Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 2-<4na«rodlopip€irazynylo-l)-4-amino-6,7-dlwumetcksy- chinazolin charakteryzujacych sie wlasciwoscia ob¬ nizania cisnienia krwi u ssaków. W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3 511 836 opisano szereg sposobów wytwarzania 2-<4-podstawionych piperazynylo-l)-4-amino-6,7- -dwumetoksychinazolin, np. przez poddanie reakcji 2^hloa:o^-amino-6,7-dwuimeftoksychiinazoliny, z od¬ powiednia 1-podstawiona piperazyna lub przez pod¬ danie reakcji 2-<4Hpodstawionej ptiperazynylo-l)-4- -chloxo-6,7-dwumetoksychinazoliny, z amoniakiem lub przez alkilowanie, alkanoilowanie, aroiiowanie albo alkoksylowanie 2-(lnptipexazynylo)-4-arnino-6,7- -dwumeitoksychinazoliny. Opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 3 669 968 zaleca wytwarzanie 2-<4npod- stawionej piperazynylo-.l)-4- ksychinazoliny przez poddanie reakcji 2-chloro-4- ammo-6,7,8-trójmetoksychinazoliny z odpowiednia 1-podstawiona piperazyna. Natomiast w opisie p&tentowym St. Zjedn. Ame¬ ryki nr 3 935 213 podany jest sposób wedlug które¬ go 2-{4^podstarwiona ptiperazynylo)(l)-4-amino-6,7- -dwumetoksychinazolina i odpowiednia 6,7,8^trój- metoksychinazolkia sa wytwarzane albo (1) przez poddanie reakcji odpowiedniej 4,5-dwumetoksy- -podstawionego lub 3,4,5^rójmetoksy^podstawionego 2-amdnobenzonitrylu, z odpowiednia 1,4-dwupodsta- wiona piperazyna; albo <2) przez poddanie reakcji odpowiedniej 4,5-dwumetoksy- lub 3,4,5^trójmeto- 2 ksy-podstawionej 2-aminobenzamidyny z ta sama l,4^dwupodstawiona piperazyna. Obecnie stwierdzono, ze zwiazki o wzorze 1 moz¬ na wytworzyc o wiele prostszym sposobem, jesli zwiazek o wzorze 2, w którym R2 oznacza grupa -GN, o wzorze 3 lub o wzorze 4 gdzie Y oznacza ugrupowanie o wzorze -OR3, ^SR3 lub -NRW, a R3 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub rodnik fenylowy, a R4 i R5, które sa takie same io lub rózne oznaczaja grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub rodnik fenylowy, podda sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze RlM, w którym R1 oznacza rodnik furylowy, fenylowy lufo tienylowy, a M oznacza atom litu, sodu lub ugrupowanie MgX, *5 w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, w proporcji molowej odpowiednio jak 1 do 1—3, w warunkach zasadniczo bezwodnych, w obecnosci obojetnego wobec reagentów rozpuszczalntiika orga¬ nicznego, w temperaturze od okolo —80° do +65°C i otrzymana w tym pierwszymi etapie mieszanine reakcyjna podda hydrolizie. Jako specjalnie korzystny wymienia sie taki spo¬ sób postepowania w którym reagent o wzorze 2 zawiera jako podstawnik R2 ugrupowanie -CN lub -CONR4R5, a M oznacza atom litu, przy czyim pro¬ ces prowadzi sie w temperaturze o okolo —60°C do okolo —20°C przy uzyciu skladników w równo- molarnych ilosciach. Szczególnie korzystna jest grupa o wzorze -CONR4RB, w którym R4 i R5, kaz- de, oznacza grupe metylowa, jak i takie ugrupo- 105 8303 wanie w którym R4 i R5, kazde, oznacza rodnik fenylowy. Sposób wedlug wynalazku jest niezwykle dogod¬ ny do wytwarzania^ obnizajacego cisnienie krwi u ssaków zwiazku o wzorze 1, ale siposób ten jest TÓwniez wybitnie cenny ze wzgledu na mozliwosc wytwarzania specjalnie cennego synergetyku, o wzorze 1 w którym R1 oznacza 2-furyl, a miano¬ wicie 2-(4-<2nfuroilo)-piperazynylo(l)]-4-amino-6,7- -dwuineitoksychinazoliny znanego jako prazosin, ¦stosowany w lecznictwie (paltrz. Cohen, Journal of Clinical Pharmacology, 10, 408) (1970). Reakcje miedzy skladnikiem o