DE1919381A1 - Heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung

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    • C07D333/28—Halogen atoms

Description

DR.-IMG. H. FIRCKE ■ Κ?·7«»νΛ «'*
DlPl.-ING.H.fcOHR MOUBMTR. 31
DIPL-ING. S.STAEGER 1 6. APR. 1969
zur Patentanmeldung der Imperial Chemical Industries Limited, London, S.V.1., England
betreffendί
Heterocyclische "Verbindungen und Verfahren au deren Herstellung
Die Priorität der Anmeldungen in Grossbritannien vom 16.4.68, 25.10.68 und 10.12.68ist ia Anspruch genommen $ou»ie iMr
Die Erfindung betrifft neue heterocyclische Verbindungen, insbesondere neue Thiophen- und Furanderivate mit entzündungsverhinderden, bypocholesterinämischen,schmerzstillenden und antipyretischen Eigenschaften.
Gemäss der Erfindung werden heterocycliache Verbindungen der Formel s - "■ "" . -. ; ;. . τ ■ . - ·: . - ·
und die nicht giftigen pharmazeutisch zulässigen Salze davon geschaffen, wobei X ein Wasserstoff-, Chlor- oder Broaatom oder ein Hethgrl-- oder Äthylradikal darstellt, T ein Phenylradikal, das gegebenenfalls mit einem oder zwei Fluor-, Chloroder Bromatomen substituiert 1st, darstellt und Z eine Gruppe der Formel -GR1A^ darstellt, wobei H1 ein Wasserstoffatoe oder ein Methyl- oder Xthylradikal darstellt, ^ ein Wäseerstoffatom oder ein Methyl-, Xthyl·, Oarboa^- (-GOgH), Cg^6-Alkoaycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl^ oder Phenoxycarbonylradikal darstellt,und R5 eine Gruppe der Formel -COgR4, -GOBHR5 oder -GONR6 darstellt, wobei # ein Wasserstoffatom oder ein
909843/17$4 „
L-, Benzyl- oder Fheny!radikal darstellt, B* ein, Wasserstoffatom oder ein Hydroxy-, Amino- (-3SHg) oder O^g-Dialkylaminoalkylradikal darstellt und -HE6 ein ^Piperidino-, tf-Morpholino- oder N-Iyrrolidinoradikal darstellt, und wobei E* ein Carbozyradikaldarstellt, wenn B* ein Garboatyradikal darstellt, und wobei B ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und Y und Z an nicht benachbarte Kohlenstoff atome des heterocyclischen Kerns gebunden sind·
Vie erwähnt, sind bei den erfindungsgemassen Verbindungen Y und Z an nicht benachbarte Kohlenstoff atome des heterocyclischen Kerns gebunden. Dabei soll verstanden werden, dass dieses für die ganze Beschreibung gilt; so sind Y und Z oder die entsprechenden Gruppen bei den als Ausgangsstoffe für die weiter unten offenbarten Verfahren verwendeten heterocyclischen Verbindungen an nicht benachbarte Kohlenstoff atome des heterocyclischen ■ Kerns gebunden. Vie oben angedeutet, wenn H2 ein Carboxyradikal darstellt, so stellt E* ebenfalls ein Carboacyradikal dar. Dagegen kann Br ein Carboatyradikal darstellen, wenn R kein Carboxyradikal sondern z.B. ein Vasserstoffatom oder ein Methyloder Äthylradikal darstellt. j
Die Verbindungen, bei denen Y einen oder zwei Halogensubstituenten der o.a. Art enthaltt stellen eine bevorzugte Aueführungsform der Erfindung dar, da solche Verbindungen im allgemeinen aktiver sind als die entsprechenden nicht substituierten Derivate. ------- [-_- .... : ".-V": --■■-■
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H kann zweckmässig z.B. ein Wasserstoff atom oder ein Methyl-, Carboxy-, Methoxy carbonyl-, Xthoxycarbonyl-, BenzyXoxycarboxiyl- oder Phenoxycarbonylradikal darstellen*
E^ kann zweckmäesig z.B. ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-, Itbyl-, Fropyl-, Butyl-· Benzyl- oder Fheny!radikal darstellen.
zweckmäseig z.B. ein Wasserstoff atom oder ein Hydroxy-, Amino- oder 2-Diätbylaminoätbylradikal darstellen.
Bei genügend basischen heterocyclischen Verbindungen sind als Salze davon die nicht giftigen pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze geeignet. Geeignete Salze der Verbindungen, bei denen R^ und/oder R* ein Carboxyradikal darstellt, sind Salze, die ein nicht giftiges pharmazeutisch zulässiges Sation enthalten; als Beispiele für solche Salze kann man Salze mit Alkalimetallen oder erdalkalischen Metallen oder Aluminiumoder Ammoniumsalze oder Salze mit nicht giftigen pharmazeutisch zulässigen organischen Basen, z.B. Triethanolamin, erwähnen.
