FI62665B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-ubstituerade kinnolinderivat - Google Patents

Description

Γβΐ n1l KUULUTUSjULKAISU

JmgA w (11) utlAgoninosskrift 62 6 65 ^ ^ (51) Kv.ik.3/im.ci.3 C 07 D 237/28 SUOMI—FINLAND (21) fteunttlhukuHui* — pM«ttan«dknin| 752332 (22) HakmniipUv· — Anaeknlngidag 18.08.75 ' (23) Alkupilvt—GlMghuudag 18.08.75 (41) Tullut |ulklMktl — Bllvtt off«mll| 20.02.76

Patentti- ja rekisteri halittua ..., , . _ 29.10.82 (32)(33)(31) Pyydetty «μοΜμμ* —tegtrd prlorltut 19.08.7^

Englanti-England(GB) 36360/7^ (71) Imperial Chemical Industries Limited, Imperial Chemical House, Millbank, London SW1P 3JF, Englanti-England(GB) (72) John Pieston, Macclesfield, Cheshire, Michael John Cooper, Macclesfield, Cheshire, Englanti-England(GB) (7*0 Oy Kolster Ab (5^) Menetelmä terapeuttisesti käytettävien 3-substituoitujen kinnoliini-johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av tera-peutiakt användbara 3-substituerade kinnolinderivat

Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käytettävien 3-substituoitujen kinnoliinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on jossa R merkitsee hydroksi-, C^_g-alkoksi-, C^^g-alkoksialkoksi-, C^ ^-dialkyy-l.iaminoalkoksi-, C.^^^-fenyylialkoksi-, fenoksi-, amino-, hydratsino-, hydroksi-amino-, (C-^-alkoksi )-karbonyylimetyyliamino- tai l,2,3,1l-tetrasol-5-yyliamino-ryfimää ja bentseenirenkaassa A voi valinnaisesti olla yksi tai kaksi C^ ^-alkyy-li-, C^_^-sykloalkyyli-, C^^-alkoksi-, bentsyyli-, amino-, Cj^-alkyyliamino-, C^_^-alkanoyyliamino- tai bentsyylioksikarbonyyliaminosubstituenttia tai nitro-ryhmää tai halogeeniatomia, tai fenyyliryhmää, joissa itsessään voi olla valinnaisesti yksi tai kaksi C^_^-alkoksiryhmää, nitroryhmää tai halogeeniatomia, 2 6 ? 6 6 5 jolloin R ei ole hydroksi·^· tai etoksiryhmä, kun bentseenirenkaassa A ei oi e substituenttia, eikä R ole etoksiryhmä, kun bentseenirenkaassa A on kloorisubs-tituentti 6- tai 7-asemassa, ja näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.

R on edullisesti hydroksi-, metoksi-, etoksi-, 2-etoksietoksi-, 2-dietyy-liaminoetoksi-, fenoksi-, bentsyylioksi-, aminohydratsino-, hydroksiamino-, me-toksikarbonyylimetyyliaraino- tai l,2,3,^,-tetrasol-5-yyliamino-ryhmä. Bentseeni-renkaaassa A voi valinnaisesti olla yksi tai kaksi substituenttia, metyyli, etyyli, n-propyyli , n-butyyli, sykloheksyyli, metoksi, bentsyyli, amino, iso-propyyliamino, asetyyliamino tai bentsyylioksikarbonyyliamino tai nitro, fe-nyyli, metoksifenyyli, dinitrofenyyli tai kloorifenyyli tai fluori, kloori tai bromi.

Bentseenirenkaassa A on edullisesti 7»8-asemissa (kinnoliini-ronkaasoen nähden) kaksi metyyliryhmää tai siinä on edullisesti 6-asemassa (kinnoliini-renkaaseen nähden) , metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, n-butyyli-, sykioheksyy-li-, metoksi-, bentsyyli-, amino-, isopropyyliamino-, asetyyliamino- tai bont-syylioksikarbonyyliamino-ryhmä, tai nitroryhmä, tai fenyyli-, metoksifenyyli-, dinitrofenyyli- tai kloorifenyyliryhmä, tai kloori- tai bromiatomi.

Keksinnön mukaisia erikoisyhdisteitä ovat lähinnä 6-bromikinnolin-3-yyli-karboksyylihappo ja 6-fenyylikinnolin-3-yyli~karboksyylihappo ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat,

Kaavan I mukaisten yhdisteiden ollessa riittävän emäksisiä voidaan valmistaa farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja käyttämällä epäorgaanisia tai orgaanisia happoja, Esimerkkejä ovat hydrokloridit, hydrobrom'ui i t, tartraatit ja sitraatit. Kaavan I mukaisten yhdisteiden ollessa riittävän happamia sopivia suoloja ovat suolat, joiden anioniosa on kaavan I mukaisen yhdisteen johdannainen ja kationi-osa on farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi. Esimerkkejä ovat ammoniumsuolat, alkalimetallisuolat, maa-alkalimetallisuolat, aluminiumsuolat ja suolat farmaseuttisesti hyväksyttävien orgaanisten emästen, esimerkiksi N-metyyliglukaraiinin, trietanoliamiinin tai 2-amino-2-hydroksime-tyyli-1,3-propaanidiolin kanssa,

Suomalaisesta hakemuksesta 2903/71 tunnetaan yleisen kaavan

OH

mukaisia lt-hydroksikinnoliinijohdannaisia ja näiden tantomeereju. Nämä yhdisteet 3 69*65 voidaan, niiden biologisten ominaisuuksien perusteella, jakaa kahteen ryhmään : a) yhdisteet, joiden bentseenirenkaassa on ainakin yksi substituoimaton tai substituoitu fenyylisubstituentti; näillä yhdisteillä on alhainen oraalinen aktiivisuus, ja b) yhdisteet, joiden bentseenirenkaassa ei ole fenyylisubstituenttia; näillä yhdisteillä on hyvä oraalinen aktiivisuus , mutta valitettavasti niillä on haitallisia sivuvaikutuksia (vaikuttavat munuaisten toimintaan).

