Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych dwubenzo[b,f]tiepin/oksepin/ o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom tlenu lub siarki, Rt i R| oznaczaja atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R* oznacza atom wodoru lub ra¬ zem z Rt oznacza dodatkowe wiazanie, a R4 i R6 oznaczaja atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, niz¬ sza grupe hydroksyalkilowa, nizsza grupe alkano- iloksyalkilowa lub razem oznaczaja nasycony pie- cioczlonowy lub szeseioczlonowy pierscien hetero¬ cykliczny, ewentualnie zawierajacy atom tlenu, a- tom siarki lub dalszy atom azotu, który to piers¬ cien moze byc podstawiony nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa hydroksyalkilowa lub nizsza grupa alkanoiloksyalkilowa, R* oznacza nizsza grupe al¬ kilowa, nizsza grupe alkoksylowa, nizsza grupe al- kilotio, nizsza grupe alkilosulfonylowa, nizsza gru¬ pe dwualkilosulfamoilowa, grupe hydroksylowa, atom chlorowca, grupe trójiluorometylowa, nitro¬ wa, aminowa lub nizsza grupe dwualkiloamino- wa, a kazdy z symboli R7 i R8 oznacza oddzielnie atom wodoru lub jeden z podstawników podanych dla R# oraz soli addycyjnych wymienionych zwiaz¬ ków z kwasem.Wyrazenie „nizsza grupa alkilowa" samo lub w polaczeniach, jak „nizsza grupa alkoksylowa", „niz¬ sza grupa alkilotio" itd., odnosi sie do liniowych lub rozgalezionych reszt weglowodorowych zawie¬ rajacych korzystnie do 7 atomów wegla, takich jak grupa metylowa, etylowa, izopropylowa, n-hek- sylowa itd. Grupa „alkanoiloksylowa" oznacza li¬ niowe lub rozgalezione grupy alkanoiloksylowe za¬ wierajace korzystnie do 18, zwlaszcza do 10 ato¬ mów wegla, takie jak grupa acetoksylowa, piwa- loiloksylowa, pentanoiloksylowa, heksanoiloksylo- wa, heptanoiloksylowa, oktanoiloksylowa, nonano- iloksylowa, dekanoiloksylowa, tetradekanoiloksylo- wa, heksadekanoiloksylowa i oktadekanoiloksylowa.Pierscien heterocykliczny jest pochodna Jednego z piecioczlonowych lub szescioczlonowych pierscieni heterocyklicznych zawierajacych 1 lub 2 atomy a- zotu lub atom azotu i atom tlenu lub atom siarki.Jako przyklady mozna podac pierscien pirolidy- nowy, piperazynowy, piperydynowy, morfolinowy, tiomorfolinowy, metylopiperydynowy itd. Zwiaza¬ na ewentualnie z pierscieniem heterocyklicznym nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa hydroksyalki¬ lowa lub nizsza grupa alkanoiloksyalkilowa jest korzystnie zwiazana z drugim atomem azotu resz¬ ty piperazynowej. Jako przyklady mozna podac grupe N-metylopiperazynowa, N-hydroksyetylopi- perazynowa, N-hydroksypropylopiperazynowa, N- -heptanoiloksypropylopiperazynowa.Jako atomy chlorowca wchodza w rachube ato¬ my wszystkich czterech chlorowców, to znaczy fluoru, chloru, bromu i jodu, korzystnie chloru.