Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania dwubenzo[b.f ]tiepin w którym X oznacza atom tlenu lub siarki, R! i R2 oznaczaja atomy wodoru lub nizsze grupy alkilowe, R3 oznacza atom wodoru lub razem z R2 oznacza dodatkowe wiazanie, a R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru, nizsze grupy alkilowe, nizsze grupy hydroksya I ki lowe, nizsze grupy alkanoiloksyalkilowe lub razem oznaczaja nasycony piecioczlonowy lub szescioczlonowy pierscien heterocykliczny, ewentualnie zawierajacy atom tlenu, atom siarki lub dalszy atom azotu, przy czym pierscien ten moze byc podstawiony nizsza grupa alkilowa nizsza grupa hydroksya Iki Iowa lub nizsza grupa alkanoiloksyalkilowa, R6 oznacza nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe a I koksyIowa, nizsza grupe alkilotio, nizsza grupe alkilosulfonylowa, nizsza grupe dwualkilosulfamoilowa, grupe hydroksylowa, atom chlorowca, grupe trójfluorometylowa, nitrowa, aminowa lub nizsza grupe dwualkiloamino- wa, a R7 i R8 oznaczaja atomy wodoru lub maja znaczenie podane dla R6 oraz soli addycyjnych z kwasami tych zwiazków.Wyrazenie „nizsza grupa alkilowa", samo lub w polaczeniach jak „nizsza grupa alkoksylowa", „nizsza grupa alkilotio" itd., odnosi sie do prostych lub rozgalezionych reszt weglowodorowych zawierajacych korzystnie do 7 atomów wegla, takich jak grupa metylowa, etylowa, izopropylowa, n-heksylowa itd. Grupa „alkanoiloksylowa" oznacza proste lub rozgalezione grupy alkanoiloksylowe zawierajace korzystnie do 18, zwlaszcza do 10 atomów wegla, takie jak grupa acetoksylowa, piwaloiloksylowa, pentanoiloksylowa, heksanoilo- ksylowa, heptanoiloksylowa, oktanoiloksylowa, nonanoiloksylowa dekanoiloksylowa, tetradekanoiloksylowa, heksadekanoiloksylowa i oktadekanoiloksylowa. Pierscien heterocykliczny jest pochodna jednego z piecioczlono- wych ilub szescioczlonowych pierscieni heterocyklicznych zawierajacych 1 lub 2 atomy azotu albo atom azotu i atom tlenu lub atom siarki. Jako przyklady mozna podac pierscien pirolidynowy, piperazynowy, piperydyno- wy, morfolinowy, tiomorfolinowy, metylopiperydynowy itd. Zwiazana ewentualnie z pierscieniem heterocyklicz¬ nym nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa hydroksyalkilowa lub nizsza grupa alkanoiloksyalkilowa jest korzystnie2 94 281 zwiazana z drugim atomem azotu reszty piperazynowej. Jako przyklady mozna podac grupe N-metylopiperazy- nowa, N-hydroksyetylopiperazynowa, N-hydroksypropylopiperazynowa, N-heptanoiloksypropylopiperazynowa.Jako atomy chlorowca wchodza w rachube atomy wszystkich czterech chlorowców, to znaczy fluoru, chloru, bromu i jodu, korzystnie chloru.Stwierdzono, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku o wzorze ogólnym 1, a takze ich N-tlenki i sole tych zwiazków które sa nowymi zwiazkami odznaczaja sie silnymi wlasciwosciami neuroleptycz- nymi. Mozna je stosowac np. do leczenia schizofrenii, a takze jako srodki uspokajajace. Szczególnie korzystne jest to, ze nie wystepuje w tym przypadku uboczne dzialanie kataleptyczne lub wystepuje ono tylko w niewielkim stopniu, tak, ze nie obserwuje sie zaklócen ukladu motorycznego lub obserwuje sie tylko nieznaczne