Sensijaan keksinnön mukaisen menetelmän avulla valmisteluilla yhdisteillä, jotka nekin ovat oraalisesti aktiiviset, vähintään yhtä aktiiviset kuin kohdan b) mukaiset yhdisteet, ei ole haitallisia sivuvaikutuksia.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) yhdistettä, jonka kaava on Θ^Ύ^οπ

t II

H

jossa R:llä ja A:lla on edellä mainitut merkitykset, hapetetaan dihydropyri-datsiinirenkaan aromatisoimiseksi, tai b) yhdiste, jonka kaava on _ jossa A:11a on edellä mainittu merkitys ja Cy merkitsee alkoksikarbonyyl i.-, IV-nyylialkoksikarbonyyli-, fenoksikarbonyyli-, syano-, karbamoyyli- tai Liokarhu-moyyliryhmää, hydrolysoidaan, tai c) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R:llä on edellä mainittu merkitys ja bentseenirenkaassa A on yksi tai kaksi nitroryhmää, hydrataan katalyyttisestä, tai d) kaavan I mukainen yhdiste, jossa Ailia on kohdassa a) mainittu merkitys ja R on halogeeniatomi, saatetaan reagoimaan kaavan RH mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R on amino-, hydratsino-, hydroksiamino-, (Cj^-alkoksi )karho-nyylimetyyliamino- tai l,2,3,l+-tetratsol-5-yyliamino-ryhrriä, tai e) kaavan I mukainen yhdiste, jossa Rillä on kohdassa a) mainittua merkitys ja bentseenirenkaassa A on vain yksi tai kaksi aminoryhmää, asyloiduan, jotta saadaan yhdiste, jonka bentseenirenkaassa A on yksi tai kaksi r-alka-noyyliaminoryhmää, tai f) kaavan I mukainen yhdiste, jossa Ailia on kohdassa a) mainittu merkitys ja R on C^_g-alkoksi-ryhmä, saatetaan reagoimaan ammoniakin, hydratsii.-

k 6 ? 6 6 S

nin, hydroksyyliamiinin tai (C.^-alkoksi )karbonyyli metyyli-ami ί π in kanssu, tai g) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R:llä on kohdassa a) mainittu merkitys ja jonka bentseenirenkaassa A on substituoimaton fenyyliryhmä, nitra-taan, tai h) kaavan I mukainen yhdiste, jossa A:11a on kohdassa a) mainittu merkitys ja R on hydroksiryhmä, esteröidään, jotta saadaan vastaava yhdiste, jossa R on C^g-alkoksi , C^g-alkoksialkoksi-, Cj^Q-dialkyyliaminoalkoksi -, C ()-fenyylialkoksi- tai fenoksiryhmä, tai i) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R:llä on kohdassa a) mainittu merkitys ja jonka bentseenirenkaassa A on vain yksi tai kaksi aminoryhmää, saate- 12.. 1

taan reagoimaan kaavan R COR mukaisen aldehydm tai ketonin kanssa, jossa H

. . 2 ...

on alkyyliryhmä ja R on vety tai alkyyliryhmä, ja edellyttäen, että yhdintees- 1 2 sä R COR ei ole enempää kuin H hiiliatomia, joko vedyn ja hydrauskatalysaattorin läsnäollessa, tai alkalimetalliboorihydridin tai alkalimetallisyanoboorihyd-ridin läsnäollessa.

Sopivia hapettimia menetelmän vaihtoehdossa (a) ovat, esimerkiksi lyijy-tetra-asetaatti, mangaanidioksidi, 2,3-dikloori~5,6-disyano-l.U-bentsokinoni ja dietyyliatsodikarboksylaatti, Vaihtoehtoinen hapetin on happi, valinnaisesti ha-petuskatalysaattorin läsnäollessa. Reaktio voidaan suorittaa orgaanisessa liuut-timessa, esimerkiksi alempi^alkyyli-alempi-alkanoaatissa, jossa on enintään ö hiiliatomia, esimerkiksi etyyliasetaatissa, tai aromaattisessa hiilivedyssä, esimerkiksi tolueenissa. Reaktio voidaan valinnaisesti suorittaa kohtuullisesti korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi kiehumislämpötilassa.

Kohdan (b) mukainen hydrolyysi suoritetaan veden läsnäollessa, ja valinnaisesti läsnä voi olla myös orgaanista liuotinta, esimerkiksi etanolia.Sopiva hyd-rolyyttinen aine on alkalimetallihydroksidi, esimerkiksi natriumhydroksidi, tai epäorgaaninen happo, esimerkiksi suolahappo. Reaktio voidaan valinnaisesti suorittaa kohtuullisesti korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi noin lOO°C:ssa.

5 62665

Kaavan (il) mukainen lähtöaine valmistetaan seuraavan reaktioyhtälön mukaisesti:

OH

I COR III

^ JL

tionyylikloridi dimetyyli formamid i kiehutus >/ ¢1

JL . COR

fn . :v.

natriumboorihydridi tai I natriumsyaanoboorihydridi I etyyliasetaatti dimetyyliformamidi

II

Reaktio on selitetty yksityiskohtaisesti esimerkissä 1,

Sopiva hydrauskatalysaattori käytettäväksi menetelmävaihtoehdossa (c) on palladium-puuhiili. Hydraus voidaan suorittaa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi C^_^-alkanolissa, esimerkiksi etanolissa.

Sopiva happohalogenidi on happokloridi, ja näitä saadaan tavalliseen tapaan vastaavasta haposta. Reaktio, jossa käytetään happohalogenidia, voidaan suorittaa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi pyridiinissä tai raetyleenikloridissa (trietyyliamiinin läsnäollessa).

Sopiva asylointiaine on happohalogenidi tai happoanhydridi, joka on C^^-alkanoyylihapon johdannainen. Reaktio voidaan suorittaa valinnaisesti sopivan orgaanisen liuottimen, esimerkiksi pyridiinin läsnäollessa ja ne voidaan suorittaa kohtuullisesti korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi 100°C: ssd.

Menetelmävaihtoehdon (f) mukainen reaktio on mukavinta suorit.taa orgaanisen liuottimen, esimerkiksi kuivan C^_^-alkanolin, kuten etanolin läsnäollotina.

Nitraus voidaan suorittaa käyttämällä väkevän typpihapon ja väkevän rikkihapon seosta ja kiehuttamalla.

Esteröinti voidaan suorittaa tavalliseen tapaan; esimerkiksi happoarihyd-ridin tai happohalogeenidin, kuten happokloridin, voidaan antaa reagoida sopivan alkoholin (RH) kanssa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi kuivassa 6 69665 tetrahydrofuraanissa, Beaktio voidaan suorittaa kohtuullisesti korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi kiehumislämpötilassa.

Pelkistävä alkylointiprosessi voidaan suorittaa valinnaisesti sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi etanolissa.