wzorze 2, a zwiaz¬ kiem o wzorze RlM prowadzi sie w obecnosci obo¬ jetnego rozpuszczalnika organicznego, takiego który jest odpowiedni do rozpuszczenia reagentów lub wytworzenia zawiesiny reagentów, a który nie rea¬ guje z zadnym z reagentów, jak i wytworzonym produktem. Przykladowo, takimi rozpuszczalnikami sa etery, takie jak eter dwuetylawy, eter dwuizo- propylowy, eter dwu-n-butylowy, eter metyloizo- "butylowy, tetrahydrofuran, dioksan, dwuimetylowy eter glikolu etylenowego, dwume-tylowy eter gli- Icolu dwuetylenowego i anizole; weglowodory takie jak heksan, heptan, cykloheksan, lndekan* benzen, ^ksyleny i trzeciorzedowe aminy, takie jak trójety- loamina, jak i mieszaniny tych rozpuszczalników ze soba. Pomimo, ze reakcje mozna prowadzic w bardzo szerokim zakresie temperatur, to jednak korzystna jest temperatura od okolo —80°C do +65°C. Jesli stosuje sie zwiazek arylolitu o wzorze R!Li, to jako korzystna temperature reakcji zaleca sie tempera¬ ture z zakresu od okolo —60°C do okolo -n20°C. Natomiast jesli stosuje sie odczynnik Grignarda o wzorze R1MgX to jako wybitnie korzystna zaleca sie temperature z zakresu od okolo 0°C do 65°C. Okres czasu potrzebny do doprowadzenia reakcji do konca zalezy od takich czynników, jak tempe¬ ratura, jak i charakter reagentu o wzorze 2, jak i o wzorze RlM. Jednak zazwyczaj reakcja jest za¬ sadniczo zakonczona w ciagu od kilku minut do kilku godzin, zgodnie ze znanym faktem, ze przy stosowaniu nizszych temperatur konieczny jest dluzszy okres czasu dla zakonczenia reakcji, a przy wyzszych temperaturach reakcja przebiega szybciej. Nalezy zaznaczyc, ze ten pierwszy etap sposobu wedlug wynalazku prowadzony jest w zasadniczo bezwodnych warunkach. W reakcji miedzy reagentami o wzorze 2 i o wzo- Tze RXM tworzy sie zwiazek posredni, który latwo ulega hydrolizie do zadanego zwiazku o wzorze 1. Ogólny przebieg reakcji wyjasnia podany na ry¬ sunku schemat 1 dla przypadku gdy R2 oznacza grupe jON. Hydrolizie ulega tu równiez reszta nieprzereagowanego reagentu o wzorze RiMj Hydrolize mozna prowadzic sama woda do uzys¬ kania alkalicznej mieszaniny lub hydrolizciwac mozna przez dodanie rozcienczonego woda kwasu, takiego jak kwas chlorowodorowy, siarkowy, fos¬ forowy i octowy lub wodnymi roztworami soli kwasowych, takich jak chlorek amonu, bromek amonu dwuwodorofosforan amonu, wodórofosforan amonu, dwuwodorofosforan sodu i chlorowodorek trójetyloaminy. «5 830 4 Hydrolize mozna prowadzic w bardzo szerokim zakresie temperatur, przykladowo w temperaturze z zakresu od okolo —20°C do +100°C. Jednakze ze wzgledu na wygode hydrolize .prowadzi sie ko- rzystnie w temperaturze zblizonej do temperatury pokojowej. Jesli hydrolize prowadzi sie w tempe¬ raturze pokojowej, to czesto konieczne jest chlo¬ dzenie mieszaniny reakcyjnej przy dodawaniu wody, wodnego roztworu kwasu lub wodnego roz- 1 tworu soli poniewaz w niektórych przypadkach hydroliza przebiega egzotermicznie. Czas trwania hydrolizy jest oczywiscie odwrotnie proporcjonalny do temperatury, ale w temperatu¬ rze zblizonej do pokojowej hydroliza zostaje za- ' zwyczaj zakonczona w ciagu od kilku minut do okolo 2 godzin. Po zasadniczo calkowitym zakon¬ czeniu hydrolizy mieszanine poreakcyjna poddaje sie dalszej obróbce wedlug standardowych metod w znany sposób. Przykladowo, jesli prowadzono hydrolize kwaso¬ wa, to warstwe wodna ekstrahuje sie rozpuszczal¬ nikiem ndemieszajacyrci sie z woda, takim jak np. rozpuszczalnik do reakcji lub innym rozpuszczalni¬ kiem, takim jak chloroform, chlorek metylenu, octan etylu, keton metyloizobutylowy i tym po¬ dobne. Taka ekstrakcja umozliwia usuniecie sub¬ stancji obojetnych, to jest jesli produkt reakcji jest rozpuszczalny w wodnym roztworze kwasu. Faze wodna nastepnie alkalizuje sie np. wodoro¬ tlenkiem sodu lub wodorotlenkiem potasu i znów ekstrahuje, ekstrakt odparowuje do malej objetosci i wytraca z roztworu produkt przez dodanie nie- rozpuszczajacego go rozpuszczalnika, takiego jak heksan, heptan lub eter naftowy. Wytracony pro¬ dukt odsacza sie i ewentualnie dalej oczyszcza za pomoca standardowych metod, takich jak krysta¬ lizacja lub chromatografia kolumnowa na zelu krzemionkowym. Jezeli hydrolize prowadzi sie za pomoca dodania samej wody, to otrzymana mieszanina ma odczyn alkaliczny i wodna warstwe poddaje sie ekstrakcji jednym z wyzej wymienionych rozpuszczalników i ekstrakt poddaje dalszej obróbce wedlug metod opisanych dla hydrolizy kwasowej. Jesli reakcje sposobem wedlug wynalazku pro¬ wadzi sie stosujac zwiazek o wzorze R^M w któ¬ rym R1 oznacza^ rodnik furylowy, fenylowy lub tienylowy, a M oznacza atom litu lub sodu, to korzystnie stosuje sie reagenty tj. zwiazek o wzo¬ rze RXM i zwiazek o wzorze 2 w proporcji okolo równomolarnej. Jednak jesli zwiazkiem o wzorze R^M jest dob¬ rze znany odczynnik Grignarda, w którym to wzo¬ rze M oznacza grupe MgX gdzie X oznacza atom chloru, bromu lub jodu to konieczne jest uzycie do okolo 3 moli odczynnika Grignarda o wzorze RJMgX dla przeprowadzenia reakcji z grupa 4-aminochinazoliny zwiazku o wzorze 2 lub jego tautomeru o wzorze 5, dla wytworzenia zwiazku o wzorze (zwiazek o wzorze 2 lub 5). (MgX)n i n moli zwiazku o wzorze I^H gdzie n oznacza 1 lub 2. Specjalnie korzystne jest prowadzenie sposobu wedlug wynalazku przy uzyciu zwiazku o wzo¬ rze 2, w którym R2 oznacza ugrupowanie ó wzorze105 830 -CN lub -CONR4R5 i równomolarnej ilosci odczyn¬ nika arylolitowego o wzorze ^Li. Jako ugrupo¬ wanie o wzorze -CONR4R5 szczególnie korzystne sa grupy o wzorze -CON(CH3)2 i o wzorze -CON(C6H5)2. Stosowany w sposobie wedlug wynalazku rea- gent o wzorze RXM na ogól wytwarzany jest z chlo¬ rowcowego zwiazku o wzorze RXX, w którym X oznacza atom chloru, bromu lub jodu. Fenylolit i bromek fenylomagnezowy sa produktami dostep¬ nymi w handlu. Fenylosód wytwarzany jest z chlo- robenzenu i metalicznego sodu wedlug metody opisanej w podreczniku Fiesera „Reagents for Organie Synthesis", John Wiley and Sons, Inc. 1967 str. 848. Chlorek fenylomagnezowy i jodek fenylomagnezowy wytwarza sie wedlug dobrze zna¬ nych metod; patrz np. dyskusja o odczynnikach Grignarda podrecznik Fiesera, str. 4I5ff i podane tam odnosniki. Wytwarzanie halidku 2-tienylomagnezowego, ha- lidku 3-tienylomagnezowego, halidku 2-furylomag- hezowego i halidku 3-furylomagnezowego prowadzi sie w podobny sposób. 2-chloroweotiofen jest pro¬ duktem dostepnym w handlu, tak samo jak 3-bro- motiofen i 3-bromoiuran. 2-chlorofuTan i 2-brccmo- furan mozna wytworzyc z odpowiedniego kwasu -chlorowcofuranokarboksylowego-2 wedlug meto¬ dy Sheparda i wspólprac. J. Am. Chem. Soc. 52, 2033 (1930). 2-jodofuran jest wytwarzany wedlug metody Gilman'a i wspólprac. J. Am. Chem. Soc. 54, 733 (1932). 