zaklócenia ukladu motorycznego. Najkorzystniejsza grupa zwiazków wedlug wynalazku sa te zwiazki, w których Rx oznacza atom wodoru. Szczególnie korzystne sa ponadto takze te zwiazki w których R2 i R3 tworza razem dodatkowe wiazanie. Dalsza szczególnie korzystna podgrupa zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sa zwiazki w których X oznacza atom siarki. Szczególnie korzystne sa poza tym te sposród zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku, w których R4 i R5 oznaczaja nizsza grupe alkilowa, zwlaszcza 9£uppi j^tylov^rpOdatkowa szczególnie korzystna grupe zwiazków stanowia zwiazki, w których R6 oznacza ^grupe metylotio lutf atom chloru, a R7 i R8 oznaczaja atomy wodoru. Szczególnie korzystne sa poza tym takie |zwiazki wjctórych R6 oznacza atom chloru, R7 oznacza atom wodoru, a R8 oznacza grupe metoksylowa.INSS^^^U^^ fl^P^ zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku stanowia zwiazki, w których Rx 'oifiwua aidlirwotldru, R2 i R3 oznaczaja razem dodatkowe wiazanie, R4 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R5 oznacza nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe hydroksyalkilowa lub nizsza grupe alkanoiloksyalkilowa alto R4 i R5 oznaczaja razem nasycony piecioczlonowy lub szescioczlonowy pierscien heterocykliczny ewentualnie zawierajacy atom tlenu lub dalszy atom azotu, który to pierscien moze byc podstawiony nizsza grupa hydroksyalkilowa lub nizsza grupa alkanoiloksyalkilowa, R6 oznacza nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksy Iowa, nizsza grupe alkilotio, nizsza grupe alkilosulfonylowa, nizsza grupe dwualkilosulfamoilowa, atom chlorowca, grupe trójfluorometylowa, nitrowa, aminowa lub nizsza grupe dwualkiloaminowa, jeden z podstawni¬ ków R7 i R8 oznacza atom wodoru drugi zas oznacza nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksyiowa lub atom chlorowca. Najkorzystniejsza podgrupe tych zwiazków stanowia zwiazki, w których Rx oznacza atom wodoru, R2 i R3 oznaczaja razem dodatkowe wiazanie, R4 oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub etylowa, R9 oznacza grupe metylowa, etylowa, hydroksyetyIowa lub acetoksyetylowa, albo R4 i R5 oznaczaja razem grupe piperydynowa, pirolidynowa, morfolinowa, N-hydroksyetylopiperazynowa lub N-acetoksyetylopiperazynowa, R* oznacza grupe metylowa, metoksylowa, metylotio, metylosulfonylowa, dwumetylosu lfamoi Iowa, atom chloru, grupe trójfluorometylowa, nitrowa, aminowa lub dwumetyloaminowa, R7 oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub atom chloru a R8 oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub metoksylowa.Najkorzystniejszymi zwiazkami sa N,N-dwumetylo-3-[8-(metylotio)-dwubenzo[b,f] tiepinylo-10]-2- propy- nyloamina, N,N-dwumetylo-3-(8-chloro-dwubenzo[b,f]tiepinylo-10(2-propynyloamina i N,N-dwumetylo-3-(8-chlo ro-3-metoksy-dwubenzo[b,f]tiepinylo-10)2-propynyloamina oraz ich sole addycyjne z kwasami.