Die bevorzugten heterocyclischen Verbindungen nach der Erfindung sind Ätbyl-^p-chlorphenylthien^-y lace tat, Dimethyl-α- (5-pchlorphenyl thien-2-yl) -ot-methylmal onat, Metbyl-5-p-chlorphenylfur-2-ylacetat, Dimetbyl-a-C^p-chlorphenylfur-S-yD-a-metbylmalonat und a-(4-Brom-5-P-chlorphenylthien-2-yl)essigsäure.
Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel.:
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wobei B, X, T und R1 die o.a. Bedeutungen haben, R? ein Wasserst off atom oder ein Methyl- oder Äthylradikal darstellt, und R4 ein C^ e-Alkyl*adikal darstellt, vorgeschlagen, das darin besteht, dass eine Verbindung der Formel:
1H7. OS III
wobei B, X, I, R und R' die eben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Alkenol der Formel: R4OH, wobei R4 die eben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von Schwefel-* oder Salzsäure zur Reaktion gebracht wird, vorausgesetzt, dass als Säure Salzsäure verwendet wird, wenn B ein Sauerstoffatom ist.
Venn B ein Sauerstoffatom ist, darf die Reaktion nicht in der Wärme durchgeführt werden. Stellt B dagegen ein Schwefelatom dar, so kann die Reaktion gegebenenfalls unter Wärmezufuhr durchgeführt werden.
Gemäes einem weiteren Merkmal nach der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel:
- 5 -909843/17S4
IV
wobei B, X, und Y die o.a. Bedeutungen haben und R^ ein Wasserst off atom oder ein C,, ,--Alkylradikal darstellt, und deren pharmazeutisch zulässigen Salze -vorgeschlagen, das darin besteht, dass man die Arndt-Eistert-Reaktion an einem ßäurehalogenid der Formelί
wobei B, X und Ί die o.a.Bedeutungen haben und Hai ein OhIor- oder Bromatom darstellt, durchführt.
Die Arndt-Eistert-Reaktion kann dadurch bewirkt werden, dass das Säurehalogenid zunächst mit Diazomethan unter Bildung des entsprechenden Diazoacetylderivats zur Reaktion gebracht wird, worauf dieses Derivat in Reaktion mit Silberoxyd und einer Verbindung der Formeis R*0H gebracht wird, wobei R* die eben angegebene Bedeutung hat. Die zweite Halfte der Reaktion kann durch Wärmezufuhr beschleunigt oder zum Abschluss gebracht werden.
Gemäss einem weiteren Merkmel der Erfindung wird ein Verfahren zur fiersteüixng von Amiden der Formel:
9O9S43/17 04
R1R7.COMHg
wobei B, X, Ϊ und R1 die o.a. Bedeutungen haben und R7 ein Wasserstoffatom oder ein Methyl- oder Ätbylradikal darstellt, vorgeschlagen, das darin besteht, dass ein Nitril der Formel III, wobei B, X, X, R1 und R7 die eben angegebenen Bedeutungen haben, einer Hydrolyse unterworfen wird.
Als Beispiel für ein geeignetes Hydrolysierungemittel kann man wässeriges Wasserstoffsuperoxyd erwähnen,
Gemäsa einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren sur Herstellung von Verbindungen der Formeis
X . ; . ■ .. ' ■■■■.■■"■.■"■; Y_-ü 'Oj-CR1R7 ,CO2H VII
wobei B, X9 Y, H1 und R7 die o.a. Bedeutungen haben, sowie von deren nicht giftigen pharmazeutisch zulässigen Salsen vorgeschlagen, das darin besteht, dass eine Verbindung der Formeis X
^^^CR^Cy VIII
wobei B, X, T, R1 und R2 die o.a.Bedeutungen haben und Qy ein Cyano«, Carbaaoyl- (-COHH2), Thiocarbamoyl-(«
^* Alkoatycarbonyl-, BenÄjloxycarbonyl- oder Phenosycarbonylradikal darstellt« einer Hydrolyse unterworfen wird.
Venn Cy ein Cyano-, Carbamoyl- oder Thiocarbaaoylradikal darstellt, kann sweckmässig ein Alkalimetallhydroagrd ale Hydrolysierungemittel verwendet werden. Venn Cy ein C2_g-Alko3tycarbonyl-, Benzyloagrcarbonyl- oder Fhenoxyearbonylradikal darstellt, kann als Hydrolysierungsmittel ein Alkalimetallhydroacyd oder (nur wenn B ein Schwefelatom ist) eine anorganische Säure verwendet werden.
Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herateilung von Amiden der Formel:
Ϊ—{^ 'J-CR1H7. CONW IX B
wobei B, X, Y, R1 und R7 die o.a. Bedeutungen haben und -BU eine Gruppe der Formel: -NHR^ oder -KSr darstellt, wobei R* und R^ die o.a. Bedeutungen haben, vorgeschlagen, das darin besteht, dass eine Verbindung der Formel:
γ—jLÜJ—OR1R7oCOQ X
wobei B, X, if, R1 und R7 die o.a. Bedeutungen haben und Q ein Chlor- oder Bromatom oder ein C- e-Alkoxy-, Benzylosy- oder Phenoxyradikal darstellt, zur Reaktion mit einer Verbindung der Formel: HNV gebracht wird, wobei -NV die o.a. Bedeutung hat.
Gemass einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren
zur Herstellung von Estern der Formel:
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^ν^ χι
wobei B, X, 7, R1 und R? die o.a. Bedeutungen haben und R4 ein C1 e~Alkyl-, Benzyl- oder Fhenylradikal darstellt, vorgeschlagen, das darin besteht, dass die entsprechende Carbonsäure oder das entsprechende Carbonsäurehalogenid oder -anhydrid verestert wird.
Sie Veresterung kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Wenn B ein Sauerstoffatom darstellt und die Veresterung unter sauren Bedingungen durchgeführt wird, so darf nur wtkmaimmmt· verestert werden.
Gemäse einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren »ur Heretellung von Verbindungen der Formelt
X1 I
XII
wobei B, X und 7 die o.a. Bedeutungen haben, R ein Hethyl- oder Xthylradikal darstellt und R2 ein Waeeerstsoffatott oder ein Methyl-, Xthyl-, Cg^-Alkoxycarboayl-, Benzyloaycarbonyl- oder Fhenoacycarbonylradikal darstellt und fi* ein C1-5-Alkyl-, Benzyl« oder Fhenylradikal darstellt, vorgeschlagen, das darin besteht, dass ein Alkali&etallderivat einer Verbindung der Formel:
χ -■■-■■.■
900843/1734 _ 9 Ä
BAD OFUGINAL
wobei B, X, X, R und K* die eisen angegebenen Bedeutungen haben, nur Reaktion mit einem Methyl« oder Xthylohlorid, -bromid oder »iodid gebracht wird.
Dieses Verfahren wird zweckmassig in einem organischen Lösemittel, s.B. Dimethylsulfozyd oder Dioxan, durchgeführt. Mit diesem Verfahren erhalt man Monoalkylderivate (d.h. -CHR2.CO2R4 wird in -CR1R^-CO2R4 umgesetzt) und Dialkylderivate (d.h. -GHgCOgS* wird in -CH^CCy^oder -CH(Alkyl).CGgB* wird in -CR1(Alkyl).-umgesetzt).
Gem'aee einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel;
XIV
wobei B, X und X die o.a. Bedeutungen haben, R1 ein Wasserstoff-, atom oder ein Methyl- oder Xthylradikal darstellt und R* und R* , die einander gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein C1 e-Alkyl-, Benzyl- oder Fhenylradikal darstellen, vorgeschlagen, das darin besteht, dass Natrium oder Kalium oder ein Hydrid, Amid oder C^^-Alkoxyd davon zur Reaktion mit einem Carbonat der Formel: C0.(0R*)2, wobei R* die o.a. Bedeutung hat, und einer Verbindung der Formel:
XV
wobei B, X, X, R1 und R* die eben angegebnen Bedeutungen haben,
9.09043/17ST
- 10 -
gebracht wird. Diese Reaktion kann in einem Überschuss des ,als
Beaktionsteilnehmer verwendeten Carbonate durchgeführt und
duroh Wärmezufuhr beschleunigt oder zum Abschluss gebracht werden.
Gernäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur HerstELlung von Verbindungen der Formel:
x -■"'...'■■■-., Λ ■'' ■■
XVI
wobei B1 X, T und R1 die o.a. Bedeutungen haben, sowie von deren pharmazeutisch zulassigen Salzen yorge schlagen, das darin besteht, dass eine Verbindung der Formel XIV, worin B, X, Y und R^ die eben angegebenen Bedeutungen haben und H* und S* , die einander gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein C,. --Alkyl-, Benzyl- oder Fhenylradikal darstellen, zur Reaktion mit einer anorganischen Base in Gegenwart von Wasser unter Wärmezufuhr oder, wenn B ein Schwefelatom ist, mit einer anorganischen Saure in Gegenwart von Wasser unter Wärmezufuhr gebracht wird.