^ Stwierdzono, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku o wzorze ogólnym 1, a takze Ich N-tlenki i sole tych zwiazków, które sa no- wymi zwiazkami, odznaczaja sie silnymi wlasci- 96 83696 836 3 wosciami neuroleptycznymi. Mozna je stosowac tip. do leczenia schizofrenii, a takze jako srodki Uspokajajace. Szczególnie korzystne jest to, ze nie wystepuje w tym przypadku uboczne dzialanie ka- taleptyczne lub wystepuje ono tylko w niewielkim stopniu, tak ze nie obserwuje sie zaklócen ukladu motorycznego lub obserwuje sie tylko nieznaczne zaklócenia ukladu motorycznego. Najkorzystniejsza grupa nowych zwiazków sa te zwiazki, w których Rt oznacza atom wodoru* Szczególnie korzystne sa ponadto takze te zwiazki, w których R2 i R8 two¬ rza razem dodatkowe wiazanie. Dalsza szczególnie korzystna podgrupa zwiazków wytwarzanych spo¬ sobem wedlug wynalazku sa zwiazki, w których X oznacza atom siarki.Szczególnie korzystne sa poza tym te sposród zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalaz¬ ku, w których R4 i R6 oznaczaja nizsza grupe al¬ kilowa, zwlaszcza grupe metylowa. Dodatkowa szczególnie korzystna grupe zwiazków stanowia zwiazki, w których R6 oznacza grupe metylotio lub atom chloru, a R7 i R8 oznaczaja atomy wodoru.Szczególnie korzystne sa poza tym takie zwiazki, w których R6 oznacza atom chloru, R7 oznacza a- tom wodoru, a R8 oznacza grupe metylotio. Naj¬ korzystniejsza grupe zwiazków stanowia zwiazki, w których Rt oznacza atom wodoru, R^ i R8 ozna¬ czaja razem dodatkowe wiazanie, R4 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R* oznacza niz¬ sza grupe alkilowa, nizsza grupe hydroksyalkilo- wa lub nizsza grupe alkanoiloksyalkilowa lub H4 i R6 oznaczaja razem nasycony piecioczlonowy lub szescioczlonowy pierscien heterocykliczny, ewentu¬ alnie zawierajacy atom tlenu lub dalszy atom azo¬ tu, który to pierscien moze byc podstawiony niz¬ sza grupa hydroksyalkilowa lub nizsza grupa al¬ kanoiloksyalkilowa, R6 oznacza nizsza grupe alki¬ lowa, nizsza grupe alkoksylowa, nizsza grupe alki- lotio, nizsza grupe alkilosulfonylowa, nizsza grupe dwualkilosulfamoilowa, atom chlorowca, grupe trójfluorometylowa, nitrowa, aminowa lub nizsza grupe alkiloaminowa, jeden z podstawników R7 i R8 oznacza atom wodoru, drugi zas oznacza niz¬ sza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa lub atom chlorowca.Najkorzystniejsza podgrupe tych zwiazków sta¬ nowia zwiazki, w których R± oznacza atom wodo¬ ru, R2 i R8 oznaczaja razem dodatkowe wiazanie, R4 oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub ety¬ lowa, R6 oznacza grupe metylowa, etylowa, hydro- ksyetylowa lub acetoksyetylowa albo R4 i R5 ozna¬ czaja razem reszte piperydynowa, pirolidynowa, morfolinowa, N-hydroksyetylopiperazynowa lub N- -acetoksyetylopiperazynowa, R6 oznacza grupe me¬ tylowa, metoksylowa, metylotio, metylosulfamoilo- wa, dwumetylosulfamoilowa, atom chloru, grupe trójfluorometylowa, nitrowa, aminowa lub dwu- metyloaminowa, R7 oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub atom chloru, a R8 oznacza atom wo¬ doru, grupe metylowa lub metoksylowa.Najkorzystniejszymi zwiazkami sa N,N-dwume- tylo-3-[8-/metylotio/-dwubenzo[b,f]tiepinylo-10]-2- -propynyloamina, N,N-dwumetylo-3-/8-chloro-dwu- benzo[b,f]tiepinylo-10/-2-propynyloamina i N,N-dwu- metylo-3-/8-chloro-3-metoksy-dwubenzo[b,f]tiepi- 4 nylo-10/-2-propynyloamina oraz ich sole addycyj¬ ne z kwasami.