2-tienylolit i 3-tienylolit sa wytwa¬ rzane z odpowiednich chlorowcotiofenów, korzy¬ stnie z bromotiofenu, przez poddanie go reakcji z n-butylolitern w jednym z wyzej podanych obo¬ jetnych rozpuszczalników organicznych dla pro¬ wadzenia reakcji wedlug wynalazku np. w takim, jak eter etylowy, heksen lub tetrahydrofuran. Zwiazek tienylosodowy wytwarza sie korzystnie z odpowiedniego chlorowcotiofenu i subtelnie roz¬ proszonego sodu w jednym z wyzej wymienionych, obojetnych dla reakcji organicznych rozpuszczalni¬ ków. Odczynnik 2-furylosód mozna wytworzyc z fu- ranu i benzylosodu wedlug metody opisanej przez Mortona i wspólpr. w J. Am. Chem. Soc. 68, 93 (1946); 3-furylosód i 2-furylosód mozna wytworzyc przez poddanie reakcji odpowiedniego chlorowco- furanu np. 3-bromofuranu, z metalicznym sodem w obojetnym rozpuszczalniku. Odpowiedni odczyn¬ nik furylolitowy mozna wytworzyc równiez z chlo- rowcofuranu takiego jak 3^bromofuran lub 2-bro- mofuran i n-butylolitu. Jednakze korzystny od¬ czynnik stanowiacy 2-furylolit wytwarza sie latwo z furanu i n-butylolitu. Zwiazki o wzorze 2, w którym R2 oznacza grupe -CN, -COOR3, -COSR3 lub CONRiRs mozna wytwo¬ rzyc wedlug podanego na rysunku schematu 2, w którym w zwiazku o wzorze 6 symbol A ozna¬ cza atom chloru lub bromu. Inna metode wytwa¬ rzania zwiazków o wzorze 2, w którym R2 ozna¬ cza grupe -CN, -CONR4R5, -COOR3 lub -COSR3, o wyzej podanych znaczeniach symboli R3, R4 i R5 podano na rysunku schematu 3, gdzie we wzorze ZR2 symbol Z oznacza atom chloru lub bromu. Halidki cyjanu sa zwiazkami dobrze znanymi, a korzystny bromocyjan jest produktem dostep¬ nym w handlu. Zwiazki o wzorze R4R5NCOCl sa zwiazkami dostepnymi w handlu lub mozna je wy- tworzyc z odpowiednich drugorzedowych amin; o wzorze R4R5NH i fosgenu wedlug metody J. Chem. Soc. 313 (1947). Podobnie dostepny jest w handlu szereg chloromrówczanów C1COOR3, na¬ tomiast zwiazki które nie sa produktami handlo¬ wo wymi mozna wytworzyc wedlug metody Berg- manm'a i wsp. (Chem. Ber. 65, 1192 (1932)). Chloro- tiolomrówczan etylu jest wiec produktem handlo¬ wym, a pozostale chlo tworzyc wedlug metody Jensen'a, Jour, PrakL Chem. 148, 105 (1937) 2-)(l-piperazynylo)-4-amino- -6,7-dwuimetoksychinazoline (zwiazek o wzorze 7) mozna wytworzyc wedlug metody podanej w opi¬ sie patentowym St. Zjedn. Ameryki Pln. nr 3 511 836. Jesli zwiazek o wzorze 2 wytwarza sie wedlug schematu 2, to stosowana do reakcji 1-podstawiona piperazyne mozna uzyskac albo w postaci handlo¬ wego produktu albo przez wytworzenie ze zwiazku o wzorze 8, w którym Y oznacza ugrupowanie o wzorze -OR3, SR« lub -NR4R5 i równomolarnej ilosci piperazyny i wytworzony zwiazek nastepnie poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ( w równomolarnej ilosci w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika organicznego. Jesli zwiazek o wzorze 2 wytwarza sie wedlug schematu 3, to zwiazek o wzorze 7 i odpowiedni zwiazek o wzorze ZR2 poddaje sie reakcji w rów- nomolarnych ilosciach w odpowiednim rozpuszczal¬ niku organicznym. Reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze od okolo —20 do +50°C. Zwiazki o wzorze 2, w którym R2 oznacza ugru¬ powanie o wzorze 3, a Y oznacza grupe o wzorze -OR3, ^SR3 lub -NR4R5 wywodza sie korzystnie z odpowiedniego zwiazku o wzorze 2, w którym U2 40 oznacza grupe -ON. Iminoestry o wzorze 2, tj. zwiazki o wzorze 2, w którym R2 oznacza grupe o wzorze 9 wytwarza sde z nitryli, tj. zwiaizków o wzorze 2, w którym R2 oznacza grupe CN przez poddanie ich reakcji ze zwiazkiem o wzorze R3OH 45 w warunkach kwasowych lub zasadowych. Zwiazki o wzorze 2, w których R2 oznacza ugru¬ powanie o wzorze 10 mozna wytworzyc w warun¬ kach kwasowych opisanych dla wytwarzania po¬ dobnych zwiazków o wzorze 2, w którym R2 ozna- 50 cza grupe o wzorze 11 przy zastapieniu uzytego tam alkanolu lub fenolu odpowiednim alkiilomer- kapitanem lub tiofenolem o wzorze R3SH. Zwiazki te mozna równiez wytworzyc przez poddanie reak¬ cji zwiazku o wzorze 2, w którym R2 oznacza gru- 55 pe -CN, z równomolarna iloscia zwiazku o wzorze R3SH w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika. Po¬ dobny sposób wytwarzania S-metyloizotiomocznika z cyjanoamidu i metylomerkaptanu opisany jest przez Anndfa w Chem. Ber. 54, 2237 (1921). 60 Inny sposób wytwarzania zwiazku o wzorze 2r w którym R2 oznacza ugrupowanie o wzorze 10 polega na poddaniu reakcji pochodnej piperazyny o wzorze 7, z tiocyjanianem amonu w celu wytwo¬ rzenia odpowiedniej tiokarbamyloptiiperazyny, która 65 nastepnie poddaje sie reakcji z odpowiednim halid-105 830 kiem lub sulfonianem o wzorze R3B, w którym B oznacza chlor, ibrom, jod, ugrupowanie metanosul- fonyloksy, benzenosulfonyloksy i p-toluenosulfcny- loksy. Zadane produkty wyodrebnia sie nastepnie przez dodanie wodnego roztworu alkalia do mie¬ szaniny poreakcyjnej i ekstrakcje. Sposoby prowadzenia reakcji amin, z tiocyjanda- nem amonu i alkilowania tiomoczników sa omó¬ wione w Houfoen WeyFa „Methoden der Organis- chen Chemie" tom 9, 1955, str. 887—889 i 900—903. N-amidopiperazyny o wzorze 2, w którym R2 oznacza grupe o wzorze 12 mozna wytworzyc przez poddanie reakcji odpowiedniej drugorzedowej ami¬ ny HNR*R5, z iminoestrem o wzorze 2, w którym R2 oznacza grupe o wzorze 11, wywodzacym sie z pochodnej cyjanopiperazyny o wzorze 2, w któ¬ rym R2 oznacza grupe -CN. Wynalazek ilustruja ale nie ograniczaja jego za¬ kresu nizej podane przyklady, przy czym zaznacza sie, ze jest mozliwe wprowadzenie szeregu odmian podanych reakcji. Przyklad I. Wytwarzanie 2-"(4-)2-!funoilo-'(pi- peirazynylo-l)-4-amino-6J7^dwumeitoksy,chinazo'liny. Do 100 ml kolby zaopatrzonej w termometr i rurke ze srodkiem suszacym wprowadza sie 10 ml suche¬ go tetrahydrofuranu i 0,5 ml (6,2 mM) furanu. Roz¬ twór oziebia sie do temperatury —20°C i dodaje do niego 2,8 ml (6,2 mM) n4jutylolitu w heksanie. Do otrzymanej mieszaniny o slabym zabarwieniu w kolorze bursztynu dodaje sie 400 mg (1,2 mM) .V(4-cyjanopiperazynylo-l)-4-amimo-6,7-dwu[rneto- .ksychinazoiliny w roztworze 30 ml suchego tetra¬ hydrofuranu. Po wprowadzeniu chinazoliny poz¬ wala sie na ogrzanie sie mieszaniny do tempera¬ tury pokojowej i mieszajac utrzymuje w tej tem¬ peraturze w ciagu kilkunastu godzin. Mieszanine poreakcyjna wlewa sie do 88 ml 2N roztworu kwasu chlorowodorowego', przemywa 100 ml chlo¬ roformu, doprowadza roztwór do wartosci pH 10, za pomoca wodnego roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahuje dwukrotnie 100 ml porcjami chloro¬ formu. Faze wodna zageszcza sie pod obnizonym cisnieniem do objetosci okolo 2 ml i przesacza uzyskujac 15 mg wymienionego w tytule o tempe¬ raturze topnienia 263—264°C. Widmo w podczer¬ wieni i chromatogram cienkowarstwowy sa zgod¬ ne z danymi autentycznej próbki. Opisany proces powtarza sie ale z ta róznica ze stosuje sie równomolarne ilosci wszystkich reagen¬ tów !(th. 6,2 mM) 2-(4^yjanopiiperazynylo-l)-4-ami- no-6,7^dwumeitoksychinoliny. Zwiazek wymieniony w tytule otrzymuje sie w 371% wydajnosci teore¬ tycznej. Przyklad II. Roztwór 6,8 g (0,10 M) furanu w 100 ml suchego eteru oziebia sie do temperatury —60°C przy przepuszczeniu suchego azotu przez ten roztwór. Nastepnie, w bezwodnych warunkach dodaje sie 0,01 M 15w/o-ego (wagowo) roztworu bu¬ tyMitu w heksanie i otrzymana mieszanine miesza w ciagu 10—15 minut. Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 3,60 g (0,01 M) 2^(4-)N,N- ^wumietylokarbamylo(^piperazynylo-l)-4-airiino-6,7- -dwuni^toksychinoliny w 25 ml eteru etylowego. Otrzymana mieszanine miesza sie w ciagu 2 go¬ dzin , w temperaturze —60°C, a nastepnie w ciagu kilkunastu godzin w temperaturze pokojowej. Mie¬ szanine poreakcyjna wlewa sie do 100 ml 2N kwa¬ su chlorowodorowego zawierajacego równowazna objetosc lodu, po czym ekstrahuje dwoma 50 ml porcjami chloroformu i odrzuca ekstrakty. War¬ stwe wodna doprowadza sie do wartosci pH 10 za pomoca roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahuje ponownie trzema 50 ml porcjami chloroformu. Ekstrakty suszy sie siarczanem sodu, po czyim za- geszcza do malej objetosci. Nastepnie dodaje sie heksan i wytracona 2-(4-)2-furoilo(-piperazynylo-l)- -4-amino-6,7-dwumetoksychinazoliine odsacza. Takie same zaisadnliczo niezmiernione wyniki uzys¬ kuje sie przy prowadzeniu reakcji w temperaturze _20°€, zamiast w temperaturze —60°C. Przyklad III. Wytworzono 2-furylosód wed¬ lug metody Morton'a i wsp. (J. Am. Chem. Soc. 68, 93 (1946)) w nastepujacy sposób i 2,3 g (0,10 gram atomu) sodu rozproszonego w postac piasku i 10,7 g chlorku n-amylu w 200 ml eteru etylowego- miesza sie energicznie w temperaturze od —5 do 0°C az do przereagowania sodu. Nastepnie do mieszaniny dodaje sie 20 g toluenu i pozwala na ogrzanie sie mieszaniny do temperatury wrzenia pod chlodnica 26 zwrotna i utrzymuje mieszanine w tej tempera¬ turze w ciagu 3 godzin. Otrzymany benzylosód za¬ daje sie 13,6 g (0,2 mola) furanu i miesza w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu 1 godziny do uzyskania 2-furylosodu. -Do powyzszej mieszaniny, w temperaturze —20°C dodaje sie powoli 32,9 g (0,10 M) 2-(4-1kairboetoksy- piperazynylo-l)-4-aimino-6-7-dwumetoksychinazoli- ny rozpuszczonej w eterze etylowym i miesza w temperaturze —20°C w ciagu dwóch go- dzin, po czym pozwala sie na . ogrzanie sie mieszaniny do temperatury pokojowej. Otrzy¬ mana mieszanine hydrolizuje sie przez doda¬ nie 100 ml wody, po czym odziela wodna war¬ stwe i ekstrahuje ja 300 ml eteru, laczy ekstrak- 40 ty i suszy bezwodnym siarczanem magnezu.. Po od¬ parowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 2-i(4-)2-fu- roilO'(-ipiperazynyio^l)-4-amino-6,7-dwuimetoksychi- nazoline, która ewentualnie oczyszcza sie na ko¬ lumnie chromatograficznej z zelem krzemionko- 45 wym. Przyklad IV. Wytwarzanie 2-(4-banzoilopipe- razynylo-l)-4-amino-6,7-dwuimetoksychinazoliny. W bezwodnych warunkach do roztworu 5,43 g (0,03 M) bromku fenylomagnezowego w 100 ml 50 tetrahydrofuranu wprowadza sie strumien suchego azotu i w atmosferze azotu w ciagu 30 minut, w temperaturze pokojowej wkrapla sie do tego roztworu roztwór 3,15 g (0,01 M) 2^-cyjanopipera¬ zynylo-l )-4-amino-6,7-dwximetoksychinazoliny^^ w 55 75 ml tego samego rozpuszczalnika. Po zakonczeniu wfkraplania mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury 65°C i utrzymuje w tej temperaturze w ciagu 6 godzin, po czym pozostawia na okres kilkunastu godzin w temperaturze pokojowej. Na- 60 stepnie do mieszaniny poreakcyjnej dodaje sie ml 2N roztworu kwasu chlorowodorowego i mie¬ sza dodatkowo- 30 minut. Mieszanine alkalizuje sie roztworem wodorotlenku sodu i oddziela organicz¬ na warstwe. Warstwe wodna ekstrahuje sie dwoma 65 100 ml porcjami tetrahydrofuranu i polaczone war-9 105 830 •c» stwy organiczne suszy bezwodnym siarczanem mag¬ nezu. Po przesaczeniu i odparowaniu rozpuszczal¬ nika do suchosci otrzymuje sie surowy, wymieniony w tytule zwiazek, który ewentualnie oczyszcza sie dalej przez krystalizacje z etanolu lub na kolum¬ nie chromatograficznej. Przyklad V. Wytwarzanie 2-(4-)2-tienoilo<-pi- perazynylo-l)-4-amino-6,7Hdwumetoksychinazoliny. W kolbie zaopatrzonej w mechaniczne mieszadlo, chlodnice zwrotna, wkraplacz i wlot do wprowa¬ dzania azotu umieszcza sie 0,73 g (0,03 gram atomu) wiórków magnezowych i 75 ml eteru etylowego'. Mieszajac wkrapla sie 6,3 g (0,03 M) 2-jodotiofemu, wytworzonego' wedlug Organie Syntheses Coli. Vol 4, John Wiley and Sons, Ins New York, 1963, str. 545) w 25 ml eteru etylowego, przy czym przy dodawaniu mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po zakonczeniu do¬ dawania mieszanine utrzymuje sie jeszcze w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, az do calkowitego przereagowania magnezu, po czym do mieszaniny reakcyjnej wkrapla sie w ciagu 30 minut 3,60 g <0,01 M) 2-{4-)N,N-dwumetylokarbamyio<-pipera- zynylo^l)-4-amino-6,7-dwuimetoksychinazoliny w 50 ml eteru i mieszanine utrzymuje w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 8 godzin. Mie¬ szanine poreakcyjna poddaje sie obróbce w znany sposób wedlug sposobu opisanego w przykladzie IV i utrzymuje zadany zwiazek. Przyklad VI. Postepuje sie wedlug sposobu opisanego w przykladzie V ale z ta róznica, ze za-. miast 2-jodotiofenu stosuje sie kolejno 2^chlorofu- ran, 2-bromofuran lub 2-jodofuran i w podobny sposób otrzymuje 2-(4-)2-furoilopiperazyriylo-l)-4- -amino)-6,7-dwumetoksychinazoliine. 2-chlorofuran i 2-bromofuran otrzymuje sie z od¬ powiedniego kwasu 5-chlorowcofuranylokarboksylo- wego-2 wedlug metody Shepard'a i wsp. (J. Am.; Chem. Soc. 52, 2083 (1930)). 2-jodofuran otrzymuje sie wedlug metody opisanej przez Gilman'a i wsp. w J. Am. Chem. Soc. 54, 733 (1932). Przyklad VII. Postepuje sie wedlug sposobów opisanych w przykladach I—IV i stosujac odpo¬ wiednie produkty wyjsciowe otrzymuje sie wedlug schematu 4 przytoczone w nastepujacej tablicy te zwiaiziki o wzorze 1, w którym symbole R1, R2 i M maja znaczenie podane w tej tablicy. Tablica 1 Sposób wedlug przykladu nr 1 1 II II II II II II V V V V V V V V R*M 2 3-furylolit * CaH5Li 2-tienylolit * 3-tienylolit * 2-furylolit 2-furylolit C6H5Li* C6H5Li 2-furylolit 2-tienylolit C6H5Li 2-furylolit C6H5Li 2-tienylolit R2 3 ^COSCH3 -COSCH2CHi(CH3)2 -COOCH2i(CH2)2CH3 -COOCH3 -CONCH2(CH2)2CH3 1 CH3 -CON(CH2)CH2(2CH3)2 -CONi(C6H5)2 -CON^C6H5 1 CH3 -COCH3 II NH -COCH2CH(CH3)2 II NH -CS C6H5 II NH -CSCH2CH(CH3)2 II NH -CN(CH3)2 II NH -CH(CH3)-C6H5 II NH Rozpuszczalnik 4 eter etylowy THF monoglime THF THF izopropylowy eter etylowy eter diglim THP anizol eter etylowy eter etylowy eter etylowy eter etylowy Tempera¬ tura reakcji, °C -80° -60° -20° -30° 1 -20° —25° -30° -20° -20° -20° -20° -80° -20° -60°105 830 11 12 cd. tablicy Sposób wedlug przykladu nr 1 III III HI III III III III III III III III III III III III IV V V V 1 v 1 v V V V V V R1!^ 1 _2 I fl-ftiemyilosód * 1 2-furylosód 2-furylosód 2-furylos6d C6H5Na* C^Na 2-furylosód 2-furylosód 2Hfurylosód 2-furylosód 2-furylosód 2-furylosód 2-furylosód 2-furylosód 2-furylosód 2-furylo-MgCl CflH5MgBr CgHgMgBr 1 2-furylo-MgBr 2-furylo-TM^I 2-tienylo-MgI 3-tienylo-MgBi: C6H5MgI 2-furylo^MgBr 2-furylo^MgBr 2-furylo-MgBr Ra 1 3 -CN-(CH2)CH2(2CH3V NH -CiN(CH3)CH2(CH2)2CH3 NH -CSCH3 fi 1 NH ^CCH2(CH2)2CH3 'I NH ' -COCH2CH(CH3)2 II NH -COC6H5 II NH -CONCHz(CH2)CH3 1 C6H5 -CONCH2 1 CH3 -OONC6H5 1 CH3 -CON(C6H5)2 -COSC6H5 -COSCH2CH(CH3)2 -COOCH3 -COOCH^(CH2)2CH3 -CN -COOC6H5 COOCH2«(CH2)CH3 -COSCH3 i -COSCH(CH3)2 -CON(CH2)CH2(2CH3)2 -CON(C6H5)2 -CON -COCH3 H NH -COCH2CB(CH3)2 H NH -COCH3 H 1 NH -CSCH3 'I NH Rozpuszczalnik | 4 eter etylowy THF eter etylowy eter etylowy benzen THF eter etylowy eter etylowy eter etylowy eter etylowy THF eter etylowy eter etylowy eter etylowy eter etylowy eter etylowy THF eter etylowy eter etylowy THF eter etylowy eter etylowy eter etylowy eter etylowy THF THF Tempera¬ tura reakcji, °C 1 5_ -20° ° 0° ° ° 65° ° ° ° ° -60° -20° ° ° -10° 1 ° 65° ° ° 65° ° ° ° ° 40° 65°105 830 is 14 cd. tablicy Sposób wedlug przykladu nr 1 V V V V V V 1 m R*M 2 2-furylo-MgBr 2-furylo-MgBr 2-furylo-MgBr C6H5MgBr C6H5MgBr 2-furylo-MgBr C6H5Na* R2 3 -CSCH2(CH2)2CH3 li NH -CN(CH3)2 II NH -CN(C6H5)2 II NH -CN(C6H5)CH2CH(CH3)2 II NH -CN(CH3)-C6H5 I' ' NH -C- NCH2(CH2)2CH3 H NH CH3 -CN(C6H5)2 l'; NH Rozpuszczalnik 4 eter etylowy THF THF eter etylowy eter etylowy eter etylowy benzen Tempera¬ tura reakcji, °C 1 35° 65° 65° ° ° ° ° 1 o* THF oznacza tetrahydrofuran; monoglim oznacza eter dwumetylowy gldikoll etylenowego; diglim ozn^eza eter dwumetylowy glikolu dwuetylenowego; THP oznacza tetrahydiropioran. * 3-furyIolit wytworzono z n-butylolitu i 3-ibromofutranu w eterze w temperaturze —60°C. 2Htienylolit i 3-tienylolit wytworzono w podobny sposób odpowiednio z 2-bromotfoofenu i 3-bromotiofenu. Bromo- furan i bromotiofen sa produktami handlowymi Fnmy Aldrich Chem. Co. Wytwarzanie fenylolirtu i fe- nylosodu omówione jest w Fiesera „Reagents for Organie Syntheses" wyd. John Wiley and Sons, 1967 str. 845, 848 i podane tam odnosniki. . 24ienylos6d wytworzono z S^bromotiofenu i sproszkowanego sodu w mieszaninie benzen-eter. Kastrziezeinda patentowe i. Sposób wytwarzania 2^(4-aroilopiperazynylo-l- -4-amino-6,7-dwumetoksychmazolin o ogólnym wzo- 4< rze 1, w którym R1 oznacza rodnik furylowy, feny- lowy lub tienylowy, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R2 oznacza grupe -CN, grupe o wzorze 3 lub 4, Y oznacza ugrupowanie o wzorze -OR3, SR3 lub -NR^R5, gdizie R3 oznacza grupe alki- « Iowa o 1—4 atomach wegla lub rodnik fenylowy, a R4 i R5 które sa takie same lub rózne oznaczaja grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub rodnik fenylowy, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze R^M, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, 50 a M oznacza atom litu, sodu lub grupe MgX, w któ¬ rej X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, w pro¬ porcji molowej odpowiednio jak 1 do 1—3, w wa¬ runkach zasadniczo bezwodnych, w obecnosci obo¬ jetnego wobec reagentów rozpuszczalnika organicz¬ nego, w temperaturze od okolo — 80°C do +65°C i otrzymana w tyon pierwszym etapie reakcji mie¬ szanine hydrolizuje sie. 2. Sposób wedlug zaistrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze od —60°C do -20°C. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze reagenty stosuje sie w ilosciach równomo- larnych. rOi-c-R1 Wzór 1 z mor Z105 830 -c ^o Inz6(3 -C: V •Y NzóT4 CHOy^l Wzór 5 H NyN N-R2 N W NH Wzor 6 NH; N ac X) -c ^NH vOR mor 9 NNR4RS mar 7 XSR3 Wzór 10 -c. \Y hlzór 8 xOR3 CH30 CHJ3 CHJO CH30 yl^-CN + R"M NM NH2 ^/^~^, NYtOI"C"Rl +M0H n o NH7 ch3o CH3O rQi-R: nh2 Schemat Z CHsOs, v 0_r: nh2 Schemat 3 R1M N^-c-R1 0 Schemat 4 Schemat / LGSCRraf. Z-d Nr 2 — Haft/bO 95 egz. A4. Cena 45 zl PL PL PL PL