Eine geeignete anorganische Base ist z.B. ein Alkalimetallhydroxyd. Diese Reaktion kann gegebenenfalls in Gegenwart von einem organischen Lösemittel, z.B. Ethanol, durchgeführt werden.
Gemass einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel XII, worin B, Y und R die o.a. Bedeutungen haben, X ein Chlor- oder Bromatom darstellt, H2 ein Wasserstoff atom oder ein Methyl-, Xthyl-,
909843/176 4 - 11 -
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-» Benzylosyoarbonyl- oder Fhenoxycarbonylradikal darstellt und H* ein G^ -«Alkyl-, Benzyl- oder Phenyl» radikal darstellt, vorgeschlagen, das darin besteht, dass eine Verbindung der Formel XII, worin B, Y, H1, S2 und S* die eben angegebenen Bedeutungen haben und X ein Wasserstoff atom darstellt, zur Reaktion mit einer Lösung von Chlor oder Brom in einem organischen Lösemittel, z.B. Essigsäure, in Gegenwart von einem Alkalimetallacetat gebracht wird.
Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Estern der Formel ΣΙΖ, worin B, X. ϊ und R1
die o.a. Bedeutungen haben, Έτ ein Wasserstoff atom oder ein Methyl-, Jfthy 1-, C^^-Alkoxycarbony 1-, Benzyloxycarbonyl- oder Phenoxycarbonylradikal darstellt und R4 ein C-* --Alkyl-, Bensyl- oder Fhenylradikal darstellt, vorgeschlagen, das darin besteht, dass ein Methyl- oder I£ thy Ie et er der Formel XXI, worin B, X1 T und R1 die o.a. Bedeutungen haben, R^ ein Wasserstoffatoa oder ein Methyl-, Äthyl-, Methoxycarbonyl- oder Sthoxycarbonylradikal darstellt und R4 ein Methyl- oder Äthylradikal darstellt, zur Reaktion mit einem 0» --Alkanol, Benzylalkohol oder Phenol in Gegenwart von einem metallischen Omesterungskatalysator bei einer Temperatur im Bereich von 25 bis 2000C gebracht wird.
Als Beispiel fur einen geeigneten Umesterungskatalysator kann man Dibutylζinndilaurat erwähnen. Die Reaktion kann gegebenenfalls in Gegenwart von einem aromatischen Eohlenwaseeretofflosemittel, z.B. Toluol, erfolgen.
Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren
zur Herstellung von Verbindungen der Formel:
- 12 -
:-4FuL-^3H«.co,sH XViI
^B^
wobei B, X und Ϊ die o.a. Bedeutungen haben, vorgeschlagen« dme darin besteht, dass zunächst die Willgerodt~Reaktion an einer Verbindung der Formelt g
4j5 mn
worin B, X und 7 die o.a. Bedeutungen haben, wird, worauf das Produkt einer ^drolysierung mitt®!« «to« anorganisoben Base unterworfen und das so erhalten® Sals an eich bekannter Weise in die entsprechende Garbonsat»® Formel XYIZ umgesetzt wird.
Die Willgerodt-Beaktion ist «ine Mkanmt® Sie kann z.B. dadurch erfolgen, dass die Verbindung XVIIl zur Beaktion mit Aou&oniumpolyeulf id in einem organischen Losemittel, z.B. fyridin oder einer Temperatur von 25 bis 200°0 gebracht wird. ^srdrolyaierungemittel geeignete Base ist ein Alkal hydroxyd. Sie ^rdrolyee kann in Gegenwart von Wasser h@t temperatur von 20 bis 1000C erfolgen.
natürlich können eile in den beschriebenen Verfahren Ausgangsstoffe in an sich bekannter Weise erseugt werden. ^Ebenfalls werden die nicht giftigen, pharmazeutisch suliseigen Salze nach der Erfindung in an sich bekannter Weise hergestellt*
Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung werden pharmazeutische Massen geschaffen, die eine heterocyclische Verbindung der Formel I, worin B, X, X und Z die o.a. Bedeutungen haben, oder ein nicht giftiges pharmazeutisch zulassiges Salz davon in Mischung mit einem nicht giftigen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.