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 i sole tych zwiazków wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Ri, R2, R3 i X maja wyzej podane znaczenie, a R'6, R'7 i R's maja takie same znaczenie jak R6; R7 i R8, przy czym jednak wystepujace tu grupy hydroksylowe moga byc chronione poddaje sie reakcji z formaldehydem i ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3 w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie i w produkcie reakcji przeprowadza sie ewentualnie obecne zablokowane grupy hydroksylowe R's, R'7 i R'8 w wolne grupy hydroksylowe, po czym otrzymana zasade o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 sa nowymi zwiazkami.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2, w którym H2 ' R3 oznaczaja razem dodatkowe wiazanie, mozna wytwarzac wychodzac z odpowiedniego 10-ketozwiazku przez reakcje z metaloorganiczna pochodna acetylenu, np. z acetylenkiem litu, halogenkiem acetylenomagnezowym lub trójmetylosyliloetynylolitem. Acetylenek litu poddaje sie korzystnie reakcji w cieklym amoniaku i/lub w rozpuszczalniku organicznym takim jak czterowodo- rofuran lub benzen, lub takze w postaci kompleksu z etylenodwuamina w obojetnym rozpuszczalniku takim, jak dioksan, czterowodorofuran lub benzen, w temperaturze od okolo —10°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Halogenek acetylenomagnezowy i trójmetylosyliloetynylolit poddaje sie reakcji najkorzystniej w roz¬ puszczalniku organicznym, takim jak czterowodorofuran lub benzen, w temperaturze od okolo -10°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Uzyskany produkt addycji poddaje sie nastepnie hydrolizie np. przez reakcje z wodnym roztworem chlorku amonu w temperaturze pokojowej. Uzyskany 10-etynylokarbinoMO lub 10-trójmetylosyliloetynyk)-karbinol-10) jezeli wychodzi sie z trójmetylosyliloetynylolitu) (poddaje sie nastepnie odwodnieniu, np. przez ogrzewanie z mocnym kwasem, takim jak kwas p-toluenosulfonowy, w roz-94 281 3 puszczalniku ogranicznym, takim jak chlorek metylenu, czterochlorek wegla, acetonitryl, benzen lub o-, m- lub p-ksylen. Uzyskuje sie odpowiedni zwiazek wyjsciowy o wzorze ogólnym 2, w którym R2 i Rj oznaczaja razem dodatkowe wiazanie, lub odpowiedni zwiazek 10-trójmetylosyliloetynylowy, jezeIr wychodzi sie z trójmetylosyli- lóetynylolitu. Zwiazek 10-trójmetylosyliloetynylowy poddaje sie hydrolizie katalizowanej metalem, poddajac go np. reakcji z azotanem srebra lub cyjankiem potasu w rozcienczonym woda acetonie lub w rozcienczonym woda etanolu. Grupa trój mety losy IiIowa ulega w tych warunkach odszczepieniu juz w temperaturze pokojowej i uzyskuje sie zadany zwiazek wyjsciowy o wzorze ogólnym 2, w którym R2 i R3 oznaczaja razem dodatkowe wiazanie.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2, w którym R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, wytwarza sie np. przez reakcje odpowiedniego trójpierscieniowego 10-chlorowcozwiazku, np. pochodnej chlorowej, ze wspomnia¬ nymi powyzej metaloorganicznymi pochodnymi acetylenu. Reakcje prowadzi sie korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak eter, benzen lub czterowodorofuran, w temperaturze od okolo -10°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.Reakcja sposobem wedlug wynalazku zwiazków wyjsciowych o wzorze ogólnym 2 z formaldehydem i zwiazkami o wzorze ogólnym 3 przebiega na zasadzie reakcji