CH621342A5 - - Google Patents

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CH621342A5
CH621342A5 CH1073075A CH1073075A CH621342A5 CH 621342 A5 CH621342 A5 CH 621342A5 CH 1073075 A CH1073075 A CH 1073075A CH 1073075 A CH1073075 A CH 1073075A CH 621342 A5 CH621342 A5 CH 621342A5
Authority
CH
Switzerland
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formula
pharmaceutically acceptable
radical
alkoxy
benzene ring
Prior art date
Application number
CH1073075A
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English (en)
Inventor
Michael John Cooper
John Preston
Original Assignee
Ici Ltd
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Application filed by Ici Ltd filed Critical Ici Ltd
Publication of CH621342A5 publication Critical patent/CH621342A5/de

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/28—Cinnolines

Description

Die Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung von Cinnolinderivaten, welche als Inhibitoren der Folgen der Kombination von reaginartigen Antikörpern und ihren Antigenen wirken.
Gemäss der Erfindung werden Verbindungen der Formel:
worin R für ein Hydroxy-, Ci-6-Alkoxy-, C3-6-Alkoxyalkoxy-, Gt-io-Dialkylaminoalkoxy-, C7-io-Phenylalkoxy-, Phenoxy-, Amino-, Hydrazino-, Hydroxyamino-, (Ci-^-Alkoxy)carbonyl-methylamino- oder l,2,3,4-Tetrazol-5-ylamino-Radikal steht und der Benzolring A gegebenenfalls ein oder zwei Substituen-ten tragen kann, die aus Ci-s-Alkyl-, Cs-7-CycloaIkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Benzyl-, Amino-, Ci-4-Alkylamino-, C2-5-Alkanoyl-
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amino- und Benzyloxycarbonylamino-Radikalen, Nitrogruppen. Halogenatomen und Phenylradikalen, die ihrerseits durch ein oder zwei Ci-3-Alkoxyradikale, Nitrogruppen und Halogenatome substituiert sein können, ausgewählt sind,sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze davon, hergestellt, wobei jedoch Cinnolin-3-yl-carbonsäure und deren Äthylester, 6-Chlorocinnolin-3-yl-carbonsäureäthylester und 7-Chlorocinno-lin-3-yl-carbonsäure-äthylester sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze davon ausgeschlossen sind. Die letzteren Verbindungen waren bereits bekannt.
Durch die schweizerischen Patente Nr. 573 410 und 573 411 war die Herstellung von Verbindungen, welche denjenigen der obigen Formel I ähnliche therapeutische Eigenschaften aufweisen, bereits bekannt. Diese bekannten Verbindungen können als 4-Hydroxycinnolinderivate der Formel:
COR
umschrieben werden. Allerdings liegen sie in der Tat fast vollständig in der Cinnolonform vor:
COR
In diesen Verbindungen befindet sich also der heterocy-clische Ring in fast vollständig nicht aromatischer Form. Im Gegensatz dazu ist der heterocyclische Ring in den erfindungs-gemäss erhältlichen Verbindungen von aromatischem Charakter, wie aus der oben gegebenen Formel I ersichtlich ist.
Aufgrund dieses wesentlichen Unterschiedes der chemischen Struktur sind die physikalischen Eigenschaften der zwei Verbindungsgruppen sehr verschieden. Beispielsweise haben die bekannten Cinnolonderivate eine sehr viel kleinere Löslichkeit als die Cinnolinderivate der Formel I. Ferner war es in Anbetracht des wesentlichen Unterschiedes der chemischen Struktur dieser zwei Verbindungsgruppen nicht ohne weiteres zu erwarten, dass die neuen Cinnolinderivate den bekannten Cinnolonderivaten ähnliche therapeutische Eigenschaften aufweisen würden.
Die bekannten Cinnolonderivate können in zwei Untergruppen aufgeteilt werden, nämlich
(a) Verbindungen, in welchen der Benzolring des Ringgerüstes mindestens einen (unsubstituierten oder substituierten) Phe-nylrest als Substituenten trägt - diese Verbindungen haben eine verhältnismässig schwache Wirkung bei oraler Verabreichung; und
(b) die übrigen Verbindungen - sie sind bei oraler Verabreichung gut wirksam, haben aber den Nachteil von unerwünschten Nebenwirkungen im Bereich der Nieren.
Dagegen zeigen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen gegenüber diesen bekannten Cinnolonderivaten die Vorteile einer gleich guten per os-Wirksamkeit wie die Verbindungen der Untergruppe (b), jedoch ohne jegliche unerwünschte Nebenwirkung auf die Nieren zu erzeugen.
In der obigen Formel I ist ein geeigneter Wert für R beispielsweise ein Hydroxy-, Methoxy-, Äthoxy-, 2-Äthoxyäth-oxy-, 2-Diäthylaminoäthoxy-, Phenoxy-, Benzyloxy-, Amino-, Hydrazino-, Hydroxyamino-, Methoxycarbonylmethylamino-5 oder 1,2,3,4-Tetrazol-5-ylamino-Radikal. Der Benzolring A kann gegebenenfalls ein oder zwei Substituenten tragen, die beispielsweise aus Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, Cyclo-hexyl-, Methoxy-, Benzyl-, Amino-, Isopropylamino-, Acetyl-amino- und Benzyloxycarbonylamino-Radikalen, Nitrogruppen, io Phenyl-, Methoxyphenyl-, Dinitrophenyl- und Chlorophenyl-radikalen und Fluor-, Chlor- und Bromatomen ausgewählt sein können.