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 i sole tych zwiazków wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym Rlt R* R3 i X maja wyzej podane znaczenie, Y oznacza atom chlorowca lub grupe sulfonyloksylowa pod¬ stawiona grupa alkilowa lub arylowa, R'6, R'7 i R'8 maja takie same znaczenie jak R6, R7 i R8, !• przy czym jednak wystepujace tu grupy hydro¬ ksylowe moga byc chronione, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R4 i R6 maja wyzej podane znaczenie, i w produkcie reakcji przeprowadza sie ewentualnie obecne za- blokowane grupy hydroksylowe R'6, R'7 i R'8 w wolne grupy hydroksylowe, po czym otrzymana za¬ sade o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 sa znanymi zwiaz- kami.Symbol Y w zwiazkach wyjsciowych o wzorze ogólnym 2 oznacza atom chlorowca lub grupe sul¬ fonyloksylowa podstawiona grupa alkilowa lub ary¬ lowa. Zawarte w tych podstawionych grupach sul- fonyloksylowych grupy alkilowe lub arylowe sa to korzystnie nizsze grupy, zwlaszcza grupa metylo¬ wa, fenylowa lub p-tolilowa; Y jako chlorowiec oznacza najkorzystniej atom chloru lub bromu.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 niena¬ sycone w polozeniu 10, 11 mozna wytwarzac np. przez reakcje odpowiedniego trójpierscieniowego -ketozwiazku z pochodna metaloorganiczna eteru 2-propynylo-2-czterowodoropiranylowego, np. z od¬ powiednim zwiazkiem chlorowcomagnezowym lub litowym. W pochodnej metaloorganicznej eteru 2- propynylo-2-czterowodoropiranylowego odpowie¬ dnia reszta metaliczna, np. lit lub grupa chlorow- comagnezowa zwiazana jest z atomem wegla w polozeniu 3 w reszcie 2-propynylowej. Zwiazek li¬ tu poddaje sie reakcji korzystnie w cieklym amo¬ niaku i/lub w rozpuszczalniku organicznym, takim jak czterowodorofuran, a zwiazek chlorowcomagne- zowy w rozpuszczalniku organicznym, takim jak czterowodorofuran, w temperaturze od okolo — 10°C do temperatury wrzenia mieszaniny reak¬ cyjnej. Uzyskany zwiazek addycyjny poddaje sie nastepnie hydrolizie, np. przez dzialanie wodnym roztworem chlorku amonu w temperaturze poko¬ jowej, po czym uzyskany trójpierscieniowy 1(H3- -/2-czterowodoropiranyloksy/-l-propynylo]-karbi- nol-10 poddaje sie dehydratacji i hydrolizie, np. przez dzialanie mocnym kwasem, np. kwasem p- -toluenosulfonowym, w chlorku metylenu, benze¬ nie lub o-, m- lub p-ksylenie, w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, przy czym zacho¬ dzi dehydratacja i nastepnie ogrzewanie do wrze¬ nia z kwasem p-toluenosulfonowym w rozcienczo¬ nym woda