Die pharmazeutischen Hassen können z.B. die Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, Darmzäpfchen, nicht sterilen wasserigen oder nicht wässerigen Lösungen oder Suspensionen, sterilen injizierbaren wässerigen oder nicht wässerigen Lösungen oder Suspensionen, Kremen, Lotionen oder Salben haben. Diese Massen können in an sich bekannter Weise unter Anwendung von bekannten Arsneimittelträgern hergestellt werden. Sie Massen können gegebenenfalls ausser mindestens einer heterocyclischen Verbindung nach der Erfindung mindestens ein bekanntes Mittel mit entzündungsverhindernden und/oder schmerzstillenden Eigenschaften, wie z.B. Aspirin, Paracetamol, Kodein, Ohloroqulne, Phenylbutazon, Osqrphenbutazon, Indomethacin, Mefenaminsiure, Flufenaminsäure, Xbufenac oder ein entzundungsverhlnderndee Steroid, s.S. Prednisolon, enthalten. Die oral zu verabreichenden Massen können ausserdem gegebenenfalls mindestens ein antioholinergisehes Mittel, z.B. Eomatropinmethylbromid, und/oder ein saure widriges Mittel, z.B. Alualniumhydroaord, und/oder ein uricoeurisches Mittel, z.B. Probenacid, enthalten. Sie zur örtlichen Verabreichung bestimmten Massen können ggf. noch cd einen Vasodilator, z.B. (!tolazolin, oder einen Vasokonstriktor,
«° s.B. Adrenalin, ein örtliches Betäubungsmittel, a.B. Amethocaine, £j oder ein reizmilderndes Mittel, z.B. Capsicum, und/oder mindestens _> ein Mittel von den folgenden Substanzarten enthalten: bakterien« o» verhindernde Mittel ei&sehllesslich Sulfor^lda und Antibiotika mit einer bakterienverhindeniden Virteig, %*!. Ktowycin, pils befallverhindjtmde Mittel, z.B. ^fdamrsteäaoliii, Antihistamin-
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korper, z.B. Eromethazineί und Hautreizmittel, z.B. Methylaicotinat.
Die Erfindung wird nachstehend anhand von Ausführungsbeispielen rein beispielsweise naher erläutert. "
Beispiel 1
2-Cyanomethyl-^p-chlorpheDyl-fchiopheii (5 g) wurde in Ethanol (85 ml), Masser (1 al) und konzentrierter Schwefelsäure (50 ml)-17 Stunden unter Ruckfluss erhitzt. Das Gemisch wurde dann ndt 200 ml Waaser verdünnt und mit Äther (3 ac 100 ml) extrahiert. Die vermischten Extrakte wurden mit wasserigem Natriumbicarbonat-(10 Gew/7ol#, 25 ml) gewaschen, an wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet und in Vakuum eingedampft. Der Sucketand wurde aus Fetroläther (Sdp 80'-10Q0C) umkrietallisiert. 8oait erhielt iiaa ~ Xthyl-5~P~ehlorphenylthien<»2~ylac®tats Smp.
Die als Ausgangsstoff verwendete Cyasi©ffl®thylveffbindmg wie folgt hergestellt;
5-p-Chlorphenyl«.2-formylthiophen (56 g, Smp. 82->83oCf* wie bekannte analoge m~Chlorverbindung) wurde mit hydrid (24,6 g) in Dioxan (250 ml) verrührt und 2,3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösemittel wurde in Vakuum abdestil lisiert, und der Rückstand wurde mit 2n«Sal2säui?e (1 200 ml) und Ither (1 200 ml) geschüttelt. Die ätherische Schicht wwd© abgetrennt, und die wasserige Schicht wurde wieder sit Äther (1 200 ml) extrahiert. Die vermischten ätherischen Schichten wurden an wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und in Vakiam eingedampft. Der feste Rückstand wurde aus FetrolMtter (Sdpo 100-1200C) umkristallisiert. Somit erhielt man 2 5~p-e!aorphettylthiophen, Smp. i25-1JOeC. Dieses Katerial in einer Menge von 15 g in Be>ol (250 ml) gelost, und fhionyl-
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ohlorld (20 Bl) wurde hinzugegeben. Nach 15 Hinuten bei üagebungetemperatur wurde das fluchtige Material in Vakuum abdeatillisiert, und der Rucketand wurde aus η-Hexan bei -40°C umkrietallisiert. Somit erhielt nan 2-Chlormethyl~5-p~ehlorphenylthiophen, Smp. 81
Kallumcyanid (20 g) wurde in Vasaer (50 ml) gelost» und eine Lösung von 2-Chlormethyl~5-P*ohlorphenylthiophen (10 g) in Dioxan (150 ml) wurde hinzugegeben. Die Mischung wurde 22 Stunden gerührt, und die obere Schicht wurde zur Trockne eingedampft, und der feste Rückstand wurde mit kochendem Ithanol (300 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kohle entfärbt, auf die Hälfte volumenmassig eingedampft und abgekühlt, worauf der Niederschlag abgefiltert wurde. Somit erhielt man unreines 2~Cyanomethyl-5-p-ohlorphenylthiophan.