Bevorzugt werden insbesondere Verbindungen der Formel I, worin R die unmittelbar vorstehend angegebene Bedeutung 15 besitzt und der Benzolring A gegebenenfalls, beispielsweise in den 7,8-Stellungen (relativ zum Cinnolinkern), zwei Methylradikale trägt oder, beispielsweise in der 6-Stellung (relativ zum Cinnolinkern), ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, Cyclohexyl-, Methoxy-, Benzyl-, Amino-, Isopropylamino-, 20 Acetylamino- oder Benzyloxycarbonylamino-Radikal, eine Nitrogruppe, ein Phenyl-, Methoxyphenyl-, Dinitrophenyl-oder Chlorophenylradikal oder ein Chlor- oder Bromatom trägt, sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze davon, wobei jedoch Cinnolin-3-yl-carbonsäure und deren Äthylester, 6-25 Chlorocinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester und 7-Chlorocin-nolin-3-yl-carbonsäure-äthylester sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze davon ausgeschlossen sind.
Gemäss einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden Verbindungen der Formel I, worin R für ein 30 Hydroxy-, Methoxy-, Äthoxy-, 2-Diäthylaminoäthoxy-, Phenoxy-, Hydroxyamino- oder l,2,3,4-Tetrazol-5-ylamino-Radi-kal steht und der Benzolring A in der 6-Stellung (relativ zum Cinnolinkern) ein Äthyl-, n-Propyl-, Cyclohexyl-, Amino-, Acetylamino-, Phenyl-, p-Chlorophenyl- oder Dinitrophenyl-35 radikal oder ein Chlor- oder Bromatom trägt, sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze davon vorgeschlagen, wobei jedoch 6-Chlorocinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester und die pharmazeutisch zulässigen Salze davon ausgeschlossen sind.
Bevorzugte einzelne erfindungsgemäss erhältliche Verbin-40 düngen sind 6-Bromocinnolin-3-yl-carbonsäure und 6-Phenyl-cinnolin-3-yl-carbonsäure sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze davon.
Geeignete erfindungsgemäss erhältliche Salze für den Fall, dass die Verbindung der Formel I ausreichend basisch ist, sind 45 pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze, die sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten. Beispiele sind Hydrochloride, Hydrobromide, Tartrate und Citrate. Geeignete Salze für den Fall, dass die Verbindungen der Formel I ausreichend sauer sind, sind Salze, in denen der anioni-50 sehe Teil sich von Verbindungen der Formel I ableitet und der kationische Teil ein pharmazeutisch zulässiges Kation ist. Beispiele hierfür sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze, Aluminiumsalze und Salze mit pharmazeutisch zulässigen organischen Basen, wie z. B. N-Methylgluc-55 amin, Triäthanolamin oder 2-Amino-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol.
Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der Formel I dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel:
COR
(II)
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worin R und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oxydiert, um den Dihydropyridazinring zu aromatisieren.
Geeignete Oxydationsmittel sind beispielsweise Blei-tetra-acetat, Mangandioxid, 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-l,4-benzochi-non und Azodicarbonsäure-diäthylester. Ein alternatives Oxydationsmittel ist Sauerstoff, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Oxydationskatalysators. Die Reaktion kann in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem Niederal-kyl-niederalkanoat mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Äthylacetat, oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie z.B. Toluol, ausgeführt werden. Die Reaktion kann gegebenenfalls bei einer massig erhöhten Temperatur, beispielsweise unter Rückfluss, ausgeführt werden.
Die Ausgangsmaterialien der Formel II können wie folgt erhalten werden:
OH
.COR
Thionylchlorid
Dimethylformamid
Rückfluss
Cl
COR
Natriumborohydrid oder Natriumcyanoborohydrid Äthylacetat \ f Dimethylformamid
II
wie es beispielsweise in Beispiel 1 näher beschrieben ist.
Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R für ein Hydroxyradi-kal steht und A die oben angegebene Bedeutung besitzt, sowie der pharmazeutisch zulässigen Salze davon, welches dadurch ausgeführt wird, dass man eine gemäss dem zuerst besprochenen Verfahren erhaltene Verbindung der Formel cy worin A die oben angegebene Bedeutung besitzt und Cy für ein der eingangs erwähnten Alkoxycarbonyl-, Phenylalkoxy-carbonyl-, Phenoxycarbonyl- oder Carbamoylradikale steht, hydrolysiert.
Die Hydrolyse wird in Gegenwart von Wasser ausgeführt. Gegebenenfalls kann auch ein organisches Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol, anwesend sein. Ein geeignetes Hydrolysemittel ist beispielsweise ein Alkalimetallhydroxid, wie z.B. Natriumhydroxid, oder eine anorganische Säure, wie z.B. Salzsäure. Die Reaktion kann gegebenenfalls bei einer mässig erhöhten Temperatur, beispielsweise bei etwa 100°C, ausgeführt werden.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Ester der Formel V werden durch das hier beschriebene Verfahren erhalten.
Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und A ein oder zwei Aminora-dikale trägt, sowie der pharmazeutisch zulässigen Salze davon, welches dadurch ausgeführt wird, dass man eine erfindungsgemäss erhaltene entsprechende Verbindung, worin der Benzolring A ein oder zwei Nitrogruppen trägt, katalytisch hydriert.
Ein geeigneter Hydrierungskatalysator ist beispielsweise Palladium-auf-Holzkohle. Die Hydrierung kann in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. einem Ci-4-Alkanol, z.B. Äthanol, ausgeführt werden.
Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und der Benzolring A ein oder zwei C2-5-Alkanoylaminoradikale trägt, sowie der pharmazeutisch zulässigen Salze davon, welches dadurch ausgeführt wird, dass man eine erfindungsgemäss erhaltene entsprechende Verbindung, worin der Benzolring A ein oder zwei Aminora-dikale trägt, acyliert.
Ein geeignetes Acylierungsmittel ist beispielsweise ein Säu-rehalogenid oder ein Säureanhydrid, das sich von einer C2-5-Alkansäure ableitet. Die Reaktion kann gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels, wie z.B. Pyridin, und bei einer mässig erhöhten Temperatur, wie z.B. 100°C, ausgeführt werden.
Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin A die oben angegebene Bedeutung besitzt und R für ein Amino-, Hydrazino-, Hydroxyamino- oder (Ci-4-Alkoxy)carbonylmethyl-amino-Radikal steht, sowie der pharmazeutisch zulässigen Salze davon, welches dadurch ausgeführt wird, dass man einen entsprechenden, erfindungsgemäss erhaltenen Ester, worin R für ein Ci-6-Alkoxyradikal steht, mit Ammoniak, Hydrazin, Hydroxylamin oder einem (Ci-4-Alkoxy)carbonylmethylamin umsetzt.
Die Reaktion wird zweckmässig in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels, wie z.B. einem trockenen Ci-3-Alkanol, beispielsweise Äthanol, ausgeführt.
Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin R die oben angegebene Bedeutimg besitzt und der Benzolring A ein Nitrophenyl- oder Dinitrophenylradikal trägt, sowie der pharmazeutisch zulässigen Salze davon, welches dadurch ausgeführt wird, dass man eine entsprechende erfindungsgemäss erhaltene Verbindung, worin der Benzolring A ein unsubstituiertes Phenylradikal trägt, nitriert.
Die Nitrierung kann beispielsweise mit Hilfe von konzentrierter Salpetersäure und konzentrierter Schwefelsäure unter Rückfluss ausgeführt werden.
Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin A die oben angegebene Bedeutung besitzt und R für ein Ci-6-Alkoxy-, C3-6-Alkoxyalkoxy-, C4-io-Dialkylaminoalkoxy-, C7-io-Phenyl oxy- oder Phenoxyradikal steht, sowie der pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze davon, welches dadurch ausgeführt wird, dass man eine entsprechende, erfindungsgemäss erhaltene Säure verestert.
Die Veresterung kann in der üblichen Weise ausgeführt werden. Beispielsweise kann ein Säureanhydrid oder ein Säu-rehalogenid, wie z.B. ein Säurechlorid, mit dem entsprechenden Alkohol (RH) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. in trockenem Tetrahydrofuran, umgesetzt s
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werden. Die Reaktion kann bei einer mässig erhöhten Temperatur, wie z.B. unter Rückfluss, ausgeführt werden.
Schliesslich betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und der Benzolring A ein oder zwei Ci-4-Alkylaminoradikale trägt, sowie der pharmazeutisch zulässigen Salze davon, welches dadurch ausgeführt wird, dass man eine entsprechende, erfindungsgemäss erhaltene Verbindung, worin der Benzolring A ein oder zwei Aminoradikale trägt, mit einem Aldehyd oder Keton der Formel R'COR2, worin R1 für ein Alkylradikal steht und R2 für ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal steht, mit der Einschränkung, dass R'COR2 nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome enthält, entweder in Gegenwart von Wasserstoff und eines Hydrierungskatalysators, wie z.B. eines Platinkatalysators, oder in Gegenwart eines Alkalimetall-borohydrids oder eines Alkalimetall-cyanoboro-hydrids, wie z.B. Natriumborohydrid oder Natriumcyanoboro-hydrid, umsetzt.
Das oben beschriebene reduktive Alkylierungsverfahren kann gegebenenfalls in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol, ausgeführt werden.
Die oben erwähnte Aktivität der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann durch ihr Vermögen demonstriert werden, bei Ratten eine passive kutane Anaphylaxie zu inhibieren, die durch reaginartige Antikörper gegenüber Eialbu-min induziert wird, wobei Bordetella pertussis als Hilfsmittel verwendet wird. Die Aktivität der einzelnen erfindungsgemäs-sen Verbindungen hängt bei diesen Tests von ihrer jeweiligen chemischen Struktur ab, aber im allgemeinen zeigen die Verbindungen bei Dosen von 0,2 bis 20 mg/kg eine Aktivität. Bei diesen Verbindungen wurden bei Anwendung von Dosen, bei welchen sie in dem oben erwähnten Test eine Aktivität zeigen, keinerlei Giftwirkungen oder andere unerwünschte Nebeneffekte beobachtet. Ein besonders wichtiges Merkmal der Verbindungen liegt darin, dass sie u. a. oral aktiv sind.
Die Verbindungen der Formel I können bei warmblütigen Säugern, wie z.B. beim Menschen, zur Behandlung von intrinsischem (nicht-allergischem) Asthma oder einer Krankheit oder eines Syndroms, die bzw. das durch eine Antigen/Antikörper-Reaktion ausgelöst wird, wie z.B. allergisches Asthma, Heufieber, Urticaria oder autoimmune Krankheiten, verwendet werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:
Beispiel 1
13 g Bleitetraacetat wurden zu einer gerührten Lösung von 4,25 g 6-Äthyl-l,4-dihydrocinnolin-3-yl-carbonsäure-äthyl-ester in 400 ml Äthylacetat zugegeben. Die Suspension wurde 2 dt bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 400 ml Wasser geschüttelt, worauf das Gemisch getrennt wurde. Die Äthyl-acetatschicht wurde 3mal mit je 200 ml Wasser gewaschen, über MgSÛ4 getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde auf ca. 20 ml eingedampft, worauf etwa 50 ml Petroläther (Kp 40-60°C) zugegeben wurden. Das erhaltene Gemisch wurde filtriert. Auf diese Weise wurde 6-Äthylcinnolin-3-yl-carbon-säure-äthylester mit einem Fp von 71-73°C erhalten.