etanolu, przy czym produkt dehydra¬ tacji ulega hydrolizie. Uzyskany w ten sposób nie¬ nasycony w polozeniu 10, 11 trójpierscieniowy zwia¬ zek 10-/3-hydroksy-l-propynylowy/ mozna nastep¬ nie przeprowadzic w odpowiedni 10, 11-nienasyco¬ ny reaktywny ester o wzorze ogólnym 2, np. przez 65 reakcje z odpowiednim halogenkiem kwasu sul-96 836 6 fonowego podstawionym grupa alkilowa lub ary- lowa, np. z chlorkiem, lub takze z chlorkiem tio- nylu lub bromkiem tionylu.Zwiazki o wzorze ogólnym 2 nienasycone w po¬ lozeniu 10, 11 mozna wytwarzac przez reakcje odpowiedniego trójpierscieniowego 10-chlorowco- zwiazku, np. zwiazku chloru, z jednym z wymie¬ nionych powyzej zwiazków metaloorganicznych eteru 2-propynylo-2-czterowodoropiranylowego. U- zyskany 10,11-nienasycony trójpierscieniowy zwia¬ zek 10-[3-/2-czterowodoropiranyloksy]-l-propynylo- wy hydrolizuje sie nastepnie, jak to opisano po¬ wyzej i przeprowadza w odpowiedni 10,11-nienasy- cony reaktywny ester o wzorze ogólnym 2.Reakcje sposobem wedlug wynalazku zwiazków o wzorach ogólnych 2 i 3 mozna prowadzic w obo¬ jetnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak benzen, toluen, dwumetyloformamid i podobne.Korzystnie prowadzi sie te reakcje w obecnosci nadmiaru stosowanego zwiazku o wzorze ogólnym 3, który sluzy przy tym jako srodek wiazacy kwas.Mozna takze stosowac inne srodki wiazace kwas, np. bezwodny weglan potasu. Przy stosowaniu la¬ two lotnych zwiazków o wzorze ogólnym 3 reakcje prowadzi sie korzystnie w zamknietym naczyniu w temperaturze podwyzszonej, np. od okolo 50°C do okolo 175°C. Temperatura reakcji nie ma jed¬ nak zasadniczego znaczenia, lezy ona w zakresie od okolo —20°C do temperatury wrzenia miesza¬ niny reakcyjnej, np. od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.Zasady o wzorze ogólnym 1 tworza sole zarów¬ no z kwasami nieorganicznymi, jak tez z kwasami organicznymi, np. z kwasami chlorowcowodorowy¬ mi, takimi jak kwas chlorowodorowy, bromowodo- rowy lub jodowodorowy, z innymi kwasami mine¬ ralnymi, takimi jak kwas siarkowy, fosforowy lub azotowy, a takze z kwasami organicznymi, takimi jak kwas winowy, cytrynowy, kamforosulfonowy, metanosulfonowy, toluenosulfonowy, salicylowy, askorbinowy, maleinowy lub migdalowy i inne.Najkorzystniejszymi solami sa chlorowcowodorki, zwlaszcza chlorowodorki i maleiniany. Sole addy¬ cyjne z kwasami wytwarza sie najkorzystniej w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak etanol, aceton lub acetonitryl, przez dzialanie na wolna zasade odpowiednim niewodnym kwasem.Zasady o wzorze ogólnym 1 sa to czesciowo kry¬ staliczne substancje stale, stosunkowo dobrze roz¬ puszczalne w sulfotlenku dwumetylowym, dwume- tyloformamidzie, lub w chlorowanych weglowodo¬ rach, takich jak chloroform, chlorek metylenu, w alkanolach, takich jak metanol lub etanol, lub takze w eterze lub benzenie, a wzglednie nieroz¬ puszczalne w wodzie.Sole addycyjne