Mannicha, korzystnie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika organicznego np. w obecnosci nizszego alkanolu, jak metanol lub etanol, w pierscieniowym eterze, jak dioksan, lub w nizszym kwasie alkanokarboksylowym, np. w kwasie octowym, ewentualnie w miesza¬ ninie z woda. Temperatura wynosi korzystnie okolo 0-100°C. Reakcje katalizuje sie korzystnie solami metali, zwlaszcza solami miedziowymi, jak octan miedziowy.Zasady o wzorze ogólnym 1 tworza sole zarówno w kwasami nieorganicznymi jak tez z kwasami organicz¬ nymi np. z kwasami chlorowcowodorowymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowylub jodowodo- rówy, z innymi kwasami mineralnymi, takimi jak kwas siarkowy, fosforowy lub azotowy, a takze z kwasami organicznymi, takimi jak kwas winowy, cytrynowy, kamforosulfonowy, metanosulfonowy, toluenosulfonowy, salicylowy, askorbinowy, maleinowy lub migdalowy i inne. Najkorzystniejszymi solami sa chlorowcowodórki, zwlaszcza chlorowodorki i maleiniany. Sole addycyjne z kwasami wytwarza sie korzystnie w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak etanol, aceton lub acetonitryl, przez dzialanie na wolna zasade odpowiednim niewodnym kwasem.Zasady o wzorze ogólnym 1 sa to czesciowo krystaliczne substancje stale, stosunkowo dobrze rozpuszczal¬ ne w,dwumetyloformamidzie, sulfotlenku dwumetylowym, lub w chlorowanych weglowodorach, takich jaki¬ chloroform, chlorek metylenu, walkanolach, jak, metanol lub etanol, lub takze w eterze lub benzenie, a wzglednie nierozpuszczalne w wodzie..Sole addycyjne z kwasami zasad o wzorze ogólnym 1 sa to krystaliczne substancje stale. Sa one dobrze rozpuszczalne w sulfotlenku dwumetylowym i dwumetyloformamidzie oraz walkanolach, jak metanol lub etanol, a czesciowo takze w chloroformie, chlorku metylenu i wodzie. Sa one wzglednie nierozpuszczalne w benzenie, eterze i eterze naftowym.Jak stwierdzono, powyzej produkty wytwarzane sposobem wedlug wynalazku odznaczaja sie silnymi wlasciwosciami neuroleptycznymi, a takze maja te dodatkowa zalete, ze maja one niewielkie dzialanie kataleptyczne, lub nie maja w ogóle dzialania kataleptycznego. Dzialanie kata Ioptyczne, to jest nienormalnie dlugie utrzymywanie sie wymuszonego polozenia ciala, wystepuje w przypadku zwiazków o dzialaniu neurolep- tycznym jako szkodliwie dzialanie uboczne i swiadczy o zaklóceniach ukladu motorycznego. W celu stwierdze¬ nia braku lub nieznacznego dzialania kataleptycznego podaje sie szczurom dootrzewnowo zwiazki reprezentuja¬ ce produkty koncowe. Sprawdzono miedzy innymi nastepujace zwiazki: Produkt A: maleinian N,N-dwumetylo-3-[8-(metylotio)-dwubenzo[bJ]tiepinylo-10]-2-propynyloaminy Produkt B: maleinian N,N-dwumetylo-3-[8-ch1orodwubenzo[b,f]tiepinylo-10]-2-propynyloaminy Produkt C: metanosulfonian N,N-dwumetylo-3-[8-chloro-3-metoksy-dwubenzo[b,f]tiepinylo-10]-2- propy- nyloaminy.Jako substancje porównawcza zastosowano chloropromazyne, znany srodek neuroleptyczny.Zwierzeta uznano za kataleptyczne, jezeli jednostronne konczyny pozostawaly w pozycji skrzyzowanej przez co najmniej 10 sekund. Liczbe zwierzat kataleptycznych notowano co 30 minut przez 6 godzin. Wartosc ED 50 jest to dawka, przy której 50% zwierzat