Der als Ausgangsmaterial verwendete Äthylester wurde wie folgt erhalten:
Zu 1,23 g 6-Äthyl-4-hydroxycinnoIin-3-yI-carbonsäure-äthylester wurden 35 ml Thionylchlorid und 1 Tropfen Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch wurde allmählich auf den Siedepunkt erwärmt und dann unter Rückfluss erhitzt, bis die Gasentwicklung aufhörte. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde 2mal nacheinander in je 20 ml trockenem Toluol aufgelöst und eingedampft. Der zurückbleibende Feststoff (4-Chloro-6-äthylcin-nolin-3-yl-carbonsäure-äthylester) wurde in einem Gemisch aus 10 ml Dimethylformamid und 25 ml Äthylacetat aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde gerührt, und es wurden 0,76 g Natriumborohydrid zugegeben. Das Gemisch wurde 2 st gerührt und dann zu einem Gemisch aus 30 ml n Salzsäure und 150 ml Äthylacetat zugegeben, worauf das Gemisch getrennt wurde. Die Äthylacetatschicht wurde 3mal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über MgSÛ4 getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck auf ein kleineres Volumen eingedampft. Durch Zusatz von Petroläther (Kp 40-60°C) wurde 6-Äthyl-l,4-dihydrocinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester mit einem Fp von 171-173°C zum Auskristallisieren veranlasst.
In ähnlicher Weise, wie es oben hinsichtlich 6-Äthylcinno-lin-3-yl-carbonsäure-äthylester beschrieben wurde, und unter Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
Beispiel 2
6-n-Butylcinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester, Rf = 0,55 bei Dünnschichtchromatografie auf Silica (Kieselgel GF 254; E. Merck, Darmstadt), wobei Äther als Eluiermittel verwendet wurde; und
Beispiel 3
6-p-Chlorophenylcinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester, Fp 150 bis 152°C.
Die bei der Herstellung dieser beiden Verbindungen, nämlich 6-n-ButyI-l,4-dihydrocinnoIin-3-yl-carbonsäure-äthylester (Fp 150-152°C) und 6-p-Chlorophenyl-l,4-dihydrocinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester (Fp 254-256°C), verwendeten Ausgangsmaterialien wurden in ähnlicher Weise erhalten, wie es oben für die Herstellung von 6-Äthyl-l,4-dihydrocinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester beschrieben ist.
6-p-Chlorophenyl-4-hydroxycinnolin-3-yl-carbonsäure-äth-ylester, der als Ausgangsmaterial bei der Herstellung des zuletzt erwähnten Chlorophenylderivats verwendet wurde, wurde wie folgt erhalten:
250 ml trockenes Äthanol wurden gerührt und auf -40°C abgekühlt, währenddessen tropfenweise 35 ml Thionylchlorid zugegeben wurden. Nach beendeter Zugabe wurde die Lösung 10 min bei -40°C gerührt. 4,5 g 6-p-Chlorophenyl-4-hydroxy-alkoxy- oder Phenoxyradikal steht, sowie der pharmazeutisch —40°C zugegeben.
Das Rühren wurde fortgesetzt, und das Gemisch wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Gemisch wurde dann 1 st auf Rückfluss erhitzt, abkühlen gelassen und filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wurde aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther (Kp 60-80°C) umkristallisiert. Er besass einen Fp von 259-261°C.
Beispiel 4
10 ml n Natriumhydroxid wurden zu einer gerührten Lösung von 2,3 g 6-Tahylcinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester in 10 ml Äthanol zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wurde es unter vermindertem Druck auf annähernd das halbe Volumen eingedampft und mit 20 ml Wasser verdünnt, worauf das Gemisch filtriert wurde. Das Filtrat wurde auf 0-5 ° C abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Die erhaltene Ausfällung wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther (Kp 40-60°C) kristallisiert, wobei 6-Äthylcinnolin-3-yl-carbonsäure mit einem Fp von 176— 178°C (Zersetzung) erhalten wurde.
Beispiel 5
6-n-Butylcinnolin-3-yl-carbonsäure (Fp 131-133°C) wurde
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aus dem entsprechenden 6-n-Butylderivat in ähnlicher Weise wie in Beispiel 4 erhalten.
Beispiel 6
15 ml Thionylchlorid und 1 Tropfen Dimethylformamid wurden zu 0,30 g 4-Hydroxy-6-phenylcinnolin-3-yl-carbon-säure-äthylester zugegeben. Das Gemisch wurde allmählich auf den Siedepunkt erhitzt und dann unter Rückfluss gehalten, bis die Entwicklung von Gasen aufhörte. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in 20 ml trockenem Toluol aufgelöst, und die Lösung wurde eingedampft. Dieser Vorgang wurde dann wiederholt. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 5 ml Dimethylformamid und 30 ml Äthylacetat aufgelöst. Die Lösung wurde gerührt, und dann wurden 0,25 g Natriumborohydrid zugegeben. Das Gemisch wurde 2 st gerührt und dann zu einem Gemisch aus 10 ml n Salzsäure und 50 ml Äthylacetat zugesetzt. Das Gemisch wurde getrennt, und die Äthylacetatschicht wurde 3mal mit jeweils 20 ml Wasser gewaschen, über MgSÜ4 getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand (der aus 6-Phenyl-1,4-dihydrocinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester bestand) wurde in 50 ml Toluol aufgelöst. 1 g Bleitetraacetat wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 2 st gerührt. Das Gemisch wurde mit 50 ml Wasser geschüttelt und getrennt. Die organische Schicht wurde 3mal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über MgSÜ4 getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther (Kp 60-80°C) kristallisiert, wobei 6-Phenylcinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester mit einem Fp von 160-162°C erhalten wurde.
Beispiel 7
Eine Lösung von 6-Bromo-l,4-dihydrocinnolin-3-yl-car-bonsäure-äthylester in Äthylacetat (hergestellt wie weiter unten beschrieben) wurde auf Rückflusstemperatur erhitzt, worauf 10 g Mangandioxid zugegeben wurden. Das Gemisch wurde 30 min auf Rückfluss erhitzt und dann filtriert. Das Filtrat wurde auf annähernd 25 ml eingedampft, und dann wurde Petroläther (Kp 60-80°C) zugegeben, um 6-Bromocin-nolin-3-yl-carbonsäure-äthylester (Fp 151°C) zum Auskristallisieren zu veranlassen.
