход целевого продукта гидрохлорида 2,5-диметш1-4-фенил-4-пропионил оксипиперидина составл ет 52,6% в расчете на исходный Y -изомер формулы I. Необходимый дл М-деметнлировани (I у ) 2,2,2-трихлорэтилхлорформиат получают с 68%-ны11 выходом взаимодействием фосгена с 2,2,2-трихлорэта нолом по известному методу з .
(С ООН) 2
Ч J 1 Получение Н-(2,2,2ттрихлор)карбэтокси-2 ,5-диметил-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина (ЗТу). К кип щему раствору 41,5 г (0,15 моль) промедола - основани (Ijj) в 150 мл сухого, бензола при энергичном перемешивании добавл ют по капл м раствор 35 г (0,16 моль) 2,2,2-трихлорэтилхлорформиата в 50 мл сухого бензола в течение 2 ч. Реакционную смесь кип т т 25 ч и добавл ют по капл м еще 35 г указанного хлорформиата в 50 мл сухого бензола. После 6-часового кип чени выпавшие кристаллы отфильтровывают , промывают,гор чим бензолом и получают 9,7 г хлорметилата (Ту). Фильтрат упаривают до по ловины объема, разбавл ют 200 мл эфира и дополнительно получают еще 0,9 г хлорметилата (Ту ), Маточник упаривают досуха, раствор ют в 100 100 мл эфира и, дл разложени оста ка хлорформиата, добавл ют по капл при перемешивании и охлаждении до О смесь.3 МП 85%-ного раствора муравьиной кислотой и 6 мп триэтиламина . После перемешивани около 30 мин в реакционную смесь приливают 100 мл лед ной воды, эфирный слой отдел ют, а водный слой экстра гйрзпот двум порци ми серного эфира (по 200 мл). Объединенные эфирные выт жки промывают 5 М раствором сол ной кислоты (2 X 35 мл), затем насыщенным раствором поваренной соли (2 X 25 мл) и сушат над сульфатом магни . После удалени эфира остаток подвергают вакуумной разгон ке. Получают 49,7 г (77,3% от теоретического ) карбамата ЛУ в виде желто-зеленого масла с т.кип. 207210 0 (3 мм). Найдено,%: С 52,36, 52,34, Н 5,26; 5,32, С1 24,35; 24,10. C,,H N04C1,. Вычислено,%: С 52,20; Н 5,54; С1 24,40. ИК-спектры подтверждают строение карбамата. В области 1700-1720 см обнаруживаютс интенсивно расщеплен ные полосы, соответствующие частотам валентных колебаний двух карбонильных св зей (сложноэфирной и кар баматной). Получение 2,5-дйметил-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина и его щаве лекислой соли (ту). В охлажденный до 5с раствор 19,0 г (0,04 моль) карбамата (Ну) 40 мл диметилформамида и 3 мл 85%-ной муравьиной кислоты добавл ю порци ми 6,0 г (0,09 г-атом) цинковой пьши и перемешивают при 0-5 С в течение 2 ч. ТСХ на окиси алюмини показывает наличие исходного карбамата City), поэтому реакционную |смесь выдерживают при комнатной тем 794 . пературе 12 ч и добавл ют еще 3 мп . муравьиной кислоты и 6,0 г цинковой Пыли. После перемешивани реакционной смеси в течение 4 ч при комнатной температуре цинк отфильтровывают фильтрат упаривают до объема v50 мл остаток вливают в 150 мл лед ной воды , подкисл ют 8 МП конц. сол ной кислоты и экстрагируют эфиром ( 3 X 100 мл). Водную фазу подщелачивают избытком .конц. раствора аммиака и экстрагируют эфиром (3 х 200 мл) Объединенные эфирные выт жки промывают холодным .насыщенным раствором поваренной соли и сушат сульфатом магни на холоду. Осушитель отфильтровывают и к эфирному раствору при перемешивании и охлаждении до О С добавл ют по капл м раствор 3,6 г ( 0,04 моль) сухой щавелевой кислоты . в 40 кл абсолютного эфира в течение 10 мин. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и получают 10,06 г (74% от теоретического) средней щавелевокислой с.оли 2,5-диметил-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина (ITt ) в виде белого порошка с т.пл. 173-174 С (переосаждением из ацетона эфиром). Найдено,%: С 66,98; 66,63, Н 7,70; 7,50; N 5,00; 4,83. Вычислено,%: С 66,65, Н 7,89,. N 4,57.- ИК-спектр дает в области 1740 см характерную полосу поглощени дл карбонила сложноэфирной группы. Из нейтральных эфирных выт жек после соответствующей обработки возвращают 4,06 г (21,4% от вз того количества) исходного карбамата aty). Оксалат 2,5-диметил-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина (IllV) известными приемами перевод т в основание и последующей обработкой эфирным раствором хлористого водорода превращают в гидрохлорид CllI у) . с 92,3%-ным выходом. Т. пл. 125-12бс ( из ацетона) . Проба смешени с заведомым образцом 2 депрессии температуры плавлени не дает. Оксалат (lit у) используют дл олучени N-lf-фeнилпpoпapгил-2,5диметил-4-фенил-4-пропинилоксииперидина , который ранее синтезиуют способом 4. Он служит исходным продуктом дл получени р да высокоактивных N-аналогов промедола 5 и б. Получение 1- -фенилпропаргил-2 ,5-диметил-4-фенил-4-пропионилок сипиперидина. Смесь 0,45 г (0,0007 моль) окса лата (Illy), 0,13 г (0,0013 моль) фенилацстилена, 0,06 г (0,002 моль параформа и 0,05 г свежеприготовленной однохлористой меди в 22 мл сухого диоксана нагревают при ЭЗ-ЮО С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают, осадок отфиль тровывают, фильтрат упаривают досуха, остаток раствор ют в 10 мл воды, подкисл ют сол ной кислотой и экстрагируют эфиром. Водный слой подщелачивают конц. раствором аммиака и основание экстрагируют эфиром (3 X 50 мл). Эфирные выт жки промывают насыщенным раствором поваренной соли, сушат - сульфатом магни и после удалени растворител получают 0,23 г (81,7% от теоретического) 1-у -фенилпропарГШ1-2 ,5-диметил-4-фенил-4-пропиони оксипиперидина в виде масла, которое при сто нии полностью закриста 104-105°С (из лизовываетс , т.пл. петролейного эфира). Кристаллы не показывают депрессии температуры плавлени в пробе смешени с известным образцом (т.пл. 104-10 796 Гидрохлорид 1-у-феНИЛпропаргил-2 ,5-диметил-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина , полученный смешением эфирных растворов основани 1-|-фе нилпропаргил-2,5-диметш1-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина и хлористого водорода, плавитс при 156-1574 и Me показьгоает депрессии температуры плавлени в смеси с известным образцом. В насто щее врем не имеетс промышленных методов получени 2,5-диметил-4-фенип-4-пропионш1оксипиперидина . По сравнению с известным способом предлагаемый метод предполагает использование промедола - основани (t у), широко примен емого в химико-фармацевтической промьшшенности и доетзтного, а также увеличение выхода 2,5-диметил-4-фенш1-4-пропионнпоксипиперидина до 52,6%, в то врем как по известному способу выход целевого продукта не превышает 12,5%. Кроме того, предлагаемый способ получени 2,5-диметил-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина включает меньше стадий и отпадает необходимость в трудоемкой операции разделени сложной смеси изомеров.