Beispiel 2
3-Chloroarbonyl-2-methyl~5»ptonylthiophan (55 β) in Dioacan (100 ml) wurde zu einer Xesung von Diazomethan (aus 83 g H-ITitrosomethylharnstoff auf übliche Weise hergestellt) in Äther (500 ml) zugegeben. Nach 18 Stunden wurde das flüchtige Material in Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Silberoxyd (24,5 g), Hatriumbiaulfit (71,5 g) und Wasser (2 1) verrührt, und zwar bei 200G. Eine weitere Menge (24,5 g) Silberoxyd wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden auf 700C erwärmt und dann gefiltert. Das Filtrat wurde abgekühlt und mit konzentrierter Salpetersäure angesäuert. Der entstehende Feststoff wurde 2mal aus Fetrolather (Sdp. 60-1000C) umkristallieiert. Somit erhielt man 2-Methyl-5-phenylthien-3-yle88igsKure , Smp. 117,5-119.5°C.
Die als Ausgangsstoff verwendete Chlorcarbonrlverbindung wurde wie folgt hergestellt:
Zu einer Aufsehlämmung von ölfreiem Natriumhydrid (6 g) in »it
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Natrium getrocknetem Äther (200 nl) wurde Xthylaeetaeetat (32,5 g) unter kräftigem Buhren bei 5-10*0 zugegeben. Nach erfolgter Wasserstoff entwicklung wurde Fhenaeylbromid (£Ö g) in trockenem Ither (250 ml) hinzugegeben, Die Mischung wurde 18 Stunden gerührt und dann mit Wasser (300 ml) verdünnt. Sie wässerige Schicht wurde ausser Acht gelassen, und die ätheriaehe Schicht wurde mit Wasser (2 χ 120 ml) gewaschen, an HägSC^ ge- ' trocknet und bei 0,5 mn/50°C zu einem Ol eingedampft. Dieses Ol (47,5 g) wurde in Äthanol (100 al) gelöst, und Schwefel- und Chlorwasserstoff gase wurden 1,25 Stunden durch die Losung bei -10°0 geleitet. Die Mischung wurde langsam (innerhalb 18 Stunden) auf 20°0 gebracht, mit Wasser (500 al) verdünnt und alt ' Fetroläther (5 x 250 al; Sdp.40-60*0) extrahiert. Sie vermischten Extrakte wurden an wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und in Vakuum destilliert. Die bei 140-150*0/0,2 mm siedende Fraktion
wurde mittels einer drehbandkolonne
mit 50 theoretischen Boden wieder rektifiziert. Die hohersiedenden Fraktionen erstarrten (Sap. 44,5-45»^0O) und bestanden nachweislich aus Ä1;iiyl-2-iiethyl-5-phenylthien-5-ylcarboaylats das fafei vom entsprechenden Furan war, das sich in den niedersiedenden Fraktionen ansammelte. Der obige Ester (1g) wurde in Äthanol (5 ml) und 2n-Hatriumhydroxyd (2 ml) 10 Hinuten unter Büokfluss erhitzt. Hach dem Abkühlen wurde die Nisohung mit 2n^8alssaure angesäuert, und der entstehende niederschlag wurde mus wSsserigem Äthanol umkristallisiert. Somit erhielt man 3M3arboxy~2-ffiethyi-> 5-phenyithiophen, Sap. 185-187°C. Die obige Säure (7 g) wurde mit trockenem Bensol (100 ml) und Thionylchlorid (6 al) 2 Stunden unter Buokfluss erhitzt. Das fluchtige Material wurde in Vakuum abdestilliert, und der Rücke t and wurde aua Petrol Ether (E4p.6O 80eC) uakristailisiert. Somit erhielt man ^Chlorcarbonyl-S-aethTl-5-phenylthiophen, Sap. 77-?8β0.
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Beispiel 3
2-(a-Cyanoäthyl)-5-p-chlorphenylthlophen (2 g) wurde mit Methanol (100 ml), konzentrierter Schwefelsaure (40 ml) und Wasser (1 ml) 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die entstandene lösung wurde in Wasser (500 ml) eingegossen und mit Äther (3 χ 250 ml) extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde an wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum zu einem öl eingedampft, das Chromatograph!ech auf einer Kolonne aus Hagnesiumsilicat, die mit Benzol eluiert wurde, gereinigt wurde. Bas Lösemittel wurde aus dem Eluat abgedampft. Somit erhielt man ßethyl-a-(5~P-chlorphenylthien^2-yl)propionat. Dieser Ester wurde einer Hydrolyse unterworfen, indem er mit Äthanol (50 ml) und n-Natriuahydroxyd (50 ml) 50 Minuten erhitzt wurde. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit Wasser (300 ml) verdünnt und mit Xther (2 χ 100 ml) gewaschen. Die wässerige Schicht wurde mit Salzsäure angesäuert, und der niedergeschlagene Feststoff wurde abgefiltert und aus Chloroform umkristallisiert. Somit erhielt man a-(5~p-Chlorphenylthien-2-yl)propionsäure, Smp. 15O-151°C· - '
t. (p775) Das als Ausgangsstoff verwendete Pyanoathylthiophen/wurde aus 2»Aoetyl~!HP-chlorphen7lthiophen analog zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren zur Herstellung von 2«=<3yanemethyl~5-pohlorphenylthiophen erzeugt.
