SU592358A3 - Способ получени производных аминопропинил-дибензо ( ) тиепина или -дебензо ( ) оксепина или их солей - Google Patents

Description

гдеЁ иКз имеют вышеуказанное значение и вьщел ют целевой продукт в свободнокл виде или в виде соли, или в соответствующем случае защищенные оксигруппы К-ц - R. церевод г в оксигруппы и выдел ют целевой продукт в свободном виде или в виде . соли. Процесс обычно провод т в присутствии инертного органического растворител , напри мер низшего алканола такого как метанол или этанол, циклического эфира, например диоксана, или низшей алканкарбоновой кисло ты, например уксусной кислоты, в соответст вующем- случае в смеси с водой, при температуре О-10О С, предпочтительно 1ОО О,, в присутствии соли металла, в частности ацетата меди. Основани  формулы I образуют соли как с неорганическими, так и с органическими кислотами, например с галогенводородной, такой,как сол на , бромисговодорбдна  или йодистоводородна  кислота, серной, фосфорной , азотной, винной, лимонной, камфорсульфоновой , метансульфоновой, толуолсульфо новой, салициловой, аскорбиновой, малеиновой или миндальной кислотой. Чаще всего - получают гидрогалогениды, в частности гидр xлopидыj и малеаты. Соли синтезируют в под ход щем растворителе, например этаноле, ацетоне или ацетонитриле, обработкой свободных оснований соответствующей неводной кислотой.. Кислотно-аддитивные соли оснований формулы 1 представл ют собей кристаллические вещества. Они хорощо растворимы в диметил сульфоокиси и дИметилформамиде и в алканолах , например метаноле или этаноле, и отчасти также в хлороформе, метиленхлориде и воде. Они относительно нерастворимы в бензоле, эфире и петролеином эфире. Основани  формулы Т представл ют собой кристаллические твердые вещества, которые относительно хорощо растворимы в диметилсульфоокиси, диметилформаМиде или в хлорированных углеводородах, например хлороформе, метиленхлориде, в алканолах, например метаноле, или этаноле, или же в эфире и бензоле, а относительно нерастворимы в воде. Исходные соединени  формулы II можно получать из соответствующего 10-кетона и ацетиленметаллоорганического соединени , например ацетиленида лити , ацетиленмаг- нийгалогенида или триметилсилилэтиниллити  Взаимодействие ацетиленида лити  провод т предпочтительно в жидком аммиаке и/ органичесй растворителе, например тетрагидрофура ИЛИ бензоле, или же в форме комплекса с этилендиамином в инертном рас боритела например диоксане, тетрагидрофуране или бензоле, в интервале температур от -10 С до точки 1ашени  реакционной смеси. Взаимодействие ацетиленмагнийгалогенида и триметилсилилэтиниллити  провод т предпочтительно в органическом растворителе, например тетрагидрофуране или бензоле, в интервале температур от -10 С до точки кипени  реакционной смеси. Полученный продукт присоединени  затем подвергают гидролизу, например в присутствии водного .раствора, хлорида аммони  при ком- натнсй температуре Полученный 10-этинил-10-«арбииол или (если исход т из триметилсилилэтиниллити ) .. 1О триметилсилилэтинил-10-«арбинол дегидра . тируют, например, при нагревании с сильней кислотой, такой, как , п-толуолсульфонова  : кислота, в органическом раств ори теле, например метиленхлориде, тетрахлорметане, аце- тонитрйле, бензоле или о-, м- или п-кси опе.. Синтезированное соответствующее сседи- . некие формулы II или (если исход т из три- мeтилcилилэтиниJшити ) соответствующее Ю-триметилсилилэтинилсоединение црдаергают гидролизу и в присутствии металличе. кого катализатора, при обработке, например в водном ацетоне или в водном этаноле нитратом I серебра и цианидом кали . Триметилси- лильную