KR810000485B1 - 2-(4-아로일피페라진-1-일)-4-아미노-6, 7-디메톡시 퀴나졸린류의 제조방법 - Google Patents

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Description

2-(4-아로일피페라진-1-일)-4-아미노-6,7-디메톡시 퀴나졸린류의 제조방법
본 발명은 고혈압 포유동물에서 혈압을 저하시키는데 가치있는 기지 화합물을 제조하는 신규 방법에 관한 것이다.
좀더 특히, 이들 혈압강하제는 특정한 2-(4-아로일피페라진-1-일)-4-아미노-6,7-디메톡시 퀴나졸린류로서 그 사용이 공지되어 있다.
2-(4-치환피페라진-1-일)-4-아미노-6,7-디메톡시 퀴나졸린류의 몇가지 제법이 공지되어 있다.
예컨대 2-클로로-4-아미노-6,7-디메톡시 퀴나졸린을 적당한 1-치환피페라진과 반응시키거나 2-(4-치환피페라진-1-일)-4-아미노-6,7-디메톡시 퀴나졸린을 암모니아와 반응시키거나, 또는 2-(1-피페라지닐)-4-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린을 알킬화, 알카노일화, 아로일화 또는 알콕시화시키는 방법이 있다.
2-(4-치환피페라진-1-일)-4-아미노-6,7,8-트리메톡시퀴나졸린을 적당한 1-치환피페라진과 반응시킴으로써 2-(4-치환피페라진-1-일)-4-아미노-6,7,8-트리메톡시퀴나졸린류를 제조하는 방법이 공지되어 있다.
공지된 방법에 의하면 2-(4-치환-피페라진-1-일)-4-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸류 및 상응하는 6,7,8-트리메톡시퀴나졸린류는 (1) 적당한 4,5-디메톡시-치환 또는 3,4,5-트리메톡시-치환 2-아미노벤조니트릴을 특정한 1,4-디치환피페라진류와 반응시키거나 또는 (2) 적당한 4,5-디메톡시-또는 3,4,5-트리메톡시 치환 2-아미노벤즈아미딘을 동일한 1,4-디치환피페라진류와 반응시키는 것에 의해 제조된다.
본 발명은 단계(a) 및 (b)로 이루어진 구조식(I)의 화합물을 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
(a) 하기 구조식(II)의 1차 반응에 1몰을 반응불활성 유기용매 존재하에 거의 무수조건하에서 약 -80°∼65℃의 온도에서 구조식 R1M[여기서 R1은 푸릴, 페닐 및 티에닐로 구성된 군으로부터 선택되며, M은 Li, Na 및 MgX(X는 Cl, Br 또는 1)로 구성된 군으로부터 선택된다]인 2차 반응체 약 1∼3몰과 접촉시키고 (b) (a)단계에서 생성된 반응혼합물을 가수분해시키는 단계로 구성된다.
Figure kpo00002
상기식에서 R2는
Figure kpo00003
로 구성된 군으로부터 선택되며; Y는 -OR3, -SR3및 NR4R5로 구성된 군으로부터 선택되며; R3는 C1∼C4의 알킬 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되며; R4와 R5는 같거나 또는 다르며 각각은 C1∼C4의 알킬 및 페닐로부터 선택된다.
특히 바람직한 방법은 R2가 -CN 또는 -CONR4R5이고 M이 Li인 상기 반응체 동몰량을 약 -60℃∼20℃의 온도에서 접촉시키는 것이다.
본 발명이 상기 구조식(I)의 기지의 혈압강하제를 제조하는데 유용하나 본 발명은 R1이 2-푸릴인 특히 협동작용물인 즉 사계에서 푸라조신으로 알려진 2-[4-(2-푸로일)-피페라진-1-일]-4-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린을 제조하는데 특히 유용하다. 푸라조신은 인간에 대해 치료적인 유용성을 가진 것으로 밝혀져 있다. [참조; 임상약리학지 10, 408(1970)]
본 발명의 목적은 구조식(II)의 화합물을 구조식 R1M인 화합물과 접촉시킨 후 생성된 반응혼합물을 가수분해 시킴으로써 구조식(I)의 가치있는 혈압 강하제의 제법을 제공하는데 있다. 구조식(II)의 화합물과 R1M과의 반응은 불활성 유기용매 존재하에서 수행된다. 용매는 반응체를 거의 용해 또는 분산시키는 역할을 하며, 역으로 반응체나 반응생성물과 상호 작용하지 않는 것이 적당하다. 이런 용매에는 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디-n-부틸에테르, 메틸이소부틸에테르 및 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 디옥산, 에틸렌글리콜 디메틸에테르, 디에틸렌글리콜 디메틸에테르 및 아니솔과 같은 에테르류 및; 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 1-데센, 벤젠 및 크실렌과 같은 탄화수소류 및 트리에틸아민과 같은 3급 아민류와 그들의 혼합물이 있다.