z kwasami zasad o wzorze ogól¬ nym 1 sa to krystaliczne substancje stale. Sa one bardzo dobrze rozpuszczalne w sulfotlenku dwu¬ metylowym i dwumetyloformamidzie oraz w al¬ kanolach, takich jak metanol lub etanol, a czescio¬ wo takze w chloroformie, chlorku metylenu i wo¬ dzie. Sa one wzglednie nierozpuszczalne w ben¬ zenie, eterze i eterze naftowym.Jak stwierdzono powyzej, zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku odznaczaja sie sil¬ nymi wlasciwosciami neuroleptycznymi, a takze maja dodatkowa zalete polegajaca na tym, ze ma- * ja one tylko niewielkie dzialanie kataleptyczne, lub nie maja w ogóle dzialania kataleptycznego. Dzia¬ lanie kataleptyczne, to jest nienormalnie dlugie utrzymywanie sie wymuszonego polozenia ciala, wystepuje w przypadku zwiazków o dzialaniu neu- roleptycznym jako szkodliwe dzialnie uboczne i swiadczy o zaklóceniach ukladu motorycznego. W celu stwierdzenia braku lub nieznacznego uboczne¬ go dzialania kataleptycznego podaje sie szczurom dootrzewnowo zwiazki reprezentujace produkty koncowe. Sprawdzono miedzy innymi nastepujace zwiazki: Produkt A: maleinan N,N-dwumetylo-3-i[8-/mety- lotio/-dwubenzo[b,f]tiepinylo-10] -2-propynyloami- ny.Produkt B: maleinian N,N-dwumetylo-3-/8-chlo- rodwubenzo[b,f]tiepinylo-10/-2-propynyloaminy.Produkt C: metanosulfonian N,N-dwumetylo-3- -/8-chloro-3-metoksy-dwubenzo[b,f]tiepinylo-10/-2- -propynyloaminy.Jako substancje porównawcza zastosowano chlo- ropromazyne, znany srodek neuroleptyczny.Zwierzeta uznano za kataleptyczne, jezeli jedno¬ stronne konczyny pozostawaly w pozycji skrzyzo¬ wanej przez co najmniej 10 sekund. Liczbe zwie¬ rzat kataleptycznych notowano co 30 minut przez 6 godzin. Wartosc ED 50 jest to dawka, przy któ¬ rej 50% zwierzat wykazuje katalepsje.Wynik: 1 Produkt | A B C Chloropromazyna ED 50, mg/kg 100 100 100 6 Z tablicy wynika, ze w przypadku produktów A, B i C nie wystepuje lub wystepuje bardzo nie¬ wielkie dzialanie kataleptyczne, w przeciwienstwie do chloropromazyny.W celu stwierdzenia wlasnosci neuroleptycznych produktów koncowych poddawano produkty repre¬ zentatywne nastepujacej próbie.Oznaczenie kwasu homowanilinowego.Szczury natryskuje sie badana substancja na 2 godziny przed zabiciem. Kwas homowanilinowy ekstrahuje sie octanem butylu z cieczy znad hohio- genizatu mózgu, a nastepnie ekstrahuje sie woda i utlenia zelazicyJankiem potasu do fluoryzujacego dimeru. Na podstawie zwiekszonej zawartosci kwa¬ su homowanilinowego mozna wyciagnac wniosek, ze substancja badana dziala tak jak chloroproma¬ zyna, to znaczy podwyzsza poziom dopaminy w zwojach mózgowych. Miano kwasu homowanilino¬ wego w szczurach nie poddanych próbom przyjeto w dowolny sposób za 100%.Porównanie produktów A, B i C z chloroproma¬ zyna dalo nastepujace wyniki: 40 45 50 55 6096 836 7 Produkt A B C 1 Chloropromazyna Dawka mg/kg per os 50 50 Wzrost za¬ wartosci kwa¬ su homowani- linowego