Die als Ausgangsmaterial verwendete Lösung wurde wie folgt erhalten:
50 ml trockenes Äthanol wurden gerührt und auf -40°C abgekühlt, währenddessen 2 ml Thionylchlorid tropfenweise zugegeben wurden. Nach beendeter Zugabe wurde die Lösung 10 min bei -40°C gerührt. 3,0 g 6-Bromo-4-hydroxycinnolin-3-yl-carbonsäure wurden zu der gerührten Lösung bei -40°C zugegeben. Das Rühren wurde fortgesetzt, und das Gemisch wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Gemisch wurde 1 st auf Rückfluss erhitzt und dann in Eis abgekühlt. Das Gemisch wurde filtriert, und der feste Rückstand wurde mit trockenem Äthanol gewaschen. Auf diese Weise wurde 6-Bromo-4-hydroxycinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester mit einem Fp von 253°C erhalten.
Zu 3,0 g 6-Bromo-4-hydroxycinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester wurden 35 ml Thionylchlorid und 1 Tropfen Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch wurde allmählich bis zum Siedepunkt erwärmt und dann auf Rückfluss erhitzt, bis die Gasentwicklung aufhörte. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in 25 ml trockenem Toluol suspendiert und eingedampft. Der feste Rückstand (6-Bromo-4-chlorocinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester) wurde in einem Gemisch aus 10 ml Dimethylformamid und 90 ml Äthylacetat aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf 0-5°C abgekühlt und gerührt, und dann wurden
1,5 g Natriumborohydrid zugegeben. Das Gemisch wurde 2 st gerührt und dann zu einem Gemisch aus 100 ml n Salzsäure und 150 ml Äthylacetat zugesetzt. Die Schichten wurden getrennt, und die Äthylacetatschicht wurde 2mal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über MgSC>4 getrocknet und filtriert.
Beispiele 8-12
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 7 wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen erhalten:
Beispiel Nr.
Verbindung
Fp.(°C)
8
8-Bromocinnolin-3-yl-carbonsäure-
116-118
äthylester
9
6-Methoxycinnolin-3-yI-carbonsäure-
200-201
methylester
10
6-Cyclohexylcinnolin-3-yl-carbonsäure-
86-88
äthylester
11
7,8-Dimethylcinnolin-3-yl-carbonsäure-
108-110
äthylester
12
6-Benzylcinnolin-3-yl-carbonsäure-
115
äthylester
Beispiel 13
50 ml n Natriumhydroxid wurden zu einer gerührten Lösung von 3,3 g 6-Bromocinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester in 20 ml Äthanol zugegeben. Die Lösung wurde in der Atmosphäre gekocht, tun den grössten Teil des Äthanols zu entfernen, und dann 30 min auf 100°C erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Die erhaltene feste Ausfällung wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Produkt, 6-Bromocinnolin-3-yl-carbonsäure, wurde aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Es besass einen Fp von 203-204°C.
Beispiel 14
6-Cyclohexylcinnolin-3-yl-carbonsäure, Fp 159—161°C, wurde in ähnlicher Weise hergestellt, wie es in Beispiel 13 beschrieben ist.
Beispiel 15
Zu einer gerührten Lösung von 1,0 g 6-Phenylcinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester in 15 ml Äthanol wurden 50 ml n Natriumhydroxid zugegeben. Die Lösung wurde in der Atmosphäre gekocht, um den grössten Teil des Äthanols zu entfernen, worauf das Erhitzen auf 100°C 30 min fortgesetzt wurde. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Die feste Ausfällung wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise wurde 6-Phenylcinnolin-3-yl-carbonsäure mit einem Fp von 216-218°C erhalten.
Beispiel 16
6-Chlorocinnolin-3-yl-carbonsäure, Fp 207-208°C, wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 15 erhalten.
Beispiel 17
Eine Lösung von 6-Nitro-l,4-dihydrocinnolin-3-yI-carbon-säure-äthylester (hergestellt wie weiter unten beschrieben) wurde auf Rückflusstemperatur erhitzt, worauf 20 g Mangandioxid zugegeben wurden. Das Gemisch wurde 30 min auf Rückfluss erhitzt und dann filtriert. Das Filtrat wurde auf ein kleines Volumen (annähernd 25 ml) eingedampft, und dann wurden 75 ml Petroläther (Kp 60-80°C) zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde filtriert. Auf diese Weise wurde 6-Nitrocinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester mit einem Fp von 154-156°C erhalten.
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Die als Ausgangsmaterial verwendete Lösung wurde wie folgt erhalten:
Zu 3,0 g 4-Hydroxy-6-nitrocinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester wurden 35 ml Thionylchlorid und 1 Tropfen Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch wurde allmählich auf den Siedepunkt erwärmt und dann auf Rückfluss erhitzt, bis die Gasentwicklung aufhörte. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in 25 ml trockenem Toluol suspendiert und dann eingedampft. Der erhaltene Feststoff (4-Chloro-6-nitro-cinnolin-3-yl-carbon-säure-äthylester) wurde in einem Gemisch aus 10 ml Dimethylformamid und 90 ml Äthylacetat aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf 0-5°C abgekühlt und gerührt, und es wurden 1,6 g Natriumborohydrid zugegeben. Das Gemisch wurde dann 2 st gerührt und zu einem Gemisch aus 100 ml n Salzsäure und 150 ml Äthylacetat zugegeben. Die Schichten wurden getrennt, und die Äthylacetatschicht wurde 2mal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über MgSÜ4 getrocknet und filtriert.
Beispiel 18
6-n-Propylcinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester, Fp 88-89°C, wurde durch ein ähnliches Verfahren wie in Beispiel 17 erhalten.