Uusien, kaavan I mukaisten yhdisteiden aktiivisuus on voitu osoittaa toteamalla niiden kyky ehkäistä rotilla passiivista ihon herkistymistä, jota ovat indusoineet reagiinimaiset antipodit muna-albumiiniin, käytettäessä apuaineena Bordetella pertussis'ta. Kunkin yhdisteen aktiivisuus tässä kokeessa riippuu niiden täsmällisestä kemiallisesta rakenteesta, mutta yleensä yhdisteet ovat aktiivisia annostuksen ollessa 0,2-20 mg/kg. Yhdisteillä ei ole havaittu olevan minkäänlaisia myrkyllisiä vaikutuksia tai muita ei-toivottuja vaikutuksia annoksina, joina ne tehoavat mainitussa kokeessa. Uusien yhdisteiden erityisen tä:— keänä etuna on se, että ne tehoavat suun kautta annettuina.

Annettaessa uusia kaavan I mukaisia yhdisteitä lämminveriselle imettäväiselle, esimerkiksi ihmiselle, sisäsyntyisen ( ei allergisen) astman, tai taudin tai oireiston, jonka on pannut alulle antigeeni-antipodi-reaktio, esimerkiksi allergisen astman, heinäkuumeen, nokkosihottuman tai autoimmuunisen taudin hoitamiseksi, suositellaan , että mainittua yhdistettä annetaan joko 1) suun kautta annoksen ollessa 5 mg 250 mg ihmistä kohden sopivin aikavälein, esimerkiksi päivän kuluessa 6 tunnin välein; tai 2) sisäänhengittämällä annoksen ollessa 0,01 mg/kg - 1 mg/kg sopivin aikavälein, esimerkiksi päivän kuluessa 6 tunnin välein\ 3) laskimonsisäisesti päivittäisen kokonaisannoksen ollessa 10-100 mg ihmistä kohden; tai h) peräpuikon muodossa annoksen ollessa 5~250 mg.

Esimerkki 1

Lyijytetra-asetaattia (13 g) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli etyyli-6-etyyli-l,U-dihydrokinnolin-3^yyli-karboksylaattia {k,25 g) etyyliasetaatissa ( U00 ml ). Suspensiota sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia, ja sen jälkeen ravisteltiin veden kanssa ( ^00 ml) ja seos erotettiin, Etyyli-asetaattikerros pestiin vedellä ( 3 x 200 ml ), kuivattiin (MgSO^), ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin noin 20 ml:ksi ja lisättiin petrolieetteriä (kp. l+0-60°C, noin 50 ml), Muodostunut sakka suodatettiin eroon, saatiin etyyli-6-etyylikinnolin-3-yylikarboksylaattia, sp, 71*'3°C, Lähtöaineena käytettyä etyyliesteriä saatiin seuraavasti:

Etyyli-6-etyyli-U-hydroksikinnolin-3-yyli-karboksylaattiin (1,23 g)li-sätiin tionyylikloridia (35 ml) ja dimetyyliformamidia (l pisara), Seos läm-

T 6 ? 6 6 S

niitettiin asteittain kiehuvaksi ja kiehutettiin palautusjäähdyttijän alla, kunnes kaasun kehittyminen lakkasi. Liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotettiin kuivaan tolueeniin (20 ml) ja haihdutettiin kuiviin, ja jäännös liuotettiin uudelleen kuivaan tolueeniin (20 ml) ja liuos haihdutettiin kuiviin. Jäljelle jäänyt kiinteä aine (etyyli-t-kloori-ö-etyylikinnolin-l-yyli-karboksylaatti) liuotettiin dimetyyliformamidin (10 ml) ja etyyliasetaatin (25 ml) seokseen. Saatua seosta sekoitettiin ja lisättiin natriumboorihydridiä (0,76 g). Seosta sekoitettiin 2 tuntia ja sen jälkeen se lisättiin seokseen, jossa oli 1-n suolahappoa (30 ml) ja etyyliasetaattia (150 ml), ja seos erotettiin. Etyyliasetaattikerros pestiin vedellä (3 x 50 ml), kuivattiin (MgDO)(), ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin vakuumissa pienitilavuisemmakni. Lisättäessä petrolieetteriä (kp. t0-60°C) kiteytyi erilleen etyyli-6-etyyli-l,ä-di-hydrokinnolin-3-yyli-karboksylaattia, sp. 171~3°C.

Samoin kuin edellä on selostettu etyyli-6-etyylikinnolin-3-yyli-karbok-sylaatin osalta, ja käyttämällä vastaavia lähtöaineita, saatiin seuraavia yhdisteitä:

Esimerkki 2

Etyyli-6-n-hutyylikinnolin-3-yyli-karboksylaattia, = 0,55 kromatogra-fioitaessa piidioksidi"levyllä (Kieselgel GF 25h; E, Merck, Darmstadt) käyttämällä eluointiaineena eetteriä; ja

Esimerkki 3 etyyli-6-p-kloorifenyylikinnolin-3-yyli-karboksylaattia, sp. 150-2°C.

Näiden kahden yhdisteen valmistuksessa käytettyjä lähtöaineita, nimittäin etyyli-6-n-butyyli-l,L-dihydrokinnolin-3^yyli~karboksylaattia (sp. 150-152°C) ja etyyli-6-p-kloorifenyyli-l,^-dihydrokinnolin-3-yyli-karboksylaattia (sp. 25^-256°C), saatiin kuten edellä on selostettu valmistettaessa etyyli-6-oty.y-li-l,i+-dihydrokinnolin-3-yyli-karboksylaattia.

Etyyli-6-p-kloorifenyyli-l+-hydroksikinnolin-3-yyli-karboksylaattia, jota käytettiin lähtöaineena valmistettaessa viimeksi mainittua kloorifenyylijohdannaista, saatiin seuraavasti:

Kuivaa etanolia (250 ml) sekoitettiin ja jäähdytettiin -H()°C:sr,a lisäten tiputtamalla tionyylikloridia (35 ml), Lisäyksen päätyttyä liuosta sekoitettiin 10 minuuttia -i*0°C:ssa. 6-p-kloorifenyyli-U-hydroksikinnolin-3-yyli-karboksy.y-lihappoa (l+,5 g) lisättiin sekoitettuun -Uo°C:een liuokseen. Sekoittamista jatkettiin ja seoksen annettiin lämmetä yön aikana huoneen lämpöiseksi. Den jälkeen seosta lämmitettiin kiehuttaen tunnin ajan, annettiin jäähtyä, suodatettiin, ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Kiinteä jäännös kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatin ja petrolieetterin (60-8o°C) seoksesta ja sen sp.

011 259-26l°C.

6 ? 6 6 5 8

Esimerkki H

1-n-natriumhydroksidia ( 10 ml ) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli etyyli-6-etyylikinnolin-3-yyli~karboksylaattia (2,3 g) etanolissa (10 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön ajan. Sitten se haihdutettiin vakuumissa suunnilleen puoleen tilavuudestaan, laimennettiin vedellä (20 ml) ja seos suodatettiin, Suodos jäähdytettiin 0-5°C:een, ja tehtiin happameksi lisäämällä väkevää suolahappoa, kunnes pH oli 2. Saatu sakka suodatettiin erilleen, pestiin vedellä, ja kuivattiin vakuumissa. Kiinteä aine kiteytettiin etyyliasetaatin ja petrolieetterin ( kp. l40-60°C) seoksesta, jolloin saatiin 6-etyylikinnolin-3-yyli-karboksyylihappoa, sp. 176-3°C (hajoten).