wykazuje katalepsje.Wynik: Produkt A B C ED 50, mg/kg 100 100 100 chloropromazyna 64 94 281 Z tabeli wynika, ze w przypadku stosowania produktów A, B i C nie wystepuje lub wystepuje bardzo niewielkie dzialanie kataleptyczne, w przeciwienstwie do chloropromazyny.W celu stwierdzenia wlasnosci neuroleptycznych produktów koncowych poddawano produkty reprezenta¬ tywne nastepujacej próbie.Oznaczanie kwasu homowanilinowego.Szczury natryskuje sie badana substancja na 2 godziny przed zabiciem. Kwas homowanilinowy ekstrahuje sie octanem butylu z cieczy znad homogenizatu mózgu, a nastepnie ekstrahuje sie woda i utlenia zelazicyjankiem potasu do fluoryzujacego dimeru. Na podstawie zwiekszonej zawartosci kwasu homowanilinowego mozna wyciagnac wniosek, ze substancja badana dziala tak, jak chloropromazyna, to znaczy podwyzsza poziom dopaminy w zwojach mózgowych. Miano kwasu homowanilinowego w szczurach nie poddanych próbom przyjeto w dowolny sposób za 100%.Porównanie dzialania produktów A, B i C z chloropromazyna dalo nastepujace wyniki.Dawka Wzrost zawartosci Produkt mg/kg kwasu homowanilinowego peros w % A 50 330 300 B 50 370 C 30 320 chloropromazyna 20 321 W próbie tej produkty A, B i C wykazaly efektywnosc tego samego rzedu, co chloropromazyna.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze zwiazki o wzorze 1 wykazuja o wiele korzystniejsze wlasciwosci farmako¬ logiczne w porównaniu ze znanymi zwiazkami o zblizonej budowie i podobnym kierunku dzialania.Tak na przyklad nowe zwiazki w porównaniu z opisanymi w austriackim opisie patentowym nr 246 168 podobnymi strukturalnie pochodnymi dwubenzo[b,f]tiepiny wykazuja doskonale dzialanie neuroleptyczne, podczas gdy znane zwiazki wykazuja dzialanie innego rodzaju a mianowicie wlasciwosci antagonistyczne w stosunku do histaminy i dzialanie adrenolityczne. Nieoczekiwane dzialanie neuroleptyczne zwiazków o wzorze 1 jest prawdopodobnie skutkiem obecnosci wiazania potrójnego w lancuchu bocznym.Produkty wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga znalezc zastosowanie jako srodki lecznicze, np. w postaci preparatów farmaceutycznych, zawierajacych te produkty lub ich sole w mieszaninie z organicznym lub nieorganicznym obojetnym nosnikiem farmaceutycznym, takim jak woda, zelatyna, cukier mlekowy, skrobia, stearynian magnezu, talk, oleje roslinne, guma arabska, poliglikole alkilenowe, wazelina i inne, przy czym nosnik ten winien sie nadawac do podawania droga pozajelitowa. Preparaty farmaceutyczne moga wystepowac w postaci stalej, np. jako tabletki, drazetki, czopki, kapsulki lub w stanie cieklym, np. jako roztwory, zawiesiny lub emulsje. Moga one byc sterylizowane i/lub zawieraja substancje pomocnicze, takie jak srodki konserwujace, stabilizujace lub emulgujace sole w celu regulowania cisnienia osmotycznego lub bufory. Moga one takkze zawieracjeszcze inne substancje wartosciowe pod wzgledem terapeutycznym.Korzystne farmaceutyczne postacie dawkowania zawieraja okolo 1 —200 mg zwiazku o wzorze ogólnym 1 lub jednej z jego soli. Korzystne zakresy dozowania wynosza od okolo 0,1 mg/kg dziennie do okolo 15,0 mg/kg dziennie, zwlaszcza od okolo 0,1 mg/kg dziennie do okolo 