Beispiel 4
Hethyl-a-C^p-chlorpheriylthiea-a-yDacetat (10 g; SBp.78*80°C$ hergestellt wie bei Beispiel 1 beschrieben) wurde sit Hatriumhydrid (5 gs mit Fetrolather (8dp.60-80°C) üineralolfrei gewaschen) und Dieethylcarbonat (150 ml) $ Stunden unter.
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Rückfluss erhitzt.Die Mischung wurde abgekühlt, inSiswasser (800 ml) eingegossen und mit Äther (4 χ 200 ml) extrahiert'. Die miteinander vermischten Extrakte wurden mit Wässer (2 χ 100 ml) gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet» Das Lösungsmittel wurde dann abgedampft. Der Siickstand wurde aus Methanol umkristallisiert. Somit erhielt man (5-p-ohlorphenylthien-2~yl)malonat, Smp.
Beispiel 9
Diaethyl<-ot^(^p-chlorphenylthien~2<*>yl)malonat (2,2 g) wurde on trockenem Dimethylsulfoxyd (40 ml) gelost. Der Losung wurde eine Dispersion von Natriumhydrid (0,2 g) in Mineralöl (0,2 al) augegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde gerührt. Dann wurde Methyliodid der entstandenen blassgelben Losung zugesetzt, und das Ganze wurde über Nacht gerührt und dann in Eiswasser (400 ml) eingegeben. Der dabei gefällte Feststoff wurde abgefiltert und chromatographisch auf einer Magnesiumsilieat-Kolonne (Durch» messer 2,54 cm, Lange 30,48 cm), die mit Benzol in 25 mi-Portionen eluiert wurde, gereinigt. Die Fraktionen 7 bis 28 wurden miteinander vermengt und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert. Somit erhielt man Dime t fay l-=a-(5-p*chlorphenylthien-2-yl)-a°methylmalonat, Smp.
Beispiel 6
5-p-Chlorphenylfur-2-yle8sigsaure (5 g) wurde in Methanol (100 ml) gelöst, und durch diese Losung hindurch wurde HCl-Gas 5 Hinuten geleitet. Die Lösung wurde 18 Stunden auf Umgebungstemperatur gehalten, in Vakuum auf ein kleines Volumen eingedampft, mit 30 ml einer 10 gew/vol£~igen Natriumbiearbonatloeung trituriert
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und mit Äther (2 ζ 20 ml) extrahiert. Die miteinander vermischten ätherischen Extrakte wurden mit Wasser (2x5 ml) gewaschen, an wasserfreie» Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Somit erhielt man als kristallförmigen Feststoff Methyl-5-p-ohlorphenylfur-2-ylaeetat, Smp. 64~66°C.
Beispiel 7
Methyl-^p-chlorphecylfur-S-ylacetat (2,8 g) wurde mit einer Suspension von Natriumhydrid (1,6 g) in Dimethylcarbonat (85 ml) 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach 1? Stunden bei Umgebungstemperatur wurde die Mischung in Eiswaeeer (350 ml) eingegossen und mit Xther (3 χ 100 ml) extrahiert. Sie miteinander vermengten ätherischen Extrakte wurden an wasserfrei^ Natriumsulfat getrocknet und but Trockne eingedampft. Oer niedrigsehmeleende feste Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert* Somit erhielt man Dimethyl-a-(5-p-chlorphenylfur-2-yl)malonatl Smp. 58-59°C.