Esimerkki 5 ö-n-butyylikinnolin-S-yyli-karboksyylihappoa (sp. 131-3°C) saatiin vastaavasta 6-n-butyyli-johdannaisesta samalla tavalla kuin esimerkissä U on selostettu.

Esimerkki 6

Tionyylikloridia (15 ml) ja dimetyyliformamidia (l pisara) lisättiin etyyli-^-hydroksi-ö^fenyylikinnolin^^yyli^karboksylaatin (0,30 g) joukkoon. Seos lämmitettiin asteettain kiehuvaksi ja sen jälkeen sitä kiehutettiin palautus jäähdyttäjän alla kunnes kaasun kehittyminen oli lakannut. Liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotettiin kuivaan tolueeniin (20 ml) ja liuos haihdutettiin kuiviin; tämä toimenpide uusittiin. Jäännös liuotettiin dimetyyliformamidin ( 5 ml) ja etyyliasetaatin (30 ml) seokseen. Liuosta sekoitettiin ja siihen lisättiin natriumboorihydridiä (0,25 g)· Seosta sekoitettiin 2 tuntia ja lisättiin seokseen, jossa oli suolahappoa ( 10 ml) ja etyyliasetaattia (50 ml). Seos erotettiin ja etyyliasetaattikerros pestiin vedellä ( 3 x 20 ml), kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös ( joka sisälsi etyyli-6-fenyyli-1 ,U-dihydro-kinnolin-2-yyli-karboksylaattia) liuotettiin kuivaan tolueeniin (50 ml). Lisättiin lyijytetra-asetaattia (l g) ja seosta sekoitettiin 2 tuntia. Seos ravisteltiin veden (50 ml) kanssa, ja faasit erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ( 3 x 50 ml), kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös kiteytettiin etyyliasetaatin ja petrolieetterin (kp. 60-80°C) seoksesta, jolloin saatiin etyyli-6-fenyylikinnolin-3-yyli-karboksylaattia, sp, ΐ6θ- 2°C, 9 6?665

Esimerkki 7

Liuos , jossa oli etyyli^H3romiKL,^^ihydrokinnolin’-3-yyli“-kuJ''l-,ok-sylaattia etyyliasetaatissa ( saatu alla selostetulla tavalla), lämmitettiin kiehumislämpötilaan, ja siihen lisättiin mangaanidioksidia (10 g)· Seosta lämmitettiin kiehuttaen 30 minuuttia ja sitten suodatettiin. öuodos haihdutettiin noin 25 ml:ksi, ja lisättiin petrolieetteriä (kp. 6o,8o°C), .jolloin erottui kiteistä etyyli-6-bromikinnolin-3-yyli-karboksylaattia (sp. 151°C).

Lähtöaineena käytettyä liuosta saatiin seuraavasti:

Kuivaa etanolia (50 ml) sekoitettiin ja sitä jäähdytettiin -H0°C:ssa lisättäessä tiputtamalla tionyylikloridia (2 ml). Lisäyksen päätyttyä liuosta sekoitettiin 10 minuuttia -^0°C:ssa. Sekoitettuun, -Uo°C:een liuokseen lisättiin 6-bromi-i+-hydroksikinnolin-3-yyli-karboksyylihappoa (3,0 g). Sokoit,-tamista jatkettiin ja seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpöiseksi yön aikana. Seosta lämmitettiin kiehuttaen tunnin ajan ja sen jälkeen se jäähdytettiin jäissä. Seos suodatettiin ja kiinteä jäännös pestiin kuivalla etanolilla. Näin saatiin etyyli-6-bromi-U-hydroksikinnolin-3-yyli-karboksylaattia, sp. 253°C.

Etyyli-6-bromi-lt-hydroksikinnolin-3'"yyli-karboksylaattiin (3,0 g) lisättiin tionyylikloridia (35 ml) ja dimetyyliformamidia ( 1 pisara). Seos lämmitettiin asteittain kiehuvaksi, ja sen jälkeen sitä kiehutettiin palautus jäähdyttäjän alla, kunnes kaasun kehittyminen oli päättynyt. Liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös suspendoitiin kuivaan tolueeniin (25 ml) ja haihdutettiin kuiviin. Jäljelle jäänyt kiinteä aine (etyyli-6-bromi-l+-kloorikinnolin-3-yyli-karboksylaatti) liuotettiin seokseen, jossa oli dimetyyliformamidia (10 ml) ja etyyliasetaattia (90 ml). Saatu liuos jäähdytettiin 0~5°C:seen ja sekoitettiin, ja lisättiin natriumboorihydridiä(l,5 g). Seosta sekoitettiin 2 tuntia, ja sen jälkeen se lisättiin seokseen, jossa oli 1-n suolahappoa (100 ml) ja etyyliasetaattia (150 ml). Kerrokset erotettiin ja etyyliasetaattikerros pestiin vedellä ( 2 x 100 ml), kuivattiin (MgSO^) ja suodatettiin.

Esimerkit 8-12

Kuten esimerkissä 7 on selitetty ja käyttämällä sopivia lähtöaineita, saatiin seuraavia yhdisteitä:

6 ? 6 6 S

10

Esim,_ Yhdiste__Sp. (°C)_ 11 etyyli-8-bromikinnolin-3-yyli- 116-8 karboksylaatti 12 metyyli-6-metoksikinnolin-3-yyli- karboksylaatti 200-1 13 etyyli-6-sykloheksyylikinnolin-3-yyli karboksylaatti 86-8 1^ etyyli-T,8-dimetyylikinnolin-3-yyli 108-110 karboksylaatti 1$ etyyli-6-bent syylikinnolin-3-yyli- karboksylaatti 115

Esimerkki 13 1-n natriumhydroksidia (50 ml) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli etyyli-6-bromikinnolin-3-yyli-karboksylaattia (3,3 g) etanolissa (20 ml). Etanolin pääosan poistamiseksi liuosta kiehutettiin normaalipaineessa, ja sitten lämmitettiin 30 minuuttia 100°C:ssa, Sitten seos jäähdytettiin huoneen lämpöiseksi ja tehtiin happameksi lisäämällä väkevää suolahappoa, kunnes pH oli 2. Saatu kiinteä sakka suodatettiin erilleen ja pestiin vedellä. Tuote, 6-bromikinnolin-3~yyli-karboksyylihappo, kiteytettiin uudelleen vesipitoisesta etanolista ja sen sp, oli 203~20lioC,

Esimerkki 1^ 6-sykloheksyylikinnolin-3-yyli-karboksyylihappoa, sp. 159-l6l°C, saatiin samalla tavalla kuin esimerkissä 3.