Beispiel 19
150 mg 6-Nitrocinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester wurden in 20 ml Äthanol aufgelöst, worauf 20 mg eines 30%igen (G/ G) Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators zugegeben wurden. Die Lösung wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur und bei atmosphärischem Druck geschüttelt, bis die theoretische Wasserstoffaufnahme stattgefunden hatte. Der Katalysator wurde abfiltriert, und die Äthanollösung wurde zur Trockene eingedampft, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde. Dieser Feststoff wurde durch Chromatografie auf einer Kolonne von Kieselgel 60 (E. Merck, Darmstadt) unter Verwendung von Äthylacetat als Eluiermittel gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und zur Trockene eingedampft, wobei 6-Aminocinnolin-3-yl-carbonsäure-äthyl-ester mit einem Fp von 204-206°C erhalten wurde.
Beispiel 20
Eine Lösung von 1,4 g 2-Diäthylaminoäthanol in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde zu einer Lösung von 1,07 g 6-Bromocinnolin-3-yl-carbonylchlorid in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde 2 st auf Rückfluss erhitzt, und die Lösung wurde dann in Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 50 ml Wasser aufgelöst, die Lösung wurde 3mal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden über MgSC>4 getrocknet. Die Lösung wurde auf ein kleines Volumen eingedampft, 50 ml Petroläther (Kp 60 bis 80°C) wurden zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde filtriert, wobei als fester Rückstand 6-Bromocinnolin-3-yl-carbonsäure-2-diäthylaminoäthyl-ester mit einem Fp von 90-93°C erhalten wurde.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Säurechlorid wurde wie folgt erhalten:
1 g 6-Bromocinnolin-3-yl-carbonsäure wurde zu 15 ml Thionylchlorid zugegeben, und das Gemisch wurde auf Rückfluss erhitzt, bis die Gasentwicklung aufgehört hatte. Das überschüssige Thionylchlorid wurde in Vakuum abgedampft, wobei das gewünschte Säurechlorid als Feststoff zurückblieb.
Beispiel 21
Ein Gemisch aus 0,606 g 6-Äthylcinnolin-3-yl-carbonsäure und 30 ml Thionylchlorid wurde 20 min auf einem Dampfbad auf Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein gelber kristalliner
Feststoff erhalten wurde, dem eine Lösung von 1,13 g Phenol in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben wurde. Das Gemisch wurde auf einem Dampfbad 2 st auf Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde abgedampft, und der Rückstand wurde 2mal mit je 50 ml Äther durch Dekantieren gewaschen. Das zurückbleibende braune Öl wurde in 50 ml Äthylacetat aufgelöst und aufeinanderfolgend mit 10 ml 5%iger (G/V) wässriger Natriumbicarbonatlösung und 2mal mit je 10 ml Wasser gewaschen. Die Äthylacetatlösung wurde über MgSÛ4 getrocknet, filtriert und eingedampft, und das zurückbleibende Öl wurde am Kopf einer Silicakolonne (30 g Kieselgel 60) aufgegeben. Elution mit einem Gemisch aus gleichen Volumenteilen Äthylacetat und Petroläther (Kp 60-80°C) und Abdampfen der entsprechenden Fraktionen ergab rohen 6-Äthylcinnolin-3-yl-carbonsäure-phenyIester. Das Produkt wurde aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Es besass einen Fp von 143 bis 145°C.
Beispiel 22
6-Bromocinnolin-3-yl-carbonsäure-2-äthoxyäthylester, Fp 128 bis 130°C, wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 21 erhalten.
Beispiel 23
Eine Lösung von 6-(Benzyloxycarbonylamino)-l,4-dihydro-cinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester in Äthylacetat (hergestellt wie weiter unten beschrieben) wurde auf Rückfluss erhitzt, worauf 20 g Mangandioxid zugegeben wurden. Das Gemisch wurde 30 min auf Rückfluss erhitzt und filtriert, und das Filtrat wurde in Vakuum auf annähernd 25 ml eingedampft. 75 ml Petroläther (Kp 60-80°C) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde filtriert, wobei als fester Rückstand 6-(Benzyloxycarbonylamino)-cinnolin-3-yl-carbonsäure-äthyl-ester mit einem Fp von 205 °C erhalten wurde.
Die als Ausgangsmaterial verwendete Lösung wurde wie folgt erhalten:
0,5 g eines 30%igen (G/G) Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators wurden zu einer Lösung von 10 g 4-Hydroxy-6-nitrocinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester in 250 ml trockenem Pyridin zugegeben. Das Gemisch wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck geschüttelt, bis die gewünschte Wasserstoff auf nähme stattgefunden hatte. Das Gemisch wurde dann durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde auf ein Volumen von annähernd 100 ml eingedampft. 30 ml Chlorameisensäure-benzylester wurden der Lösung zugegeben, und das Gemisch wurde 16 st bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde dann 1 st auf 100°C erhitzt, das Lösungsmittel wurde in Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde aus wässrigem Äthanol kristallisiert, wobei 6-(Benzyloxycarbonylamino)-4-hydroxy-cinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester mit einem Fp von 250 bis 252°C erhalten wurde.
4 g 6-(Benzyloxycarbonylamino)-4-hydroxycinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester wurden in 90 ml Thionylchlorid suspendiert, worauf 0,1 ml Dimethylformamid zugegeben wurde. Die Suspension wurde langsam bis zum Sieden erhitzt und dann unter Rückfluss gehalten, bis die Gasentwicklung aufgehört hatte. Das überschüssige Thionylchlorid wurde in Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde in 30 ml Toluol aufgelöst. Diese Lösung wurde in Vakuum zur Trok-kene eingedampft, und der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 200 ml Äthylacetat und 20 ml Dimethylformamid aufgelöst. Die Lösung wurde gerührt, worauf 2 g Natriumborohydrid zugegeben wurden. Das Gemisch wurde dann 2 st bei Raumtemperatur gerührt und dann zu einem Gemisch aus 250 ml Äthylacetat und 250 ml n Salzsäure zugegeben. Das Gemisch wurde getrennt, und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und dann über MgSCU getrocknet.
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Beispiel 24
6-Aminocinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester (hergestellt gemäss unten stehender Vorschrift) wurde in 25 ml Essigsäu-reanhydrid aufgelöst. Die Lösung wurde 16 st auf 100°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, worauf das resultierende Gemisch filtriert wurde. Der erhaltene feste Rückstand war 6-Acetylaminocinnolin-3-yl-carbon-säure-äthylester mit einem Fp von 256-258°C.
Der als Ausgangsmaterial verwendete Äthylester wurde wie folgt erhalten:
100 mg eines 30%igen (G/G) Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators wurden zu einer Lösung von 1 g 6-(Benzyloxycar-bonylamino)-cinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester in 25 ml trockenem Äthanol zugegeben. Die Lösung wurde 24 st in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck geschüttelt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde in Vakuum eingedampft, wobei als fester Rückstand 6-Aminocinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester erhalten wurde.
Beispiel 25
Eine Lösung von 6-(Methoxyphenyl)-l,4-dihydrocinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester in Äthylacetat (hergestellt wie weiter unten beschrieben) wurde auf den Siedepunkt erhitzt, und dann wurden 15 g Mangandioxid zugegeben. Das Gemisch wurde 30 min auf Rückfluss erhitzt und dann filtriert. Das Filtrat wurde in Vakuum auf annähernd 1 ml eingedampft, und der Rückstand wurde auf eine Silicakolonne (30 g Kieselgel 60) aufgegeben. Die Kolonne wurde mit einem Gemisch aus
1 Vol.-Teil Äthylacetat und 1 Vol.-Teil Petroläther (Kp 60-80°C) eluiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und in Vakuum eingedampft, und der kristalline Rückstand wurde aus wässrigem Äthanol umkristallisiert, wobei 6-(Methoxyphenyl)cinnolin-3-yl-carbonsäureäthylester mit einem Fp von 143-145°C erhalten wurde. (Es handelt sich vermutlich um ein Gemisch von Isomeren, bei denen die Stellung des Methoxyradikals am Phenylsubstituenten unterschiedlich ist.)
Der als Ausgangsmaterial verwendete Äthylester wurde wie folgt erhalten:
2 ml Amylnitrit wurden zu einer gerührten Suspension von
2 g 6-Amino-4-hydroxycinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester in 250 ml Anisol zugegeben. Die Suspension wurde gerührt und
3 st auf einem Dampfbad erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde im heissen Zustand filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde auf eine Silicakolonne (100 g Kieselgel 60) aufgegeben und mit einem 10%igen (V/V) Gemisch aus trockenem Äthanol und Chloroform eluiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden eingedampft, der zurückbleibende Feststoff (4-Hydroxy-6-(methoxyphenyl)cinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester) wurde in 50 ml Thionylchlorid aufgelöst, worauf 5 Tropfen Dimethylformamid zugegeben wurden. Die Lösung wurde unter Rückfluss erhitzt, bis die Gasentwicklung aufgehört hatte. Die Lösung wurde dann unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand wurde in 20 ml trockenem Toluol aufgelöst, und die Lösung wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 2 ml Dimethylformamid und 50 ml Äthylacetat aufgelöst, und dann wurden 0,5 g Natriumborohydrid zugegeben. Das Gemisch wurde 2 st bei Raumtemperatur gerührt und dann zu einem Gemisch aus 10 ml n Salzsäure und 50 ml Äthylacetat zugegeben. Das Gemisch wurde getrennt, und die
Äthylacetatschicht wurde 3mal mit 20 ml Wasser gewaschen, über MgSCU getrocknet und filtriert. Auf diese Weise wurde eine Lösung von 6-(Methoxyphenyl)-l,4-dihydrocinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester erhalten (vermutlich ein Gemisch von Isomeren, bei denen die Stellung des Methoxyradikals am Phenylsubstituenten verschieden ist), welche in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendet wurde.
Beispiel 26
0,5 ml Hydrazinhydrat wurden zu einer Lösung von 1,08 g 6-Bromocinnolin-3-yl-carbonsäure-athylester in 25 ml trockenem Äthanol zugegeben. Nach einer kurzen Zeit kristallisierte ein weisser Feststoff aus der Lösung aus, der abfiltriert wurde. Der Feststoff wurde aus trockenem Äthanol umkristallisiert, wobei 6-Bromocinnolin-3-yl-carboxyhydrazid mit einem Fp über 250°C erhalten wurde.
Beispiel 27
0,25 g 6-Phenylcinnolin-3-yl-carbonsäure wurden in 1 ml konzentrierter Schwefelsäure bei 0°C in einem Eisbad aufgelöst. Konzentrierte Salpetersäure (spezifisches Gewicht 1,42; 0,5 ml) wurde zugegeben, und die Lösung wurde 5 st auf einem Dampfbad auf Rückfluss erhitzt. Die erhaltene blassbraune Lösung wurde in 50 ml eines Gemischs aus gestosse-nem Eis und Wasser eingebracht, und der ausgefallene Feststoff wurde filtriert, 3mal mit 10 ml Wasser gewaschen und aus wässrigem Äthanol kristallisiert, wobei 6-(Dinitrophenyl)cin-nolin-3-yl-carbonsäure, Fp 196-198°C, erhalten wurde. (Es handelt sich vermutlich um ein Gemisch der Isomeren, bei denen die Stellungen der beiden Nitrogruppen am Phenylsubstituenten verschieden sind.)
Beispiel 28
6-Bromocinnolin-3-yl-carbonsäure-benzylester, Fp 171°C, wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 21 erhalten.