반응은 광범위한 온도범위에서 수행될 수 있으나 약 -80°∼+65℃범위인 것이 바람직하다. 구조식 R'L'의 아릴리튬화합물이 사용되는 경우 온도는 약 -60℃-20℃ 범위인 것이 특히 바람직하다. 구조식 R1MgX의 그리냐르시약이 사용될 경우 온도는 약 0°∼65℃인 것이 특히 바람직하다.
반응이 완결되는데 요하는 시간은 온도 및 구조식(II)의 반응체 및 R1M의 속성과 같은 인자에 따라 달라진다. 그러나 반응은 보통 수분-수시간내에 거의 완결된다. 이 분야에 숙련된 자는 잘 알겠지만, 온도가 낮을수록 반응시간이 길어지는 반면, 온도가 높을수록 반응은 단시간내에 완결된다.
이 분야에 숙련된 자는 잘 알겠지만 본 발명은 방법은 거의 무수조건하에서 수행된다.
구조식(II)의 반응체와 R1M과의 반응에 의해 중간체가 얻어지며 이것은 쉽게 가수분해되어 구조식(I)의 소망의 생성물로 된다.
R2가 -CN인 경우 반응을 예시화하면 다음과 같다.
R2가 -CN 또는 -CONR4R5인 구조식(II)의 화합물을 사용하고 구조식 R1Li인 아릴리튬시약 동몰량을 사용하여 본 발명의 방법을 수행하는 것이 특히 바람직하다. -CONR4R5가 CON(CH3)2및 -CON(C6H5)2인 것이 특히 바람직하다.
본 방법에서 사용되는 구조식 R1M의 반응체는 보통 할로겐화합물 R1X(X가 염소, 브롬, 요드)로부터 제조된다. 페닐리튬 및 페닐마그네슘 브로마이드는 상품을 이용할 수 있다. 페닐나트륨은 클로로벤젠 및 금속나트륨으로부터 휘저, ＂유기합성용 시약＂, 죤 윌리등, Inc., 1967페이지 848에 기재된 방법에 따라 제조된다. 페닐마그네슘클로라이드와 페닐마그네슘 요드는 기지의 방법에 의해 제조된다(참조; 그리냐르 시약에 관한 토의 in Fieser, loc, cit, page 415ff 및 거기 기재된 참고문헌).
2-티에닐마그네슘할라이드, 3-티에닐마그네슘할라이드, 2-푸릴마그네슘할라이드 및 3-푸릴마그네슘 할라이드도 유사한 방법으로 제조된다. 상품으로 이용할 수 있는 2-할로티오펜류에는 3-브로모티오펜과 3-브로모푸란이 있다. 2-클로로푸란 및 2-브로모푸란은 상응하는 5-할로푸란-2-카복실산으로부터 쉐파드등(Jour, Am. Chem. Soc, 52, 2083(1930))의 방법에 의해 제조될 수 있다. 2-요드푸란은 길만등(Jour. Am. Chem. Soc. 54, 733(1932))의 방법에 의해 제조된다.
2-티에닐리튬 및 3-티에닐리튬은 상응하는 할로티오펜 바람직하게는 브로모티오펜을 상기 언급한 반응 불활성 용매중하나 예컨대, 에틸에테르, 헥산 또는 테트라하이드로푸란과 반응시켜서 얻는다. 티에닐나트륨 화합물은 상기 언급된 불활성 유기용매중 하나에서 상응하는 할로티오펜과 미세하게 분쇄한 나트륨을 반응시켜서 제조한다.
2-푸릴나트륨시약은 몬톤등(Jour. Am. Chem. Soc. 68, 93(1946))의 방법에 따라 푸란과 벤질나트륨으로부터 제조될 수 있으며; 3-푸릴나트륨과 2-푸릴나트륨은 적당한 할로푸란, 예컨대 3-브로모푸란을 불활성용매 중에서 나트륨 금속과 반응시켜서 얻을 수 있다. 상응하는 푸릴리튬시약 또는 3-브로모푸란이나 2-브로모푸란같은 할로푸란과 n-부틸리튬으로부터 제조할 수 있다. 그러나 바람직한 2-푸릴-리튬시약은 푸란 및 n-부틸리튬으로부터 가장 용이하게 얻는다.