7,5 mg/kg dziennie. Korzystne zakresy dawkowania droga pozajelitowa wynosza od okolo 0,01 mg/kg dziennie do okolo 0,75 mg/kg dziennie. Wymienione zakresy mozna przesuwac w góre lub w dól w zaleznosci od indywidualnego zapotrzebowania i od przepisu specjalisty.Ponizszy przyklad wyjasnia sposób wedlug wynalazku. Wszystkie temperatury sa podane w stopniach Celsjusza.P r z y k l a d.Do roztworu 5,1 g 10-etynylo-8-chloro-dwubenzo[b,f]tiepiny w 40 ml absolutnego dioksanu dodaje sie 630 mg paraformaldehydu, 4,5 ml 6-molarnego roztworu dwumetyloaminy w dioksanie i 200 mg octanu miedziowego. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w dobrze zamknietej kolbie w ciagu 2 godzin w tempera¬ turze 100°C. Po ochlodzeniu wylewa sie mieszanine na lód i nastepnie zakwasza 3 n kwasem metanosulfono- wym. Przez ekstrahowanie eterem usuwa sie produkty obojetne. Faze wodna a I kalizuje sie amoniakiem. Przez ekstrakcje eterem uzyskuje sie N,N-dwumetylo-3-(8-chloro-dwubenzo[b,f]tiepinylo-10)-2-propynyloamine, która topi sie w temperaturze 118—120° po przekrystalizowani u z heksanu. Maleinian topi sie w temperaturze 178-180°.94 281 5 W analogiczny sposób uzyskuje sie nastepujace zwiazki: N/N-dwumetylo-3-[8-(2-metylotio)-dwubenzo[b/f]tiepinylo-10)-2-propynyloamina o temperaturze topnie¬ nia 78-80°. Chlorowodorek topi sie w temperaturze 182-184°.NfN-dwumetylo-3-(8-metylO"dwubenzo[bff]tiepinylo-10)-2-propynyloamina o temperaturze topnienia 70-72°. Chlorowodorek topi sie w temperaturze 214-216°.N,N 59—61 ° Chlorowodorek topi sie w temperaturze 234-236°.N,N-dwuetylo-3-(8-chloro-dwubenzo[b#f]tiepinylo-10)-2-propynyloamina. Maleinian topi sie w temperatu¬ rze 146-148°.N#N-dwumetylo-3-(8-chloro-2-metylo nienia 96—97°. Chlorowodorek topi sie w temperaturze 174—176°. 1-[3-(8-chloro-dwubenzo[bff]tiepinylo-10)-2-prepynylo]-piperydyna o temperaturze topnienia 59-61°. - Metanosulfonian topi sie w temperaturze 179—181°. . 4-[3-(8-chloro-dwubenzo[b,f]tiepinylo-10)-2-propynylo]morfolina o temperaturze topnienia 109°. Metano¬ sulfonian topi sie w temperaturze 164—166°. 1-[3-(8-chloro-dwubenzo[bff]tiepinylo-10)-2-propynylo]-pirolidyna o temperaturze topnienia 76—77°. Me- tanolosulfonian topi sie w temperaturze 152-154°.N,N-dwumetyk-3-(6-fluoro-2-metylo-dwubenzo[b,f]tiepinylo-10)2-propynyloamina o temperaturze topnie¬ nia 74—76°. Chlorowodorek topi sie w temperaturze 231-234°.N,N-dwumetylo-3-(8-chloro-3-metoksy-dwubenzo[b,f]tiepinylo-10)-2-propynyloamina o temperaturze top¬ nienia 102—104°. Metanosulfoniam topi sie w temperaturze 211-214°.NfN-dwumetylo-3-(8-metoksy-dwubenzo[bff]tiepinylo-10)-2-propynyloamina o temperaturze topnienia 68—71°C. Metanosulfonian topi sie w tempraturze 132—135°.N,N-dwumetylo-3-(8-chloro-dwubenzo[b,f]ok$epinylo)-2-propynyloamina o temperaturze topnienia 62—64°. Metanosulfonian topi sie w temperaturze 127—129° N#N-dwumetylo-3-(8-izopropylo-dwubenzo[b,f]tiepinylo-10)-2-propynyloamina o temperaturze wrzenia 170°) 0,02 mm Hg. Chlorowodorek topi sie w temperaturze 194-197°C.NrN-dwumetylo-3-(2r8-dwuchloro-dwubenzo[b#f]oksepinylo-10)-2-propynyloamina o temperaturze topnie¬ nia 83—85°. Chlorowodorek topi sie w