Esimerkki 15

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli etyyli-6-fenyylikinnolin-3-yy.li~ karboksylaattia (1,0 g) etanolissa (15 ml) lisättiin 1-n natriumhydroksidia ( 50 ml). Etanolin pääosan poistamiseksi liuosta kiehutettiin ilmakehäpai-neessa, ja lämmittämistä jatkettiin 30 minuuttia 100°C:ssa. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja tehtiin happameksi lisäämällä väkevää suolahappoa kunnes pH oli 2. Kiinteä sakka pestiin vedellä ja kuivattiin, ja saatiin 6-fenyylikinnolin-3-yyli-karboksyylihappoa, sp, 2l6-8°C, 11 w . 6? 6 6 5

Esimerkki 16

Samalla tavalla kuin esimerkissä 18 on selostettu saatiin 6-kloori.-kinnolin-3-yyli-karboksyylihappoa, sp, 20T-8°C.

Esimerkki 17

Liuos, jossa oli etyyli-6-nitro-l,U-dihydrokinnolin-3-yyli-karboks.y-laattia ( saatu alla selitetyllä tavalla), lämmitettiin kiehuvaksi ja lisättiin mangaanidioksidia (20 g). Seosta kiehutettiin 30 minuuttia ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin .pienitilavuiseksi ( noin 25 ml), ja lisättiin pet-rolieetteriä (kp. 60-80°C; 75 ml), Saatu seos suodatettiin ja saatiin otyyli- 6-nitrokinnolin-3_yyli-karboksylaattia, sp, 15ij-60C.

Lähtöaineena käytettyä liuosta saatiin seuraavasti: Etyyli-U-hydroksi-6-nitrokinnolin-3-yyli-karboksylaattiin (3,0 g) lisättiin tionyylikloridia (35 ml) ja· dimetyyliformamidia (1 pisara). Seos lämmitettiin asteettain kiehuvaksi ja kiehutettiin paluujäähdyttäjän alla, kunnes kaasun kehittyminen oli lakannut. Liuos haihdutettiin kuiviin vakuu-missa. Jäännös suspendoitiin kuivaan tolueeniin (25 ml) ja haihdutettiin kuiviin. Jäljelle jäänyt kiinteä aine (etyyli-U-kloori-6-nitrokinnolin-3-yyli-karboksylaatti)liuotettiin seokseen, jossa oli dimetyyliformamidia (10 ml) ja etyyliasetaattia (90 ml). Saatu liuos jäähdytettiin 0-5°C:een ja sekoitettiin, sekä lisättiin natriumboorihydridiä (l,6 g). Sitten seostu sekoitettiin 2 tuntia ja lisättiin seokseen, jossa oli 1-n suolahappoa (l(K) ml) ja etyyliasetaattia (150 ml). Kerrokset erotettiin ja etyyliasotauttIker-ros pestiin vedellä ( 2 x 100 ml), kuivattiin (MgSOj ) ja suodatettiin.

Esimerkki 18

Samalla menetelmällä, jota on selitetty esimerkissä 17 saatiin etyyli- 6-n-propyylikinnolin-3-yyli~karboksylauttia, sp. 88~9°C.

Esimerkki 19

Etyyli-6-nitrokinnolin-3-yyli-karboksylaattia (150 mg) liuotettiin etanoliin (20 ml) ja tähän liuokseen lisättiin 30-paino-$:sta palladium-puu-hiilikatalysaattoria (20 mg). Liuosta ravistettiin vetyatmosfäärissä huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa, kunnes vetyä oli sitoutunut laskettu määrä. Katalysaattori suodatettiin pois ja etanoliliuos haihdutettiin kuiviin, jolloin jäljelle jäi keltaista kiinteätä ainetta. Tämä kiinteä aine puhdistettiin kromatografiakolonnissa, jossa oli Kieselgel 6o-täyte (E. Merck, Uarir-stadt), käyttämällä eluointiaineena etyyliasetaattia. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdiitettiin kuiviin, jolloin saatiin etyyli-6-am.inokinnolin-3-yyli-karboksylaattia, sp, 20i+-6°C, 12 67 6 65

Esimerkki 20

Liuos, jossa oli 5-amino-l,2,3,^'-tetrasolia (0,^25 g) kuivassa pyri-diinissä (10 ml), lisättiin 6-etyylikinnolin-3-yyli“karbonyyliklorid.in (1*1 F.) joukkoon. Saatua liuosta pidettiin yön ajan huoneen lämpötilassa, ja sitten lisättiin vettä (50 ml) ja 1-n suolahappoa (50 ml). Seos suodatettiin, ja kiinteä jäännös pestiin vedellä ja kiteytettiin dimetyyliformamidin vesiliuoksesta , jolloin saatiin 6-etyyli-N-(l,2,3,^-tetratsol-5~yyli)kinnolin-3-yyli~ karboksiamidia, sp. yli 250°C.

Lähtöaineena käytettyä happokloridia valmistettiin samalla tavalla kuin on selostettu esimerkissä 23 valmistettaessa 6-bromikinnolin-3-yyJi-kur-bonyylikloridia.

Esimerkki 21

Seos, jossa oli glysiinimetyyliesteri-hydrokloridia (2,5 g) ja tri-etyyliamiinia (2,6 ml) kuivassa metyleenikloridissa (10 ml), lisättiin liuokseen, jossa oli 6-etyylikinnolin^3~yyli-karbonyylikloridia (1,1 g) kuivassa metyleenikloridissa (10 ml), Saatua liuosta pidettiin huoneen lämpötilassa 5 tuntia, laimennettiin metyleenikloridilla (80 ml) ja pestiin perätysten 1-n suolahapolla, vedellä , 10-prosenttisella (paino/tilav.) natriumvetykar-bonaatti-liuoksella, ja vedellä, minkä jälkeen kuivattiin (MgSOj ). Liuotin haihdutettiin pois ja kiinteä jännös kiteytettiin vesipitoisesta etanolista, jolloin saatiin 6-etyyli-N-(metoksikarbonyylimetyyli)-kinnolin-3-yyli-kar-boksiamidia, sp. 135~7°C.