R2가 -CN, -COOR3, -COSR3및 -CONR4R5인 구조식(II)의 화합물은 적당한 1-치환-피페라진과 2-클로로(또는 2-브로모)-4-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린(IV)을 반응시키는 A법에 의해 제조될 수 있다. 출발물질(IV)의 제법은 공지되어 있다;
Figure kpo00004
R2가 -CN, -CONR4R5, -COOR3및 -COSR3인 구조식(II)의 화합물은 또다른 방법인 B법에 의해 제조될 수 있다.
Figure kpo00005
할로겐화 시안은 잘 알려진 화합물로서 바람직한 브롬화 시안이 통상 이용된다. 구조식 R4R5NCOCl의 화합물은 상품을 이용하거나 또는 본 등(Jour. Chem. Soc., 313(1947))의 방법에 의해 구조식 R4R5NH의 적당한 2급아민과 포스겐으로부터 제조할 수 있다. 유사하게, 몇몇 클로로포르메이트, ClCOOR3는 상품원으로부터 이용하거나 그렇지 못한 경우 베르그만 등(Chem. Ber., 65, 1192(1932))의 방법에 의해 제조될 수 있다. 에틸클로로티올포르메이트는 상품화되어 있으며; 나머지 클로로포르메이트류는 젠센(Jour, Prakt. Chem., 148, 105(1937))의 방법에 의해 제조된다. 2-(1-피페라지닐)-4-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린(V)의 제법이 공지되어 있다.
방법 A를 적용할 경우, 상품원으로부터 얻거나 상기 언급한 구조식
Figure kpo00006
(여기서 Y는 -OR3, -SR3또는 -NR4R5)와 동몰량의 피페라진으로부터 제조한 1-치환피페라진을 화합물(IV)와 동몰량씩 반응불활성 유기용매 존재하에 반응시킨다.
방법 B를 적용하는 경우 구조식(V)의 화합물과 구조식 ZR2인 적당한 화합물 동몰량을 적당한 반응 불활성 유기용매 존재하에 반응시킨다. 반응은 약 -20°∼50℃에서 수행하는 것이 바람직하다.
R2가
Figure kpo00007
이고 Y가 -OR3, -SR3또는 -NR4R5인 구조식(II)의 화합물은 R2가 -CN인 구조식(II)의 상응하는 화합물로부터 얻는 것이 바람직하다. R2가
Figure kpo00008
인 구조식(II)의 이미노에스텔은 니트릴, R2=-CN을 구조식 R3OH의 화합물과 반응시켜서 제조한다. 반응은 산 또는 알칼리 조건하에서 수행될 수 있다.
R2가
Figure kpo00009
인 구조식(II)의 화합물은 여기서 사용된 알카놀 또는 페놀 대신 구조식 R3SH인 적당한 알킬 멀캡탄이나 티오페놀을 사용함으로써 R2가
Figure kpo00010
인 상응하는 화합물로부터 상기 언급한 산조건을 사용하여 제조될 수 있다. 이들 또한 R2가 -CN인 구조식(II)의 화합물을 반응 불활성 용매존재하에 동몰량의 R3SH와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 시아나미드 및 메틸 멀캡탄으로부터 S-메틸 이소티오우레아를 제조하는 유사한 방법이 Arndt' Chem, Ber., 54, 2237(1921)에 기재되어 있다.
R2가
Figure kpo00011
인 구조식(II)의 화합물을 얻는 또다른 방법은 구조식(V)의 피페라진 유도체를 암모늄티오시아네이트와 반응시켜 티오카바모일피페라진을 얻은 후; 이것을 구조식 R3B(여기서 B는 염소, 브롬, 요드, 메탄설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시 및 P-톨루엔설포닐옥시로부터 선택된다)의 적당한 할라이드나 또는 설포네이트와 반응시키는 것이다. 이어 수성알카리로 처리하고 추출하여 소망의 화합물을 단리시킨다. 아민을 암모늄 티오시아네이트와 반응시키는 및 티오우레아와 알킬화법이 호우벤웨일스의 ＂현대유기화학＂(Vol, 9, 1955, 페이지 887-889 및 900-903)에 기재되어 있다.
R2가
Figure kpo00012
인 구조식(II)의 N-아미디노피페라진류는 적당한 2급아민 HNR4R5를 R2가
Figure kpo00013
인 구조식(II)의 아미노에스텔과 반응시켜서 얻을 수 있으며 구조식(II)의 이미노에스텔은 R2가 -CN인 구조식(II)의 시아노피페라진 유도체로부터 얻을 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 좀더 상세히 설명해 주기 위한 것이다. 이것는 본 발명을 제한하는 것으로 해석해서는 안 되며 본 발명의 범위내에서 많은 수정이 가능하다.