temperaturze 224-227° 2- [3-(8-chloro-dwubenzo[b,f]tiepinylo-10)-2-propynylo]-metyloamino3r -etanol o temperaturze topnie¬ nia 87—90°. Maleinian topi sie w temperaturze 149—151° 2- 4-[3-(8-chloro-dwubenzo[b,f]tiepinylo-10)'2-propynylo]-1-piperazynyloj -etanol o temperaturze top¬ nienia 111—113°. Dwuchlorowodorek topi sie w temperaturze 253—257°.N,N-dwumetylo-3-[2-chloro-8-(metylotio)-dwubenzo[b#f]-tiepinylo-10]-2-propynyloamina o temperaturze topnienia 100—103°. Chlorowodorek topi sie w temperaturze 206—208°.N#N-dwumetylo-3-[2-metylo-8-(metylotio)-dwubenzo[bff]tiepinylo-10]-2-propynyloamina o temperaturze topnienia 80-82°, Chlorowodorek topi sie w temperaturze 185-187°.N/N-dwumetylo-3-(8-nitro-dwubenzo[b,f]tiepinylo-10)-2-propynyloamina o temperaturze topnienia 113-115°. Maleinian topi sie w temperaturze 179-182°.N,N-dwumetylo-3-(8-chloro-11-metylo-dwubenzo[b,f]tiepinylo-10)-2-propynyloamina o temperaturze wrzenia 210°/0,2 mm Hg. Chlorowodorek topi sie w temperaturze 240—243°.N,N-3-[3-metylo-8-(metylotio)-dwubenzo[b,f]tiepinylo-10]-2-propynyloamina o temperaturze topnienia 69—72°. Maleinian topi sie w temperaturze 161—163°.NrN-dwumetylo-3-(8-amino-dwubenzo[bff]tiepinylo-10)-2-propynyloamina.N,N-dwumetylo-3-[8-(dwumetyloamino)-dwubenzo[b,f]tiepinylo-10]-2-propynyloamina.N'N-dwumetylo-3-[8-(metylosulfonylo)-dwubenzo[b,f]-tiepinylo-10]-2-propynyloamina o temperaturze topnienia 131-133°. Chlorowodorek topi sie w temperaturze 247-250°.N,N-dwumetylo-3-[8-(dwumetylosulfamoilo)-dwubenzo-[b,f]-tiepinylo-10]-2-propynyloamina o temperatu¬ rze topnienia 112—114°. Chlorowodorek topi sie w temperaturze 217—220°.N/N topnienia 88—91 ° Chlorowodorek topi sie w temperaturze 196—198°.N-metylo[3-(8-chk)ro-dwubenzo[b/f]tiepinylo-10]-2-propynyloamina/ która po przekrystalizowaniu z eteru topi sie w temperaturze 92—94° TMaleinian topi sie w temperaturze 104—106°. 3-(8-chloro-dwubenzo[b/f]tiepinylo-10)-2-propynyloamina/ temperatura topnienia maleinian u wynosi 170-172°6 94 281 2- |[3-(8-chlorodwubenzo[b#f]tiepinylo-10)-2-propynylo)-metyloamino J -etanol który po przekrystali- zowanju z eteru)n-pentanu topi sie w temperaturze 86—88°.Octan [2- { 4-[3:(8-chlorodwubenzo[b#f]tiepinylo-10)-2-propynylo]-piperazynylo-l} -etylu, który po prze- krystalizowaniu z mieszaniny octanu etylu i heksanu topi sie w temperaturze 96—99°.Octan [2-^ [S-IS-chloro-dwubenzotb^Jtiepinylo-IO^-propynyloJ-metyloaminoj -etylu, który po prze- krystalizowaniu z eteru naftowego topi sie w temperaturze 48—51°.Stosowana jako substancje wyjsciowa 10-etynylo-8-chloro-dwubenzo[b,f]tiepine mozna wytwarzac w nastepujacy sposób: Do 59 g mieszaniny trójmetyloetynylosilanu i czterowodoroturanu w ilosci odpowiadajacej 0,44 mola trójmetyloetynylosilanu, w 300 ml benzenu wkrapla sie powoli 235 ml roztworu n-butylolitu w heksanie w ilosci odpowiadajacej 0,4 mola, w temperaturze 0°. Po dalszym pólgodzinnym mieszaniu w tej temperaturze wkrapla sie powoli roztwór 52,8 g 8-chloro-10,11 twór pozostawia sie przez noc w lodówce. Nastepnego dnia rano wlewa sie mieszanine reakcyjna do roztworu 250 g chlorku amonu w 1,5 litra wody. Przez ekstrakcje benzenem uzyskuje sie mieszanine