Esimerkki 22

Seos, jossa oli hydroksyyliamiini-hydrokloridia (0,85 g) ja trietyyli-amiinia (2 ml) kuivassa metyleenikloridissa (15 ml), lisättiin liuokseen, jossa oli 6-etyylikinnolin-3-yyli-karbonyylikloridia(l,12 g) kuivassa metyleenikloridissa (15 ml). Saatu liuos pidettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia, ja sitten liuotin haihdutettiin pois vakuumissa. Valkea kiinteä jäännös liuotettiin ylimäärin käytettyyn 1-n natriumhydroksidiin ja liuos tehtiin happa-meksi lisäämällä väkevää suolahappoa kunnes pH oli noin 5, Saatu seos suodatettiin, ja kiinteä jäännös pestiin kylmällä vedellä ja kiteytettiin kuivasta etanolista, jolloin saatiin 6-etyylikinnolin-3-yyli-hydroksiarniinihappou, sp. 195"7°C.

Esimerkki 23

Liuos, jossa oli 2-dietyyliaminoetanolia (l,U g) kuivassa tetrahydro-furaanissa (15 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli 6-bromikinnolin-3-yyli-karbonyylikloridia (1,07 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (15 ml). Saatua liuosta kiehutettiin 2 tuntia, ja liuotin haihdutettiin sitten pois vakuumissa. Kiinteä jäännös liuotettiin veteen (50 ml), liuos uutettiin etyyliase- 13 (S *? h 5 taatilla ( 3 x 100 ml), ja yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgS0)(), Liuon haihdutettiin pienitilavuiseksi, lisättiin petrolieetteriä (kp. 60-8()°C; 50 ml), saatu seos suodatettiin, jolloin saatiin kiinteänä jäännöksenä 2-dietyyliaminoetyyli-ö-hromikinnolin^S^-yyli-karboksylaattia, sp. 00-VV'.

Lähtöaineena käytettyä happokloridia saatiin seuraavasti: 6-bromikinnolin-3-yyli-karboksyylihappoa (l g) lisättiin tionyylikloridiin (15 ml), ja seosta lämmitettiin kiehuttaen kunnes kaasun kehittyminen lakkasi. Ylimääräinen tionyylikloridi haihdutettiin pois vakuumissa, jolloin jäljelle jäi haluttua happokloridia kiinteänä aineena.

Esimerkki 2k

Seosta, jossa oli 6-etyylikinnolin-3-yyli-karboksyylihappoa (0,6o6 g) ja tionyylikloridia (30 ml) lämmitettiin palautusjäähdyttäjän alla, kiehuttaen vesihauteella 20 minuuttia, Saatu liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin keltaista, kiteistä, kiinteätä ainetta, jonka joukkoon lisättiin liuos, jossa oli fenolia (1,13 g) kuivassa tebrahydro (‘uraanissa (20 ml). Seosta lämmitettiin palautusjäähdyttäjän aLla vesihauteella kiehuttaen 2 tuntia. Saatu liuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös pestiin dekantoimalla eetterillä ( 2 x 50 ml). Jäljelle jäänyt ruskea öljy liuotettiin etyyliasetaattiin (50 ml) ja pestiin perätysten 5-#:.Lla (puino/tLlav.) natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella (10 ml) ja vedellä ( 2 x 10 ml). Etyyli-asetaattiliuos kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, ja jäljelle jäänyt öljy pantiin piidioksidi-kolonnin yläpäähän (30 g Kieselgel βθ). Eluoitaessa 50-prosenttisella (til,/til.) etyyliasetaatin ja petroli-eetterin (kp. 60-80°C) seoksella, ja haihduttamalla sopivat fraktioi kuiviin, saatiin raakaa 6-etyylikinnolin-3~>yyliT-karboksylaattia. Tuote kiteytetti in uudelleen vesipitoisesta etanolista.

Esimerkki 25

Samalla tavalla kuin esimerkissä 2*4 on selostettu saatiin P-etoksi-etyyli-6-bromikinnolin-3-yyli-karboksylaattia, sp. 128-130°C.

Esimerkki 26

Liuos, jossa oli etyyli-6-(bentsyylioksikarbonyyliamino)-l ,!i-dihydro-kinnolin-3-yyli-karboksylaattia etyyliasetaatissa (saatu alla selotetu.llu tavalla) lämmitettiin kiehumislämpötilaan ja lisättiin mangaanidioksidia (20 g). Seosta kiehutettiin palautusjäähdyttäjän alla 30 minuuttia, suodatettiin ja suodos haihdutettiin vakuumissa noin 25 ml:ksi, Lisätiin petrolieetteriä (kp. 60-80°C; 75 ml) ja seos suodatettiin, jolloin saatiin kiinteänä 1,1 f, 9 f> f< 5 jäännöksenä etyyli-6-(bentsyylioksikarbonyyliamino)kinnolin-3-yylikurboksy-laattia, sp, 205°C.

Lähtöaineena käytettyä liuosta saatiin seuraavalla tavalla:

Palladium/puuhiili-katalysaattoria (30 paino-# Pd; 0,5 g) li nättiiri liuokseen, jossa oli etyyli-li-hydroksi^-nitrokinnolin-B-yyli-karboksylaat-tia (10 g) kuivassa pyridiinissä (250 ml). Seosta ravisteltiin vetyatmosfäärissä huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa, kunnes vetyä oli sitoutunut haluttu määrä.Sen jälkeen seos suodatettiin Celite'n läpi ja suodos haihdutettiin tilavuudeltaan noin 100 ml:ksi. Liuokseen lisätiin bentsyylikloorifor-miaattia (30 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa l6 tuntia. Sen jälkeen liuosta lämmitettiin 100°C:ssa tunnin ajan, liuotin haihdutettiin pois vakuumissa ja jäännös kiteytettiin vesipitoisesta etanolista, jolloin saatiin etyyli-6-(bentsyylioksikarbonyyliamino)-l*-hydroksikinnolin-3-yyli-kar-boksylaattia, sp. 250-2°C.

Etyyli-(bentsyylioksikarbonyyliamino)^it-hydroksikinnolin-3-yyli-kar-boksylaattia (4 g) suspendoitiin tionyylikloridiin (90 ml), ja lisättiin di-metyyliformamidia (0,1 ml), Suspensio lämmitettiin varovaisesti kiehuvaksi ja sen jälkeen sitä kiehutettiin palautusjäähdyttäjän alla kunnes kaasun kehittyminen lakkasi. Ylimääräinen tionyylikloridi haihdutettiin pois vakuu-mista ja jäännös liuotettiin tolueeniin (30 ml). Tämä liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös liuotettiin etyyliasetaatin (200 ml) ja dimetyyli-formamidin (20 ml) seokseen. Liuotinta sekoitettiin ja siihen lisättiin nat-riumboorihydridiä (2 g). Sen jälkeen seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia ja lisättiin seokseen, jossa oli etyyliasetaattia (250 mi) ja 1-n suolahappoa (250 ml). Seos erotettiin ja orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin (MgSO^),

Esimerkki 27

Etyyli-6-aminokinnolin-3-yyli-karboksylaattia (saatu alla selostetulla tavalla) liuotettiin etikkahappoanhydridiin (25 ml). Liuosta lämmitettiin 100°C:ssa 16 tuntia ja annettiin jäähtyä. Muodostunut sakka suodatettiin eroon , jolloin saatiin etyyli-6-asetyyliaminokinnolin-3-yyli-karboksylaat-tia, sp. 256-8°C.