[실시예 1]
2-[4-(2-푸로일) 피페라진-1-일]4-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린
온도계와 건조관을 갖춘 100ml용 플라스크에 무수테트라하이드로푸란 10ml와 푸란 0.5ml(6.2m몰)을 넣었다. 용액을 -20℃로 냉각시키고 n-부틸리튬의 헥산용액 2.8ml(6.2m몰)를 가했다. 생성된 담황색 혼합물로 2-(4-시아노 피페라진-1-일)-4-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린 400mg(1.24m몰)을 무수테트라하이드로푸란 30ml에 용해시킨 용액을 가했다. 첨가를 완료한 후 하룻밤 교반하면서 반응혼합물을 실온으로 되게 했다. 2N 염산 88ml를 가하여 반응을 중단시키고, 클로로포름 100ml로 세척하고 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 10으로 조정한 후 클로로포름 100ml씩으로 2회 추출했다. 수상을 진공에서 약 2ml로 농축시키고, 여과하여 융점 263∼264℃의 표제 화합물 15mg을 얻었다. 적외스펙트럼과 박층크로마토그라피로 확인한 결과 표준품과 동일했다.
모든 반응체(즉, 6.2m몰의 2-[4-시아노피페라진-1-일]-4-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린)을 동몰량씩 사용하는 것 외엔 상기방법을 반복하여 표제 화합물을 37% 수율로 얻었다.
[실시예 2]
무수에테르 100ml에 푸란 6.8g(0.10몰)을 녹인 용액을, 용액에 건조질소를 통해주면서 -60℃로 냉각했다. 무수조건하에서 부틸리튬의 헥산중 15중량% 용액 0.01몰을 가하고 생성된 혼합물을 10∼15분간 교반했다. 여기에 2-[4-(N,N-디메틸카바밀)피페라진-1-일]-4-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린 3.60g(0.01몰)을 에틸에테르 25ml에 녹인 용액을 가했다. 생성된 혼합물을 -60℃에서 2시간동안 교반한 후 실온에서 하룻밤동안 교반했다. 혼합물을 동용량의 얼음을 함유한 2N염산 100ml에 붓고 클로로포름 50ml씩으로 2번 추출한 후 추출액을 버렸다. 수층을 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 10으로 조정한 후 클로로포름 50ml씩으로 3번 추출했다. 추출액을 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켜 소용량으로 했다. 헥산을 가하여 2-[4-(2-푸로일)피페라진-1-일]-4-아미노-6,7-디메톡시-퀴나졸린을 침전 시키고 여과했다. -60℃ 대신 -20℃에서 상기 과정을 수행하였을 때 그 결과가 거의 동일했다.
[실시예 3]
2-푸릴나트륨을 몰톤등(J. Am. Chem. Soc., 68, 93(1946))의 방법에 따라 하기와 같이 제조했다.
나트륨사(砂) 2.3g(0.10g원자)과 에틸에테르 200ml에 n-아밀클로라이드 10.7g을 녹인 용액을 나트륨이 소모될 때까지 -5°∼0℃에서 맹렬히 교반했다. 이어, 시약용 톨루엔 10g을 가하고 혼합물을 가온하여 환류하고, 환류온도에서 3시간동안 유지시켰다. 생성된 벤질나트륨을 푸란 13.6g(0.2몰)으로 처리하고 실온에서 1시간동안교반하여 2-푸릴-나트륨을 얻었다.
상기 혼합물에 -20℃에서, 2-(4-카브에톡시피페라진-1-일)-4-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린 32.9g(0.10몰)을 에틸에테르 300ml에 용해시킨 용액을 가했다. 반응혼합물을 -20℃에서 2시간동안 교반한 후 실온으로 되게 방치했다. 생성된 혼합물을 물 100m를 첨가하여 가수분해시키고 에테르층을 분리시켰다. 수층을 에테르 300ml로 추출하고 추출액을 합하여 건조황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 2-[4-(2-푸로일)피페라진-1-일]-4-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린을 얻었으며 이것은 소망에 따라 실리카겔컬럼 크로마토그라피에 의해 더 정제할 수 있다.