группу в этих услови х отщепл ют уже при комнатной температуре. П р и м е р 1, К раствору 5,1 г 10-этинил-8-хлордибензо ,f j-тиепина в 4О мл абсолютного диоксана прибавл ют 630 мг параформальдегида, 4,5 мл -6 М раствора диметиламин в диоксане и 2ОО мг ацетата меди ( II ). Реакционную смесь нагревают в хорощо закрытой колбе в течение 2 ч до 10О С. После охлаждени  выливают смесь на лед и потом ее подкисл ют 3 н. метансульфоновой кислотой. Экстракцией. эфиром удал ют нейтральные продукты, родную фазу довод т дощелочной реакции при помощи аммиака. Экстракцией эфиром получаютН ,М-Диметил-3-( 8-хл opдибeнзo- Ь,f -тиепин-1О-ил )-2-пропиниламин, который после перекристаллизедии из гексана пла118-120 С. Малеат плавитс  витс  при при 178-180°С, Аналогичным образом получают следующие соединени : JI|N -диметил-3- Г8-Сметиптио)-дибенз1. Ь,1-тиепин-10-ид -2-пропинш1амин, Т.ПЛ.. 78-80 С. Гидрохлорид плавитс  при : 182-184°С N,N -Димeтил-3-(8-мeтилбeнзo-{Ь,f - тиепи 10-ил )-2-41рс 1ИНИламин, т. пл. 7Ci-7i2 С. Гидрохлорид плавитс  при 214-216 С. K,N -Диметил-3-(8-фторбвнао Ь,| -тйепин 10-ил)-2-пропиниламнн, т. пл. 59«-в1 С, Гидрр(гикфвд плавитс  при 2 34-2 36 °С. Ы,К -Диэти№-3-(8-хлордибенао ,-гиеп -1О-.ил)-2-пропиниламин. Малеат плавигс  при 146.-148 С. метал-3-.( 8-хлор-2-мегилдибензо -гиепин-1О-ил )-2-пропиниламин, т.пл. 9697°С . Гидрохлорид плавитс  при 174-176 1 }3-.( 8-Хлордибензс - Ь,-{ Т-чсиепин- 0-« -2-пропинил -пиперидин, т. пл. 59-61 С. .М гансульфонат плавитс  при С. 4- 3-18-Хлордибензо- & }-тиепин-10-ил) -пропинил -морфолин, т. пл. 109 С. Мётанс . фонат плавитс  при 164-166 С. ( 8-Хлордибензо- &,| -тиеш1н-10-ил -;2-прм1инил} -пирролидин, т. пл. 76-77 С. Метансульфонат плавитс  при 152-154 С. К К -Диметил-3-(8-фтор-2-метилдибен30- b ,f -тиепин-10г-ил)-пропиниламин, т. пл. 74-76 Q, Гйдрохлорид плавитс  при 231-234 0./ -Димвтил-3 -( 8- хлор -З-мето сидибен30- Ь , -гиепин-10-ил)-2-пропиниламин, т. пл. 102-1О4 С. Метансульфонат плавит с  при 211-214°С. Ы, -Димегил-3-(8-метоксидибензо- |,, -тйепин-10-ил )-2-пропнниламин, т. пл. 68-7 71 С. Метансульфонат плавитс  при 132135°С . IJ -Диметил-3-{8-хлордибензо- Е} - - оксепин-10-ил )-2-пропиниламин, т, пл. 62-64 С. Метансульфонат плавитс - при 127-129°С. N,N -Диметил-3-(8-изопропилди6ензо- Ь - тиепин-1О-ил)-2-прошшиламин. т. кип. 170 С/0,02 мм рт. ст. Гидрохлорид плавитс  при 194-197 С. NjK -Диметил-3-(2,8-диxлopдибeнзo-(), оксепин-10-ил)-2-пропиниламин, т. пл. 83-85 С. Гидрохлорид плавитс  при 224227°С . 2- { 3-(8-Хлордибензо- Ь, -о-иепин-10-ил ) -2-пропинил -мети ламино|-этанол , т. пл. 87-90°С. Малеат плави тин при 149-151 С. 2- (8-хлордибензо- Е),-гиeпин-lp-ил )-г2-пропинилТ- -шгаеразинйл-|гэтанол т. пл. 111-113 С. Дигидрохлорид плавитс  при 2 53-2 57 °С. N,K -Диметил-3- 2-хло{ -8-(метилтио)-дибензо- Ь ,-тиепин-10-ил}-2-пропинил- амин, т. пЛ, 10О-103 С. Гйдрохлорид пла витс  при 2 06-2 08 °С. N,N -ДиметилтЗ- 2-метип-8-lмeтилтиo) -дибeнзt - Ь,fJ тиeпин-lO-ил -2-нпропиюшамин ,т.пл1 80-82 С. Гидрохлорид плавитс  при18 5-187 °С. N.M -Диметил-3-(8-нитробензо- &,-гнвпи -1и-ип)-2-пропиниламин, т. пл.. Из-115° Малеат плавитс  при 179-182 С. NiT -Диметил-3-(8-(Хлор-11-метилдибенao- ,f| тиeпи№-lO-ип)-2-пpoпйнилaмин, т. кип. 210 С/0,2 ст. Гидрохлррид мм рт. 24 0-243 °С. плавитс  при , N - -3- а-Мегил-8-(мегвптио)-ДЕбвнзотиепин-1О-Ш11 -|.2-пропиниламин, т. лл. 6972 С. Малеат плавите при 161-1бЗ°р, N,N -Диметил-3-С8-аминодибензо- Ь, -тиепин-10-ил )-2-пропиниламин; N,N -Диметал-3-8-{диметиламинь)-дибенз( П--тиепин-10-ил-2-пропиниламин. -Диметил-3- 8-(метилсульфонил)-дибензо- б ,f -тиепин-10-ил5«2-пропиниламин, пл. 131-133 С. Гидрохлорид плавитс  при 247-25О С. N, N -Диме . 