Lähtöaineena käytettyä etyyliesteriä saatiin seuraavasti:

Palladium/puuhiili-katalysaattoria (30 paino-# Pd; 100 mg) lisättiin liuokseen, jossa oli etyyli-6-(bentsyylioksikarbonyyliamino)-kinnolin-3-yy-likarboksylaattia (1 g) kuivassa etanolissa (25 ml). Liuosta ravisteltiin vetyatmosfäärissä huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa Pätuntia.

6?665

Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin näätiin kiinteänä jäännöksenä etyyli-6-aminokinnolin-3-yy3i-karbokny.lual.tiu.

Esimerkki 28

Liuos, jossa oli etyyli-6-(metoksifenyyli )-l ,1-dih.ydrok inno li n--’.-yy U -karboksylaattia etyyliasetaatissa (saatu alla selostetulla taval la) 1 Tunmi I.oltiin kiehuvaksi ja lisättiin mangaanidioksidia (7 ‘3 g). Seosta lämmitettiin kiehuttaen 30 minuuttia ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin vakuiuri i ssa 1 ml:ksi ja jäännös pantiin piidioksidi-kolonniin (30 g Kioselgel Ου).

Kolonni eluoitiin 50-$:lla ( til/til.) etyyliasetaatin ja petrolieettor in (kp. 60-80°C) seoksella. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, ja kiteinen jäännös kiteytettiin uudelleen vesipitoisesta etanolista, jolloin saatiin etyyli-6-(metoksifenyyli )-kinnolin-3-y.y I i -kai— boksylaattia, sp. 1^3-5°C.(Lienee isomeerin seosta, joissa fenyylisubskiklientin metoksiradikaalin paikka vaihtelee).

Lähtäaineena käytettyä etyyliesteriä saatiin seuraavasti:

Amyylinitriittiä (2 ml) lisättiin sekoitettuun suspensioon, jossa oli etyyli-ö-amino-^-hydroksikinnolin-S-yyli-karboksylaattiai2 g) anisolissa (250 ml). Suspensiota sekoitettiin ja lämmitettiin vesihauteella 3 tuntia. Saatu liuos suodatettiin kuumana ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös pantiin piidioksidi-kolonniin (lOO g Kieselgel 60) ja eluoitiin 10-?!: 11 n (til./til.) kuivan etanolin ja kloroformin seoksella. Sopivat fraktiot haihdutettiin kuiviin, jäljelle jäänyt kiinteä aine /etyyli-l-hydroksi-6-(metoksi-fenyyli)kinnolin-3_yyli-karboksylaatti7 liuotettiin tionyylikloridiin (50 ml), ja lisättiin dimetyyliformamidia (5 pisaraa). Liuosta lämmitettiin kiehuttaen, kunnes kaasun kehittyminen lakkasi. Sen jälkeen liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jäännös liuotettiin kuivaan tolueeniin (20 ml) ja liuos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin dimetyyliformumidin (2 ml) ja etyyliasetaatin (50 ml) seokseen, ja lisättiin natriumboorihydridiä (0,5 β)· Seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen se lisättiin seokseen, jossa oli 1-n suolahappoa (10 ml) ja etyyliasetaattia (50 ml).

Seos erotettiin ja etyyliasetaattikerros pestiin vedellä (3 x 20 ml), kuivattiin (MgSO^), ja suodatettiin. Näin saatiin liuosta, jossa oli etyyli" 6-(metoksifenyyli)-l,U-dihydrokinnolin-3-yyli-karboksylaat,tia (lienee isomeerien seosta, joissa fenyylisubstituentin metoksiradikaalin paikka vaihtelee), jota käytettiin tässä esimerkissä lähtöaineena.

ι6 62665

Esimerkki 29

Hydratsiinihydraattia (0,5 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli otyyli-ö-bromikinnolin^-yyli-karboksy laattaa (l,08 g) kuivassa etanolissa ml). Lyhyen ajan kuluttua liuoksesta kiteytyi erilleen valkeata kiinteätä airiftta, joka suodatettiin erilleen. Kiinteä aine kiteytettiin uudelleen kuivasta etanolista, jolloin saatiin 6-bromikinnolin-\3-yyli-karboksihydratsidia, sp. yli 250°C.

Esimerkki 30 6-fenyylikinnolin-3~yyli-karboksyylihappoa (0,25 g) liuotettiin väkevään rikkihappoon (l ml) 0°C:ssa jäähauteessa. Lisättiin väkevää typpihappoa (ominaispaino l,l+2j 0,5 ml), ja liuosta kiehutettiin 5 tuntia vesihauteella. Saatu vaaleanruskea liuos kaadettiin seokseen, jossa oli murskattuja jäitä ja vettä (50 ml), ja saostunut kiinteä aine suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ( 3 x 10 ml) ja kiteytettiin vesipitoisesta etanolista,jolloin saatiin 6-(dinitrofenyyli)kinnolin-3^yyli-karboksyylihappoa, sp. 196-8°C(uskotaan olevan isomeerien seosta, joissa fenyylisubstituentin kahden nitroryh-män paikat vaihtelevat),

Esimerkki 31

Ammoniakin vesiliuosta (ominaispaino 0,88; 10 ml) lisättiin 6-etyy- likinnolin-3-yyli-karbonyylikloridin (l g) joukkoon, Saatua suspensiota sekoitettiin yön ajan huoneen lämpötilassa. Saatu seos suodatettiin ja kiinteä jäännös kiteytettiin vesipitoisesta etanolista , jolloin saatiin 6-etyylikin-nolin-3-yyli-karboksiamidia, sp. 215-·6Ο0.