[실시예 4]
2-(4-벤조일 피페라진-1-일)-4-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린
무수조건하에서 페닐마그네슘브로마이드 5.43g(0.03몰)을 테트라하이드로푸란 100ml에 녹인 용액에 건조질소가스를 통해주고, 2-(4-시아노 피페라진-1-일)-4-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린 3.15g(0.01몰)을 동일용매 75ml에 녹인 용액을 실온에서 30분에 걸쳐 적가했다. 첨가가 완료된 후 반응혼합물을 65℃에서 6시간동안 가열하고 이어 실온에서 하룻밤 방치시켰다. 반응혼합물에 2N염산 25ml를 가한 후 교반을 30분간 더 계속했다. 반응혼합물을 수산화나트륨용액을 사용하여 알칼리성으로 한 후 유기층을 분리시켰다. 수층을 테트라하이드로푸란 100ml씩으로 2회 추출하고 유기층을 합하여 건조황산나트륨 상에서 건조시킨 후 증발건고하여 조(粗)표제 화합물을 얻었으며 이것은 에탄올로 결정화하거나 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하여 더 정제할 수 있다.
[실시예 5]
2-[4-2-텐오일)피페라진-1-일]-4-아미노-6,7-디메톡시 퀴나졸린
기계교반기, 환류냉각기, 적하누두 및 질소도입관을 갖춘 플라스크에 마그네슘조각 0.73g(0.03g원자)와 에틸에테르 75ml를 넣었다. 교반하면서 2-요도티오펜 6.3g(0.03몰)(유기합성법, Coll. Vol. 4, 존월리 및 손즈, Inc. New York. 1963, page 545에 의해 제조)을 에틸에테르 25ml에 녹인 용액을 적가했다. 첨가하면서 반응혼합물을 가온환류했다. 첨가가 완료된 후, 대부분의 마그네슘이 소모될 때까지 환류를 계속했다. 2-[4-(N,N-디메틸카바밀) 피페라진-1-일]-4-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린 3.60g(0.01몰)을 에테르 50ml에 녹인 용액을 30분에 걸쳐 적가하고 혼합물을 환류하에 8시간동안 가열했다. 이어, 반응 혼합물을 실시예 1∼3에서와 같이 조작하여 표제화합물을 얻었다.
[실시예 6]
실시예 5에서 2-요도티오펜 대신 2-클로로푸란, 2-브로모푸란 또는 2-요도푸란을 사용하여 2-[4-(2-푸로일)-피페라진-1-일]-4-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린을 유사하게 얻었다.
쉐파드 등(J. Am. Chem. Soc., 52, 2083,(1930))의 방법에 의해 상용하는 5-할로푸란-2-카복실산으로부터 2-클로로푸란 및 2-브로모푸란을 얻었다.
길만등(J. Am. Chem. Soc., 54,733(1932))의 방법에 의해 2-요도푸란을 얻었다,
[실시예 7]
각 경우마다 적당한 출발물질을 사용하고 실시예 1∼4의 방법을 반복하여, 구조식(I)의 하기 화합물을 유사하게 얻었다.
Figure kpo00014
Figure kpo00015
Figure kpo00016
*THF는 테트라하이드로푸란이며; 모노글림은 에틸렌글리콜 디메틸에테르이며; 디글림은 디에틸렌글리콜 디메틸에테르이며; THP는 테트라하이드로피란이다.
*3-푸릴리튬은 -60℃ 에테르중에서 n-부틸리튬과 3-브로모푸란으로부터 제조된다.
2-티에닐리튬과 3-티에닐리튬은 각각 2-브로모티오펜과 3-브로모티오펜으로부터 같은 방법으로 제조된다. 브로모푸란과 브로모티오펜은 알드리크 화학사 상품을 이용할 수 있다.
페닐리튬과 페닐나트륨의 제법은 휘셀 ＂유기합성시약＂ 죤윌리 및 손스, Inc, 1967, 페이지 845, 848 및 그 참고문헌에 기재되어 있으며 2-티에닐나트륨은 벤젠-에테르 중에서 2-브로모티오펜과 분말나트륨으로부터 제조된다.

Claims (1)

  1. 구조식(II)의 1차 반응체 1몰을 거의 무수조건, 약 -80°∼65℃ 온도에서 반응 불활성 유기용매 존재하에 구조식(III)의 2차 반응체 약 1∼3몰과 접촉시키고, 생성된 반응혼합물을 가수분해시키는 것으로 이루어진 구조식(I)의 생성물의 제조방법.
    Figure kpo00017
    상기식들에서, R1은 푸릴, 페닐 및 티에닐로 구성된 군으로부터 선택되며; R2는 -CN,
    Figure kpo00018
    로 구성된 군으로부터 선택되며; Y는 -OR3, -SR3및 NR4R5로 구성된 군으로부터 선택되며; R3는 C1∼C4의 알킬 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되며; R4와 R5는 같거나 또는 다르며 각각 C1∼C4의 알킬 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되며; M은 Li, Na 및 Mgx(여기서 X는 Cl, Br 또는 I)로 구성된 군으로부터 선택된다.
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