Beispiel 29
Ein Gemisch aus 0,7 g 6-Nitrocinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester und 100 mg Platinoxid in 20 ml trockenem Äthanol, 20 ml Aceton und 0,5 ml Eisessigsäure wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur und unter atmosphärischem Druck 24 st lang geschüttelt. Das Gemisch wurde dann auf einem Dampfbad auf den Siedepunkt erhitzt, und hierauf wurden 10 g Mangandioxid zur siedenden Lösung zugegeben. (Die oben erwähnten reduzierenden Bedingungen ergaben die Bildung einer verhältnismässig kleinen Menge des 1,4-Dihy-drocinnolin-Derivats; das Mangandioxid wurde dazu verwendet, dieses in das entsprechende Cinnolinderivat zu überführen.) Die Suspension wurde 30 min auf Rückfluss erhitzt und dann durch Celite filtriert. 1 g Kieselgel 60 wurde dem Filtrat zugesetzt, und das Gemisch wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde auf die Oberseite einer Silicakolonne (50 g Kieselgel 60) aufgegeben. Elution mit Äthylacetat, Eindampfen der entsprechenden Fraktionen und Umkristallisation aus wässrigem Äthanol ergab 6-IsopropylaminocinnoIin-3-yl-carbonsäure-äthylester mit einem Fp von 167-168°C.
Beispiel 30
6-Methylcinnolin-3-yl-carbonsäure-methylester, Fp 170-172°C, wurde in ähnlicher Weise erhalten, wie es in Beispiel 7 beschrieben ist.
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Claims (10)

  1. 621 342
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Oxydationsmittel Bleitetraacetat, Mangandioxid, 2,3-dichloro-5,6-dicyano-l,4-benzochinon oder Azodicarbon-säure-diäthylester verwendet wird.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
    COR
    worin R für ein Hydroxy-, Ci-6-AIkoxy-, C3-6-Alkoxyalkoxy-, C+-io-Dialkylaminoalkoxy-, C7-io-Phenylalkoxy-, Phenoxy-, Amino-, Hydrazino-, Hydroxyamino-, (Ci-4-Alkoxy)carbonyl-methylamino- oder l,2,3,4-Tetrazol-5-ylamino-Radikal steht und der Benzolring A gegebenenfalls ein oder zwei Substituen-ten tragen kann, die aus Ci-s-Alkyl-, Cs 7-Cycloalkyl-, Ci-3-Alkoxy-, Benzyl-, Amino-, Ci-i-Alkylamino-, C2-5-Alkanoyl-amino- und Benzyloxycarbonylamino-Radikalen, Nitrogruppen, Halogenatomen und Phenylradikalen, die ihrerseits durch ein oder zwei Ci-3-Alkoxyradikale, Nitrogruppen und Halogenatome substituiert sein können, ausgewählt sind, sowie deren pharmazeutisch zulässigen Salzen, wobei jedoch Cinnolin-3-yl-carbonsäure und deren Äthylester, 6-Chlorocinnolin-3-yl-carbonsäureäthylester und 7-Chlorocinnolin-3-yl-carbonsäure-äthylester sowie die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze davon ausgeschlossen sind, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    'OR
    H
    worin R und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oxydiert, um den Dihydropyridazinring zu aromatisieren.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Oxydationsmittel Sauerstoff, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Oxydationskatalysators, verwendet wird.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin R die angegebene Bedeutung besitzt und der Benzolring A ein oder zwei Aminoradi-kale trägt, sowie von pharmazeutisch zulässigen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung, worin der Benzolring A ein oder zwei Nitrogruppen trägt, katalytisch hydriert.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin R die angegebene Bedeutung besitzt und der Benzolring A ein oder zwei C2-5-Alkanoyl-aminoradikale trägt, sowie von pharmazeutisch zulässigen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung, worin der Benzolring A ein oder zwei Ami-noradikale trägt, acyliert.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin A die angegebene Bedeutung besitzt und R für ein Amino-, Hydrazino-, Hydroxyamino- oder (Ci-J-Alkoxy)carbonylmethylamino-Radikal steht, sowie von pharmazeutisch zulässigen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man einen erhaltenen Ester, worin R für ein Ci-6-Alkoxyradikal steht, mit Ammoniak,
    Hydrazin, Hydroxylamin oder einem (Ci-4-Alkoxy)carbonyl-methylamin umsetzt.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin R die angegebene Bedeutung besitzt und der Benzolring A ein Nitrophenyl- oder Dini-trophenylradikal trägt, sowie von pharmazeutisch zulässigen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung, worin der Benzolring A ein unsubstituiertes Phenylradikal trägt, nitriert.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin A die angegebene Bedeutung besitzt und R für ein Ci-6-Alkoxy-, C3-6-Alkoxyalkoxy-, C4-io-Dialkylaminoalkoxy-, C7-io-Phenylalkoxy- oder Phen-oxyradikal steht, sowie von pharmazeutisch zulässigen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Carbonsäure entsprechend verestert.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin R für eine Hydroxylgruppe steht und A die angegebene Bedeutung besitzt, sowie von pharmazeutisch zulässigen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel:
    worin Cy für ein (Ci-6-Alkoxy)carbonyl-, (Cwo-Phenylalk-oxy)carbonyl-, Phenoxycarbonyl- oder Carbamoylradikal steht, hydrolysiert.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel I, worin R die angegebene Bedeutend besitzt und der Benzolring A ein oder zwei Ci-4-Alkyl-aminoradikale trägt, sowie von pharmazeutisch zulässigen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung, worin der Benzolring A ein oder zwei Ami-noradikale trägt, mit einem Aldehyd oder Keton der Formel R!COR2, worin R1 für ein Alkylradikal und R2 für ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal steht und R1 und R2 zusammen nicht mehr als 3 Kohlenstoffatome enthalten, in Gegenwart von Wasserstoff und eines Hydrierungskatalysators oder in Gegenwart eines Alkalimetall-borohydrids oder eines Alka-limetall-cyanoborohydrids umsetzt.
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