w % 330 300 370 320 321 1 W próbie tej produkty A, B i C wykazaly efek¬ tywnosc tego samego rzedu co chloropromazyna.Produkty wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku moga znalezc zastosowanie jako srodki lecz¬ nicze* np, w postaci preparatów farmaceutycznych, zawierajacych te produkty lub ich sole w miesza¬ ninie z organicznym lub nieorganicznym obojetnym nosnikiem farmaceutycznym, takim jak woda, ze¬ latyna, cukier mlekowy, skrobia, stearynian mag¬ nezu, talk, oleje roslinne, guma arabska, poligliko- le alkilenowe* wazelina i inne, przy czym nosnik ten winien sie nadawac do podawania droga je¬ litowa, np. doustnie, lub droga pozajelitowa. Te preparaty farmaceutyczne moga wystepowac w po¬ staci stalej, np. jako tabletki, drazetki, czopki, kap¬ sulki lub w stanie cieklym, np. jako roztwory, za¬ wiesiny lub emulsje. Moga one byc sterylizowane i/lub zawieraja substancje pomocnicze, takie jak srodki konserwujace, stabilizujace lub emulgujace, sole w celu regulowania cisnienia osmotycznego lub emulgujace, sole w celu regulowania cisnienia os¬ motycznego lub bufory. Moga one takze zawierac jeszcze inne substancje wartosciowe pod wzgle¬ dem terapeutycznym.Korzystne farmaceutyczne postacie dawkowania zawieraja okolo 1—200 mg zwiazku o wzorze ogól¬ nym 1 lub jednej z jego soli. Korzystne zakresy dozowania wynosza od okolo 0,1 mg/kg dzien¬ nie do okolo 15,0 mg/kg dziennie, zwlaszcza od okolo 0,1 mg/kg dziennie do okolo 7,5 mg/kg dzien¬ nie. Korzystne zakresy dawkowania droga pozajeli¬ towa wynosza od okolo 0,01 mg/kg dziennie do okolo 0,75 mg/kg dziennie. Wymienione zakresy mozna przesuwac w góre lub w dól w zaleznosci od indywidualnego zapotrzebowania i od przepisu specjalisty.Ponizsze przyklady blizej wyjasniaja sposób we¬ dlug wynalazku. Wszystkie temperatury sa poda¬ ne w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Do mieszaniny 20 ml dwumety¬ loformamidu i 10 ml metyloaminy wkrapla sie po¬ woli w temperaturze okolo 0° roztwór 4,7 g me- zylanu 3-/8-chloro-dwubenzo[b4] -tiepinylo-10/-2- -propinolu-1 w 30 ml dwumetyloformamidu. Po uplywie okolo godziny trwania reakcji mieszanine wlewa sie do wody. Przez ekstrakcje eterem uzys¬ kuje sie N-metylo-[3V8-chlorodwubenzo[b^]tiepiny- lo-10]-2-propynyloamine, która po przekrystalizo- waniu z eteru topi sie w temperaturze 92—94°. Ma- leinian topi sie w temperaturze 104—106°.W analogiczny sposób mozna wytwarzac 3-/8- -chloro-dwubenzo[b,f]tiepinylo-10/-2-propynyloami- ne; maleinian topi sie w temperaturze 170—172°. 