nieprzereagowanego wyjsciowego ketonu i 8-chloro-10,11-dwuwodoro-10-[(trójmetylosylilo)-etynylo]-dwubenzo[b,f]-tiepirtolu-10, który bezposrednio poddaje sie dehydratacjL Nastepnie mieszanine te wprowadza sie do 500 ml benzenu i po dodaniu 1,2g kwasu p-toluenosurfonowego ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, oddestylowujac powstajaca wode. Przez rozcienczenie benzenem i przemycie woda do odczynu obojetnego uzyskuje sie mieszanine nieprzereagowanego wyjsciowego ketonu i [(8-chloro-dwubenzo[b/f]tiepinylo-10)-etynylo]-trójmetylosilanu, który natychmiast pod¬ daje sie odszczepianiu grup trój mety losyl iIowyeh.Do tej mieszaniny, która rozpuszcza sie w 660 ml mieszaniny acetonu i wody (10:1) wkrapla sie w ciagu minut roztwór 64 g azotanu srebra w 150 ml wody i miesza jeszcze przez godzine. Nastepnie dodaje sie roztwór 120 g cyjanku potasu w 500 ml wody i 500 ml benzenu i miesza tak dlugo, dopóki nie powstana dwie klarowne fazy. Przez ekstrakcje benzenem uzyskuje sie mieszanine nieprzereagowanego ketonu i 10-etynylo-8- chloro-dwubenzo[b,f]tiepiny, która rozdziela sie przez chromatografie na zelu krzemionkowym. Uzyskany zwiazek po przekrystalizowaniu z mieszaniny eteru i n-pentanu topi sie w temperaturze 105—108°.W analogiczny sposó wytwarza sie nastepujace zwiazki: -etynylo-8-(metylotio)-dwubenzo[b,f]tiepina o temperaturze topnienia 99—101°. -etynylo-8-metylo-dwubenzo[b,f Jtiepina o temperaturze topnienia 94-96°. -etynylo-8-fluoro-dwubenzo[b,fjtiepina. Na podstawie chromatogramu cienkowarstwowego stwierdzono, ze zwiazek ten jest czystym olejem. -etynylo~8-chloro-2-metylo-dwubenzo[b,fjtiepina o temperaturze topnienia 127—129°. -etynylo-8-fluoró-2-metylo-dwubenzo[b,f jtiepina o temperaturze topnienia 74—76°C. -etynylo-8-chloro-3-metoksy-dwubenzo[b,fjtiepina o temperaturze topnienia 103-105°C. -etynylo-8-metoksy-dwubenzo[b,fjtiepina o temperaturze topnienia 131—136°C. -etynylo-8-chloro-dwubenzo[b,fjoksepina o temperaturze topnienia 118—120°C. -etynylo-8-izopropylo-dwubenzo[b,fjtiepina. Na podstawie chromatogramu cienkowarstwowego stwier¬ dzono, ze zwiazek ten jest czystym olejem. 1fetynylo-2,8-dwuchloro-dwubenzo[b,fjoksepina o temperaturze topnienia 134—137°. -etynylo-2-chloro-8-(metylotio)-dwube;nzo[b,f]tiepina o temperaturze topnienia 100—103°C. -etynylo-2-metylo-8-(metylotio)-dwubenzo[b,f}*trepina o temperaturze topnienia 124—126°. -etynylo-8-nitro-dwubenzo[b,f]tiepina o temperaturze topnienia 175—177°C. -etynylo-8-chloro-11-metylo-dwubenzo[b,fjtiepina.Na podstawie chromatogramu cienkowarstwowego stwierdzono, ze zwiazek ten jest czystym olejem. -etynylo-3-metylo-8-(metylolito)-dwubenzo[b,f jtiepina. Na podstawie chromatogramu cienkowarstwowe¬ go stwierdzono, ze zwiazek ten jest czystym olejem. -etynylo-8-(metylosulfonylo)-dwubenzo[b,f] tiepina o temperaturze topnienia 140—143°. -etynylo-8-amino-dwubenzo[b,f jtiepina. -etynylo-8-(dwumetyloamino)-dwubenzo[b,fjtiepina. -etynylo-8-(dwumetylosulfamoilo)-dwubenzo[b,f]-tiepina o temperaturze topnienia 133—135°. -etynylo-8-(trójfluorometylo)-dwubenzo[b,fjtiepina o temperaturze topnienia 63-65°.94 281 7 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL