PL101804B1 - A process of producing new derivatives of cynoline - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych cynoliny, które sa aktyw¬ ne jako inhibitory skutków w powstalych w wyni¬ ku komlbinacji przeciwcial reagino-podobnych z ich antygenami.

Wedlug wynalazku sposób wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze ogólnym 1, w którym pierscien ben¬ zenowy A jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami, takimi jak rodnik C 1_5 -alkilowy, C5_7 -cykloalkilowy, Cx_^ -alkoksy- lowy, benzylowy, grupa aminowa, C[ ^-alkiloami- nowa, nitrowa, atom chlorowca lub rodnik fenylo- wy ewentualnie równiez podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami, takimi jak rodnik C1_3-al- koksylowy, grupa nitrowa i atom chlorowca, ewen¬ tualnie w postaci soli dopuszczalnych farmaceuty¬ cznie, jednakze z wylaczeniem kwasu cynolinokar- boksylowego-3 i jego soli dopuszczalnych farma¬ ceutycznie, polega na tym, ze poddaje sie hydroli¬ zie zwiazek o wzorze 2, w kjtórym A ma wyzej po¬ dane znaczenie, a C oznacza grupa alkoksykarbo- nylowa, fenyloalkoksykarbonylowa, fenoksykarbo- nylowa, cyjanowa, karbamoilowa lub tiokarbamo- ilowa.

Hydroliza jest dobrze znana reakcja chemiczna, która przeprowadza sie w obecnosci wody. W spo¬ sobie wedlug wynalazku moze byc takze obecny rozpuszczalnik organiczny, np. etanol. Odpowied- nim srodkiem hydrolizujacym jest np. wodorotle¬ nek metalu alkalicznego, taki jak wodorotlenek so¬ du, albo kwas nieorganiczny, np. kwas solny. Hy¬ drolize te mozna tez prowadzic w podwyzszonej temperaturze, np. w okolo 100°C.

Jako korzystne podstawniki w pierscieniu A wy¬ mienia sie, przykladowo, rodniki metylowy, etylo¬ wy, n-propylowy, n-butylowy, cykloheksylówy, metoksy, benzylowy, grupe aminowa, izopropylo- aminowa, nitrowa, rodnik fenylowy, metoksyfeny- lowy, dwunitrofenylowy i chlorofenylowy oraz a- tomy fluoru, chloru i bromu.

Korzystnymi zwiazkami wytworzonymi sposo¬ bem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzorze 1, w którym pierscien benzenowy A posiada rodnik me¬ tylowy w pozycjach 7 i 8 (pierscienia cynoliny), al¬ bo posiada w pozycji 6 (pierscienia cynoliny) rod¬ nik metylowy, etylowy, n-propylowy, n-butylowy, cykloheksylówy, metoksybenzylowy, grupe amino¬ wa, izopropyloaminowa, nitrowa, rodnik fenylowy, metoksyfenylowy, dwunitrofenylowy, chlorofenylo¬ wy, albo atom chloru lub bromu, ewentualnie w postaci soli dopuszczalnych pod wzgledem farma¬ ceutycznym. Z grupy tej zwlaszcza korzystne sa te zwiazki o wzorze 1, w którym pierscien A w pozy¬ cji 6 (pierscienia cynoliny) zawiera rodnik etylowy, n-propylowy, cykloheksylówy, grupe aminowa, rodnik fenylowy, p-chlorofenylowy lub dwunitro¬ fenylowy, albo atom chloru lub bromu i ich sole dopuszczalne pod wzgledem farmaceutycznym. 101 804101 804 3 4 Gdy zwiazki o wzorze 1 sa dostatecznie zasado¬ we, ich sole dopuszczalne pod wzgledem farmaceu¬ tycznymi wytwarza sie z kwasami, np. w postaci chlorowodorków, gdy zas sa dostatecznie kwasowe, wytwarza sie je w postaci soli skladajacej sie z anionu pochodzacego ©d zwiazku o wzorze 1 i ka¬ tionu dopuszczalnego pod wzgledem farmaceutycz¬ nym. Przykladami tych ostatnich sa sole amonowe, metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych i so¬ le glinowe oraz sole z zasadami organicznymi do¬ puszczalnymi pod wzgledem farmaceutycznym, ta¬ kimi np. jak N-metyloglukamina, trójetanoloami- na lub 2-amino-2-hydroksymetylopropandiol-l,3.

Aktywnosc zwiazków, wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, jako inhibitorów skutków po¬ wstalych ze wzajemnego oddzialywania przeciwcial reaginopodobnych i ich antygenów, byla badana na szczurach z bierna anafilaksja skórna, wywola¬ na przez przeciwciala reaginopodobne z albumina jaja, przy uzyciu Bordetella pertussis jako srodka wspomagajacego. W badaniu tym zwiazki 'wytwo¬ rzone sposobem wedlug wynalazku wykazuja róz¬ ne dzialanie w zaleznosci od ich okreslonej budowy chemicznej. Mozna ogólnie przyjac, ze zwiazki te sa skuteczne przy dawce od 0,2 do 20 mg/kg. W badaniu tym nie stwierdzono ich toksycznego lub niepozadanego dzialania przy powyzszych daw¬ kach. Szczególnie korzystna cecha tych zwiazków jest fakt, ze sa skuteczne przy podawaniu doust¬ nym.

Praktycznie wszystkie zwiazki wyjsciowe o wzo¬ rze 2, stosowane w sposobie wedlug wynalazku, sa równiez zwiazkami nowymi. Mozna je otrzymac sposobem wedlug schematu na zalaczonym rysun¬ ku. Sposób ten zostal zilustrowany w przykladzie I i III. Pozostale substraty o wzorze 2 mozna ot¬ rzymac ogólnie znanymi metodami.

Przyklad I. Do roztworu zawierajacego 2,3 g 6-etylo-cynolino-3-karboksylanu etylu w 10 ml eta¬ nolu dodano podczas mieszania 10 ml In wodoro¬ tlenku sodu i mieszano dalej przez noc. Nastepnie mieszanine odparowano pod obnizonym cisnieniem do okolo polowy objetosci, rozcienczone 20 ml wo¬ dy i przesaczono. Przesacz oziebiono do 0—5°C i za¬ kwaszono stezonym kwasem solnym do pH 2. Wy¬ tworzony osad odsaczono, przemyto woda i wysu¬ szono w prózni. Po przekrystalizowaniu z miesza¬ niny octan etylu — eter naftowy o t. wrz. 40— —60°C, otrzymano kwas 6-etylocynolinokarboksy- lowy-3 o temperaturze topnienia 176—8°C (rozkl.).

Ester etylowy stosowany jako zwiazek wyjscio¬ wy, otrzymano nastepujaco: Do 1,23 g 6-etylo-4-hydroksycynolino-3-kar!bo- ksylanu etylu dodano 35 ml chlorku tionylu i 1 krople dwumetyloformamidu. Otrzymana miesza¬ nine ogrzano stopniowo do wrzenia, w którym ut¬ rzymywano ja do ustania wydzielania sie gazu, po czym odparowano pod obnizonym cisnieniem. Po¬ zostalosc rozpuszczono w 20 ml suchego toluenu, odparowano i ponownie rozpuszczono w 20 ml su¬ chego toluenu. Po odparowaniu pozostalosc, stano¬ wiaca 4-chloro-6-etylocynolino-3-karboksylan ety¬ lu, rozpuszczono w mieszaninie 10 ml dwumetylo¬ formamidu i 25 ml octanu etylu, do której przy mieszaniu .dodano 0,76 g borowodorku sodu. Mie¬ szanine ogrzewano przez 2 godziny,- nastepnie do¬ dano ja do mieszaniny 30 ml In kwasu solnego i 150 ml octanu etylu, po czym warstwy rozdzielono.

Warstwe octanu etylu przemyto woda (3X50 ml), wysuszono siarczanem magnezu i przesaczono.

Przesacz zatezono pod obnizonym cisnieniem i do¬ dano eteru naftowego (t. wrz. 40—60°C). Otrzyma¬ no 6-etylo-l,4-dwuwodorocynolino-3-karboksylan etyllu w postaci krysztalów o temperaturze top¬ nienia 171—173°C.

Do roztworu 4,25 g 6-etylo-1,4-dwuwodorocynoli- no-3-karboksylanu etylu w 400 ml ocjtanu etylu do¬ dano podczas mieszania 13 g czterooctanu olowiu.

Zawiesine mieszano przez 2 godziny w temperatu¬ rze pokojowej, nastepnie wytrzasnieto z 400, ml wody i rozdzielono. Warstwe organiczna przemyto woda (3X200 ml), wysuszono siarczanem magnezu, przesaczono, odparowano do objetosci okolo 20 ml i dodano okolo 50 ml eteru naftowego (t. wrz. 40— —60°C). Wytracony osad odsaczono, otrzymujac 6- -etylocynolino-3-karboksylan etylu o temp. topn. 71—3°C.

Przyklad II. Postepujac podobnie jak w przy¬ kladzie I, przy uzyciu odpowiednich zwiazków wyjsciowych, otrzymano: — kwas 6-n-butylocynolinokarboksylowy-3 o temp. topn. 131—3°C i — kwas 6-(dwunitrofenylo>cynolinokarboksylowy-3 o temp. topn. 196—8°C (przypuszczalnie w po¬ staci mieszaniny izomerów rózniacych sie polo¬ zeniem dwóch grup nitrowych obecnych w pod¬ stawniku fenylowym).

Przyklad III. 50 ml In wodorotlenku sodu do¬ dano podczas mieszania do roztworu 3,3 g 6-bromo- cynolino-3-karboksylanu etylu w 20 ml etanolu.

Mieszanine utrzymywano we wrzeniu do usuniecia wiekszosci etanolu, a nastepnie ogrzewano przez 30 minut w 100°C. Mieszanine ochlodzono do tempe¬ ratury pokojowej i zakwaszono stezonym kwasem solnym do pH 2. Wytracony osad odsaczono i prze¬ myto woda, otrzymujac kwas 6-bromocynolinokar- boksylowy-3, który po przekrystalizowaniu z wod¬ nego etanolu mial temp. topn. 203—4°C. x Ester etylowy, stosowany jako zwiazek wyjscio¬ wy otrzymano w sposób nastepujacy: Do 50 ml suchego etanolu, mieszanego i ziebio¬ nego w temperaturze —40°C, wkroplono 2 ml chlo¬ rku tionylu, po czym mieszano jeszcze przez 10 mi¬ nut w —40°C. W tych warunkach dodano 3,0 g kwasu 6-bromo-4-hydroksycynolinokarboksylo- wego-3 i przy mieszaniu pozostawiono na noc bez chlodzenia. Nastepnie mieszanine ogrzewano przez godzine pod chlodnica zwrotna, po czym oziebiono w lodzie. Po odsaczeniu, osad przemyto suchym etanolem, otrzymujac 6-bromo-4-hydroksycynoli- no-3-karboksylan etylu o temp. topn. 253°C.

Do 3,0 g 6-bromo-4-hydroksycynolino-3-karbo- ksylanu etylu dodano 35 ml chlorku tionylu i 1 krople dwuetyloformamidu, otrzymana mieszanine stopniowo ogrzano pod chlodnica zwrotna do wrze¬ nia i utrzymywano w tych warunkach do ustania wydzielania sie gazów, po czym odparowano pod zmniejszonym ciesnieniem. Pozostalosc zawieszono 13 40 45 50 55 60101 804 w 25 ml suchego toluenu i ponownie odparowano.

Pozostalosc, stanowiaca 6-bromo-4-chlorocynalino- -3-karboksylan etylu, rozpuszczono w mieszaninie ml dwumetyloformamidu i 90 ml octanu etylu, oziebiono do 0—5°C i podczas mieszania dodano 1,5 g borowodorku sodu. Po 2 godzinach mieszania dodano 100 ml In wodorotlenku sodu i 150 ml oc¬ tanu etylu, po czym warstwy rozdzielono. Warst¬ we octanu etylu przemyto dwukrotnie woda 100 ml porcjami, wysuszono siarczanem magenzu i prze¬ saczono. Przesacz odparowano do okolo 25 ml i do¬ dano eteru naftowego (t. wrz. 60—80°C), powodujac krystalizacje 64)romocynolinokariboksylanu-3 ety¬ lowego, który po oddzieleniu wykazal temp. topn. 151°C.

Przyklad IV. Postepujac podobnie jak w przykladzie III przy uzyciu odpowiednich zwiaz¬ ków wyjsciowych otrzymano: — kwas 6-cykloheksylocynolinokarbokisylowy-3, temp. topn. 159—161°C, — kwas 6-fenylocynolinokarboksylowy-3, temp. topn. 216—8°C i — kwas 6-chlorocynolinokarboksylowy-3, temp. topn. 207—8°C. 6

Claims (2)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych cy- noliny o wzorze ogólnym 1, w którym pierscien benzenowy A jest ewentualnie podstawiony jed¬ nym lub dwoma podstawnikami, takimi jak rodnik alkilowy, Cn7-cykloalkilowy, C1_a-alkoksy, '1^5 benzylowy, grupa aminowa, C1—4-alkiloaminowa, nitrowa, atom chlorowca i rodnik fenylowy, ewen¬ tualnie równiez podstawiony jednym lub dwoma 10 podstawnikami, takimi jak rodnik C1_3-alkoksy, grupa nitrowa i atom chlorowca, oraz dopuszczal¬ nych farmaceutycznie soli tych zwiazków, lecz z wylaczeniem kwasu cynolinokarboksylowego-3 i jego soli dopuszczalnych farmaceutycznie, zna¬ mienny tym, ze poddaje sie hydrolizie zwiazek o wzorze 2, w którym A ma wyzej podane znaczenie, a C oznacza grupe alkoksykarbonylowa, fenyloal- y koksykarbonylowa, fenoksykarbonylowa, cyjano- 20 wa, karbamoilowa lub tiokarbamoilowa.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek hydrolizujacy stosuje sie wodorotlenek metalu alkalicznego. C02H WZÓR 1 WZÓR 2101 804 chlorek tionylu dwu mety lofo r mamid ? pod chlodnica zwrotna borowodorek sodu octan etylu dwumetylof ormami d C0oR z_ dwutlenek manganu lub czterooctan ctowiu octan etylu SCH EM AT Bltk 169/79 r. 95 egz. A4 Cena 45 zl