8 Stosowany jako zwiazek wyjsciowy mezylan 3- -/8-chlorodwubenzo[b,f]tiepinylo-10/-2-propinolu-l mozna wytwarzac w nastepujacy sposób.Do roztworu 13,5 g 10-etynylo-8-chloro-dwuben- zo[bJ]-tiepiny.w 150 ml bezwodnego czterowodoro- furanu wkrapla sie w temperaturze pokojowej 52 ml 1-molarnego roztworu bromku etylomagnezowe- go w czterowodorofuranie. Po dalszej godzinie mie¬ szania poddaje sie pirolizie 1,85 g paraformaldehy- du i wprowadza w postaci gazu do mieszaniny re¬ akcyjnej. Roztwór ogrzany do temperatury okolo 50° miesza sie jeszcze w ciagu 30 minut i nastep¬ nie wlewa do nasyconego wodnego roztworu chlor¬ ku amonu. Przez ekstrakcje benzenem i nastepnie przez chromatografie na zelu krzemionkowym przy uzyciu mieszaniny benzenu i metanolu /20:1/ jako eluenta uzyskuje sie 3-/8-chloro-dwubenzo[b,f]tie- pinylo-10/-2-propinol-l, który po przekrystalizowa- niu z mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego n topi sie w temperaturze 111—113°.Do roztworu 6 g 3-/8-chloro-dwubenzo[b,f]tiepi- nylo-10/-2-propinolu-l w 50 ml pirydyny wkrapla sie 1,7 ml chlorku metanosulfonylu w 10 ml pi¬ rydyny w temperaturze od —10° do 0°, a nastep- nie miesza sie w tej samej temperaturze w ciagu 2 godzin. Przez wylanie na lód, a nastepnie za¬ kwaszenie kwasem solnym i ekstrahowanie eterem uzyskuje sie mezylan 3-/8-chloro-dwubenzo[b,f]tie- pinylo-10/-2-propinolu-l, który po przekrystalizo- waniu z eteru topi sie w temperaturze 100—102°.Przyklad II. W sposób analogiczny do przed¬ stawionego w przykladzie I otrzymuje sie naste¬ pujace zwiazki: NJ^-dwumetylo-3-/8Hchloro-dwubenzo[b4Itiepiny- lo-10/-^propynyloamine o temperaturze topnienia 118—120° po przekrystalizowaniu z heksanu. Malei¬ nian topi sie w temperaturze 178—180°.N^-dwumetylo-3H[8-/metylotio/-dwubenzoIib^]tie- pinylo-10]-2-propynyloamina o temperaturze top- 40 nieriia 78—80°. Chlorowodorek topi sie w tempe¬ raturze 182—il84°.N,N-dwumetylo-3-/8Hmetylo-dwu!benzo(bJ]itiepiny- lo-10/-2-propynyloamina o temperaturze topnienia 70—72°. Chlorowodorek topi sie w temperaturze 45 214^-216°.N^-dwumetylo-3-/8-fluoro-dwujbenzo[ib4)tiepiny- lo-10/-2-propynyioamina o temperaturze topnienia 59—61°. Chlorowodorek topi sie w temperaturze 234—236°. 50 N^-dwumetylo^-ZS-chloro^dwuibenzoCb^ltiepiny- lo-10/-2-propynyloamina. Malednian topi sie w tem¬ peraturze 146—1148°. iN,N-dwumetylo-3-y8-chloro-2Hmetylo-dwulbenzo[b, f]tiepinylo-10/-2-propynyloamina o temperaturze 55 topnienia 96—97°. Chlorowodorek topi sie w tem¬ peraturze 174—176°. l-[3-/8Hchloro-dwubenzo[bJ]tiepinylo-10/-2-propy- nylo/^piperydyna o temperaturze topnienia 59—61°.Metanosulfonian topi sie w temperaturze 179— w —181°. 4^[3-/8-chloro-dwaiibenzo|ibJItiepinylo-10/-2^propy- nylo]^morfoiina o temperaturze topnienia 109°.Metanosulfonian topi sie w temperaturze 164—166°. w l-[3-/8^chioro-dwubenzo[ib^]tiepinylo-10/-2-pro(py-06 836 9 10 nylo]"4»roiidyna o temperaturze topnienia 76—77°.Meianosulfonian topi sie w temperaturze 152—-154°.N^Kiwumetylo^-/8-fluoro-2-metyio^wu^»zo(b, f]tiepinylo-l0/-2ipropynylo-10/-2-propynyloamina o temperaturze topnienia 74—76°. Chlorowodorek to¬ pi sie w temperaturze 231-^234°.N^^wumetylo-3-/8-chloro^^metoksy-dwuibenzo [b,f]tiepinylo-lQ/^2-propynyloaimina o temperaturze topnienia 