8-(диме тилсульфам оил) 1ибензо- Ь ,.|- -тиепин-10-и4-2-пропннил- амин,т.пл., 112-114 С. Гидрохлорид плавитс  при 217-220°С. N,N .-Диметил-3- 8-(трифторметил)-ди- . бекзо- i -тиёпин-10-ил -2-пропинил-1 мин.т.пл.. 88-91. С. Гидрохдорид плавитс  при Г96 198°С. М -Метил-| 3-(8-хпордибензо- §, J- -тиепин-1О-ил )-2-пропиниламик, который после перекристаллизации из npooforo эфира пйа- витс  при 92-94 С. Малеат плавитс  при 104-106°С. 3-(8-Хлордибензо- Ь,| -тиепйн-10-ил)-; 2-пропиниламин, т. пл. малоата 170-172 0. .;-Хлордибензо-- Ь Ц-гиепин-Юил )-2-11ропинил -метиламино1-этанол, который после перекристаллизации из смеси простого эфира и н-пентанаплавитс  при 86-88°С. 2- |4- 3-Хлордибензо- &...тиепин-1Оил )-2-пропинил1-1-пипераэинил т -этил -ацетат , когорьй после перекристаллизации из и гексана плавитс  при смеси этилацетата 96-99°С. 2-{ГЗ- В-ХлорДибензо- Ь,|}-.тиепин-1О-Ш1)2-прО11 1НИл -метиламино- этил -ацетат-, , который после перекристаллизации из петрс -. лейного эфира плавитс  48-51 С.. П р и м е р 2. Аналогично примеру 1 на 10-этинил-8-оксидибензо- Ь ,f -тйепина, параф орм альдегида и диметиламина получаю N N -диметил-3-(8-оксидибензо- Ь,}-j -тиепин10-ил )-2-пропиниламин, т. пл. 211-213 С. Гидрохлорид плавитс  при 224-228 С (разл). Пример 3. К 59 г смеси триметнлг этинилсилана и тетрагидрофурава (6,44 трймегилэтинилсилана) в 300 мл бензола ; медленно по капл м при О С прибавл ют 235 мл раствора н-бутиллитв  в гексанв (0,4 моль)ь После перемешивани  в течение 30 мнн при этой температуре прибавл ют медленно по капл м раствор 52,8 г 8-«пор- 10,11-дигидро-5Н-дибензо- b,f 1 -t iMe-lO она в 250 мл бензола и выдержйвшот Р течвш е аоч  в хотшнльнике. , На следующее утро наливают реакционную смесь на раствор 250 г хлорида аммони  в 1,5 л воды, экстрагируют бензолом и получают смесь непрореагировавшего исходного IceroHa и 8-хлор-10,11-дигидро-10-|(триме тилсилил)-этинил -дибензотнепин-10-ола, когорую раствор ют в 5ОО мл бен.зола и кип т т 2 ч с обратным холодильником после прибавлени  1,2 г п-толуолсульфоновой кисл ты с отгонкой образующейс  воды. После разбавлени  бензолом и промывки водой до нейтральной реакции получают смесь непро- реагировавшегос  исходного кетона и (В-хло дибензо- Ь,| -тиепин-1О-ил)-этинил -триме силана. i Полученную смесь раствор ют в 66О мл смеси ацетона и воды (lO:l), в течение 30 мин прибавл ют по капл м раствор 64 г нитрата серебра в 150 мл воды, перемешивают 1 ч, прибавл ют раствор 12О г цианида кали  в 5ОО мл воды и 500 мл бензола и перемешивают до тех пор, пока не поттучат по две прозрачные фазы. Экстракцией бензолом получают смесь непрореагировавшегос  кетона и 1О-этинил-8-хлорди- бензо- Б,| -тиепина, которьм раздел ют хроматографией на силикагеле. Полученное соединение плавитс  после перекристаллизации Смеси из эфира и н-пентана при 100 , . Аналогичным образом получают следующие исходные соединени : 1О-Этинил- 8 -(мeтилтиo)-дибeнзo- 5 j- -тиепин , т. пл. 99-1.. 10-Этинил- 8-метилдибензо- 6,f - тиепин т.-пл. 94-96 °С. хО-Эгинил- 8-фгор-дибекзо- 6,| -гиепин. Соединение по данным тонкослойной хроматографии представл ет собой чистое масло. 10-этинил-8-хлор-2-метйлдибенао-Г84- -т-иепин , т. пл. 127-i290C. 10-.Этинил-8-фгор-2- метилдибенао-Г,-тиеиип , т. пл. 74-76°С. 10-Этинил-8-хлор-3-метоксидибензо-Г|-ЙЧкепин , т. пл. 103-105 °С. 1О-Этинил-8-метоксидибензо-ГВ гиепин т. пл. 131-136 °С. 1О-ЭТИНИЛ-8-хлордибензо-Г f ксепин т. пл. 118-120°С. 10-Этинил-й-изс |ропилдибензо-. f - тие пин. Соодинение по данным тонкослойной хроматогра})ии представл ет собой чистое масло.

10 Этинил-2,8-йихлор-дибенз&- Ь,| 1 -оксепин , т. пл, 134-137 С,

10-Этннш1-2-хлор-8-( мегилти о)-дибенао- 6 ,J -тиепин, т, пл. 100-103 С.

10-Этинил-2-метил-8-(метилтио)-дибен30-f6 .f 1-тиепин, т. пл. 124-126 0.

где R,Ri,R.gH X имеют выщеукааанные значени ; Яц-Яj имеют го же самое аначение , что и Яц - Яс причем имеющиес  окСнгрупйы могут быть защищены,

Claims (4)

1. подвергают взаимодействию с. формальдегидом и амином общей формулы 1О-Этинил-8-нйтробензо- Б, -тиепин, . пл. 175-177 °С. 10-Эти1Шл-8-хпор-11-метилдибензо- Лиепин . Соединение по данным тоикрслонной роматографии представл ет собой чистое 10-этинил-3-метил -(метилтио)-дибензо{5 гиепин .Соединение по данным тонколойной хроматографии представл ет собой истое масло. 10-Этинил-8-(метилсульфонил)-дибензо 1 -тиепин , т. пл, 140-143 С. 10-Этинил-8-аминодибензо-Г |Л-тиепин. 10-Этинил-8-(диметиламино)-дибензо ( | -/гиепин, 10-Этинил-8-t диме ти лсульфам оил) -ди6eH3o- 5 ,f 1 -тиепин, т. пл. 133-135 С.. 1О-Этинил-8-(трифторметил)-дибензоIbf -тиепин, т. пл. 63-65 С. Формула изобр.егени  Способ получени  производных амйно- опинилдибензо-, J -тиепина или-дибензо Б f -оксепина общей формулы В (ЗгС-(ЗН2-Т Г .(О где X - атом водорода или серы; RJ - атом водорода, низший алкил; Я2, атом водорода, низший алкил, окси-низший алкил или R вместе с атомом азота, с которым они св заны, образуют пиррОЛИдинОБое, пиперидиновое, морфолиновое, тирморфолиновое, пиперазиновое , N -оксиалкилпиперазиновое кольцо; . Иц- низщий алкил, низша  алкокси-, низша  алкилтиогруппа, низший алкилсульфонил, ди-{низший алкил ), сульфамоил, сжси- группа, атом галогена, трифторметил, нитро- , амино-, ди-(низший алкил)- аминогруппа; RcHlLg- атом водорода или приведенные дл  RJJ заместители.. или их соле , отличающийс  тем, что соединение общей формулы CsCH

   (Ш)

   где и Rj имеют вышеуказанные значени  и выдел ют нолевой продукт в сво- j

   бОДНОМ ВИДО UnV в виде СОЛН или в COOT-

   BOTOTUyioiHPM случао защищенные оксигруп- пыКц й. иоровод т в оксигруппы, с после дующим ныдепиинем полового продукта в сво. Йоциим 1Я|де или в виде со и.Ю
2. 2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йс   том, что процесс провод т ш среде

   инертного органического растворииол , в соответствующем случае в смеси с зодэй.
3. 3.Способ по п. 1, о т л и ч а ю ш и йс   тем, что его провод т в присутствии

   СОЛИ металла, например ацетата меди.
4. 4.Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и й с   тем, что процесс провод т при температуре 10О + О,5°С.

   Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе;

   1. Лаффлер М., Органические реакции ДА., ИЛ, 1948, сб. 1, с. 125.