Esimerkki 33

Samalla tavalla kuin esimerkissä 2k on selostettu saatiin bentsyyli-ö-bromikinnolin-S-yyli-karboksylaattia, sp, 171°C,

Esimerkki 33

Seosta, jossa oli etyyli-6~nitrokinnolin-3-yyli-karboksylaattia (0,7 fr) ja platinaoksidia (100 mg) kuivassa etanolissa (20 ml), asetonia (PO ml) ja jääetikkahappou (0,5 ml), ravisteltiin vetyutmosfäärissä huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa 2k tuntia, Sitten seos lämmitettiin kiehuvaksi vesihauteella ja kiehuvaan liuokseen lisättiin mangaanidioksidia (10 g). (Edellä mainittujen pelkistysolosuhteiden seurauksena muodostui suhteellisen pieni määrä l,U-dihydrokinnoliini-johdannaista, ja mangaanidioksidia käytettiin tämän muuttamiseksi vastaavaksi kinnoliini-johdannaiseksi), Suspensiota lämmitettiin kiehuttaen 30 minuuttia ja suodatettiin Celite’n läpi, Suodokseen 17 62665 lisättiin Kieselgel 60-valmistetta (l g) ja seos haihdutetti in kuivi in. Jäännös pantiin piidioksidi-^kolonnin (50 g, Kieselgel 6θ) yläpäähän. Kluoi-malla etyyliasetaatilla, haihduttamalla sopivat fraktiot kuiviin ja kiteyttämällä uudelleen vesipitoisesta etanolista saatiin etyyli-6-isopropyyli -aminokinnolin-S-yyli^karboksylaattia, sp, l67-8°C,

Esimerkki 3*+

Samalla tavalla kuin esimerkissä 7 on selostettu saatiin metyyli metyylikinnolin-3-yyli_karboksylaattia, sp. 170-2°C.

Claims (1)

1. 0. T H jossa R:llä ja Ailia on edellä mainitut merkitykset, hapetetaan dihydropyri-datsiininrenkaan aromatisoimiseksi, tai b) yhdiste, jonka kaava on Cy V jossa Ailia on edellä mainittu merkitys ja Cy merkitsee alkoksikarbonyyli-, fenyyiialkoksikarbonyyli-,fenoksikarbonyyli-,syano-, karbamoyyli- tai tiokar-bamoyyli-ryhmää, hydrolysoidaan, tai c) kaavan I mukainen yhdiste , jossa Rillä on edellä mainittu merkitys ja bentseenirenkaassa A on yksi tai kaksi nitroryhmää, hydrataan katalyytti-sesti, tai 19 6'/ 6 h S d) kaavan I mukainen yhdiste, jossa A:lla on kohdassa a) mainittu merkitys ja R on halogeeniatomi, saatetaan reagoimaan kaavan RH mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R on amino^, hydratsino-, hydroksiamino-, (0^ alkoksi )karhonyylime tyyli amino- tai l^^^-tetratsol-ij-yyliamino-ryiimä, tai e) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R:llä on kohdassa a) mainittu merkitys ja bentseenirenkaassa A on vain yksi tai kaksi ami nory hinää, any] oi duuri, jotta saadaan yhdiste, jonka bentseenirenkaassa A on yksi tai kaksi C ,.-alku-noyyliaminoryhmää, tai f) kaavan I mukainen yhdiste, jossa A:lla on kohdassa a) mainittu merkitys ja R on C^_g-alkoksi-ryhmä, saatetaan reagoimaan ammoniakin, hydrat-siinin, hydroksyyliamiinin tai (C^^-alkoksi )karbonyyli-metyyli-amiinin kanssa, tai g) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R:llä on kohdassa a) mainittu merkitys ja jonka bentseenirenkaassa A on substituoimaton fenyyliryhmä, nit-rataan, tai h) kaavan I mukainen yhdiste, jossa A:11a on kohdassa a) mainittu merkitys ja R on hydroksiryhmä, esteröidään, jotta saadaan vastaava yhdiste, jossa R on g-alkoksi, g-alkoksialkoksi-dialkyyliaminoalkoksi-, C^^Q-fenyylialkoksi- tai fenoksiryhmä, tai i) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R:llä on kohdassa a) mainittu merkitys ja jonka bentseenirenkaassa A on vain yksi tai kaksi am Luoryhmää, saa- 12. ... tetaan reagoimaan kaavan R COR mukaisen aldehydm tai ketomn kanssa, jossa R1 on alkyyliryhmä ja R2 on vety tai alkyyliryhmä, ja edellyttäen, että yh-disteessä R COR ei ole enempää kuin 1 hiiliatomia, joko vedyn ja hydruuska-talysaattorin läsnäollessa, tai alkalimetalliboorihydridin tai alka.limetal-lisyanoboorihydridin läsnäollessa. 20 6 ? 6 β 5 Patentkrav; Förfarande för framställning av terapeutiskt användbam -i-mibnl. i t.ucra-de kinnolinderivat med formeln väri R betecknar en hydroxi-, C^^-alkoxi-, C^g-alkoxialkoxi-, inlky 1 - aminoalkoxi-,C„ -fenylalkoxi-,fenoxi-,amino-,hydrazino-,hydroxiam.ino-.(C , -/—xu ’ i-u alkoxi )-karbonylmetylamino- eller x ,2,3 ,*L-tetrazol-5-ylaininogrupp, och ben-senringen A valfritt kan bära en eller tva C^_^-alkyl-, C^_ ^-cykloalkyl-, C1_^-alkoxi-, bensyl-, amino-, C^^-alkylamino-, C2_^-alkanoylamino- eller bensyloxikarbonylamino-substituenter eller nitrogrupper eller hulogenatomer, eller fenylgrupper vilka själva valfritt kan bära en eller tvd C^_^-alkoxi-grupper, nitrogrupper eller halogenatomer,varvid R ej är en hydroxi- eller etoxigrupp, när bensenringen A ej bar nägon substituent, ooh R ej är en etoxigrupp, när det i bensenringen A finns en klorsubstituent i 6- eller 7-ställning, och av dessa föreningars farmaceutiskt godtagbara salter, k ä n -netecknat därav, att en förening med formeln COH IL ry H väri R och A har ovan angivna betydelse, oxideras för aromatisering av dihydro-pyridazinringen, eller b) en förening med formeln A I ' väri A har ovan angivna betydelse och Cy betecknar en alkoxikarbonyl-, fenyl-alkoxikarbonyl-, fenoxikarbonyl-, cyano-, karbamoyl- eller tiokarbamoylgrupp hydrolyseras, eller c) en förening med formeln I, väri R har den ovan angivna betydelsen och bensenringen A bär en eller tvä nitrogrupper, hydreras katalytiskt, eller d) en förening med formeln I, väri A har den i punkt a) angivna betydelsen och R är en halogenatom, omsättes med en förening med formeln T RH, där R är en amino-.hydrazino-, hydroxiamino- , (C^_^-alkoxi )karbonylmelylami-no- eller l,2,3,^-tetrazol-5-ylaminogrupp, eller