102—104°. Metanosulfonian topi sie w temperaturze 211—214°.N,N^wiu«^yio-3-/8-metoksy-dwuJbenzoflMJtiepi- nylo-10/H2-propynylloamina o temperaturze topnie¬ nia 68—71°. Metanosulfonian topi sie w tempera¬ turze 132—135°.N^N-dwumetylo-3-/8-chloro-dwubenzo[iblf]oksef»- nylo/-2Hpropynyloamina o temperaturze topnienia 62—64°. MetanosuILfonian topi sie w temperaturze 127—129°.NjN-dwumetylo^^/S-i^opropylo-dwubenzopb^ltie- pinylo-10/-2-propynyloamina o temperaturze wrze¬ nia 170°/0,02 mm Hg. Chlorowodorek topd sie w temperaturze 194^-197°.NJT-dwuimetylo-3-/2,8-dwuchloro-dw-ubenzo(bll]o- ksepinylo-10/-2-propynyloamina o temperaturze topnienia 83—85°. Chlorowodorek topi sie w tem¬ peraturze 224—227°. 2-{t3-/8-cWoro-dwulbenzo(b4]tiepiny pynylo]metyloaniino}-etanol o temperaturze top¬ nienia 87—90°. Maleinian topi sie w temperaturze 149-^15U°. 2-{4-[3-/8-chdoro-dwti!benzo[blf]tiepinylo-10/-2-pro- pynylo]-piperazynylo-l}-etanol o temperaturze top¬ nienia 111—113°. Dwuchlorowodorek topi sie w temperaturze 253—257°.N,N-dwumetylo-3n[2^chloro-8-/metylotio/-dwuben- zo[b,f]tiepinylo-10]-2-propynyloamina o temperatu¬ rze topnienia 100—103°. Chlorowodorek topi sie w temperaturze 206—208°.NrN-dwumetyloH3-i[2^metyilo-8-/metylotio/-dwiu- benzo{b4]tiepinylo-10/]-2-propynyloamina o tempe¬ raturze topnienia 80—82°. Chlorowodorek topi sie w temperaturze 185—187°.N,N-dwumetylo-3-/8-nitro-dwubenzo(b,f]tiepiny lo-10/-2-propynyloamina o temperaturze topnienia 113—115°. Maleinian topi sie w temperaturze 179— —182°.N,N-dwumetylo-3-/8-chloro-ll-metylo-dwubenzo [byf]tiepinylo-10/-2-propynyloamina o temperaturze wrzenia 210°/Ó,2 mm Hg. Chlorowodorek topi sie w temperaturze 240—243°.N,N-3^[3-imety'lo-8-/metylotio/-dwubenzo[b4]tiepi- nylo-10/-2-propynyioaimina o temperaturze topnie¬ nia 69—72°. Metanosulfonian topi sie w tempera¬ turze 161—163°.NyN-dwumetylo-3-/8-amino-dwuibenzo(jb4]tiepiny- lo-l0/-2-propynyloaimina.N,N-dwumetyio-3-[8-/dwumetyloamino/-dwuben- zo[b,f]tiepinylo-10]-2-propynyloamina.N,N^dwumetylo-3-:[8-/metylosulfonylo/-dwuibenzo [b,£]tiepinylo-10]-2-propynyloamina o temperaturze topnienia 131—133°. Chlorowodorek topi sie w tem¬ peraturze 247—250°.N,N-dwuimety,lo^3-[8-/dwumetylosulfamoilo/-dwu- benzoIb^]tiepinylo-10/-2-ipTopynyioamina o tempe¬ raturze topnienia 110^114°. Chlorowodorek topi sie w temperaturze 217—220°.N,N-dwumetylo-3-[8-/trójfluorometylo/-dwuben- zo[b,f]tiepinylo-10]-2-propynyloamina o tamperatu- rze topnienia 88—91°. Chlorowodorek topi sie w temperaturze 196—198°.Octan 2-{443V8-chloro^wubenzo(b^}tieiinylo- -10/-2Hpropynylo]^l-piperazynyto}-etylu, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny octanu etyki i heksanu; topi sie w temperaturze 96—99°. < Octan 2-{{3-y8-<*loro^wij^nzofbll]tiepinylo-ia/- -2-^pw)pyiry^lo]-imetyloamino}-etyluf który po prze- k-rystalizowandu z eteru naftowego topi sie w tem¬ peraturze 48 51°. 40 45 PL PL PL PL PL PL PL PL