Beispiel 8
Dimethyl-a-(5-p-chlorphei^lfuiv2-yl)aalonat (1,2 g) wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (1 g) in trockenem Diaethyleulfoxyd (10 ml) sugegeben. Sie Hischung wurde 50 Minuten ge» rührt, worauf Methyliodld (20 ml) hineugegeben wurde. Öle Mischung wurde noch 2 Sage gerührt, in Eiswasser (70 ml) eingegossen und mit Xther (3 χ 20 ml) extrahiert. Sie miteinander vermengten ätherischen Extrakte wurden mit Wasser (2 χ 20 ml) gewaschen, an wasserfreie* Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum eingedampft. Das rücketändllohe gelbe Ol erstarrte und
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wirde sub «ethanol umkriatalll eiert. Somit erhielt man Dimethyla-(5-p-chlorphenylfur-2-yl)-a-methylaialonat, Sop·-J
Beiapiel 9
Katharl-J-p-chlopphanylthien^-ylaeetat (5f32g)wurde mit ©Im®? Mischung aus Eiaessigaäure (100 al) und Natriumaeetat (#»l g)
verrührt. Eine Lösung von Brom ( 1ml) in Eiaeaeigaaur® (15 ml) würde hlneugegeben. Daß Gemisch wurde 2 Stunden gerührt und/dann in Eiawaaeer (1 1) eingegoeeen. tfaeh 4 Tagen bei tür wurde daa Geaieeh mit Äther (4 χ 200 ml) eactralilart® die miteinander vermiechten ätheriaehen Extrakte
Vaaaer (3 χ 200 ml)( dann mit 10 gew/vol%-igem waes®i?ig#a
biearbonat (2 χ 200 ml) und schlieselich mit Wmmi> gewaschen, an wasserfreiem Hatriumaulfat getrocknet einem blaaagelben Cl eingedampft. Ein Teil d£®@@& wurde mit JCthanol (15 al), Wasser (40 ml) und hydroxyd (15 ml) 3 Stunden unter Rückfluss g@ke©ht< wurde in Eiawaaaer (100 al) eingegeben und mit /Xtbev (3 χ 20 ml). Die wäseerige ßcfeicht wurde mit säuert und mit Xther (3 x 20 ml) extrahiert·. Sie vermengten ätherischen Extrakte wurden mit Wa©@®3? (B gewaschen, an waaaerfreiem Hatriumaulfat
verhaltniamaaaig hohem Yakuum (0,5 mm) eingedampft. Rücketand wurde in der minimalen Menge JCther gelöst
nach Zugabe von 4 Toluateilen Petrolather (Sdp.
Kristalle aus
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Beispiel 10
2-Cyanomethyl-5~P-chlorphenylthlophen (2 g) wurde mit einer Losung von Natriumhydroxyd (10 g) in Wasser (100 ml) 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Natrlumaalz von 5-p-Chlo2^heiylthien-2-yle88lgeäure niedergeschlagen. Das Salz wurde abgefiltert und mit einer Mischung «us gleichen Volumteilen Methanol und Wasser (insgesamt 50 ml) trituriert. Aus der obenstehenden Flüssigkeit wurde die rohe Saure alt 3 ml Eiseeeigsaure gefallt.Die Saure wurde mit 2n-Ammoniumhydroxyd (120 ml) zu deren Reinigung extrahiert, worauf der Extrakt abgefiltert und das Piltrat mit 2n-Es8igeäure bei O9C angesäuert wurde. Somit erhielt man 5-P~Chlorphenylthien-2-ylessigsäwe-halbhydrat, Smp.
Beispiel 11
Nethyl-5-p-cblorphenylthien-2-ylaeetat (6 g)i Natriumhydroxyd (5g)» Äthanol (20 ml) und Wasser (50 ml) wurden 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde mit Wasser (100 al) und Xthanol (10 ml) verdünnt und gefiltert, und das Flltrat wurde auf 5° C abgekühlt und mit 2n-E88ig&a>ure auf einen pH-Wert von 4»5 eingestellt. Der entstehende Niederschlag wurde abgefiltert und mit 2n-Ammonlumhydroagrd (100 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit 2n-Essigsaure auf pH 4,5 angesäuert. Die Mischung wurde gefiltert und ergab 5-p-Chlo:rphenylthlen-2-yle8slg8äure-halbhydrat, Smp.
Beispiel 12
5wP-*Chlorphen7lthien-2-ylee8ig8aure (50 ms) wurde in mit Natrium getrocknetem Benzol (10 ml) gelHüt. fhionylchlorid (1 ml)
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wurde hlnzugegeben} und nach 2 Sagen wurde das flüchtige Material in Vakuum abdestilliert. Der ölige Ruckstand wurde in Benzol , (5 ml) aufgenommen» und Piperidin (1 ml) wurde hinzugegeben« Hach 30 Hinuten wurde der entstehenden Niederschlag aus Piperidinhydrochlorid abgefiltert, und das Filtrat wurde in Vakuum eingedampft und dann mit verdünnter Salzsaure trituriert» Somit erhielt man 1-a-(5-p-Chlorph©nyltliien-2-yl)acetylpip«ridint
Beispiel 13
Nach der Verfahrensweise gemäss Beispiel 1 wurde unter Anwen dung von n-Butanol anstatt Ethanol n-Butyl-5-p-chlorpheriylthien~2-ylacetat, Smp. 34~35PC hergestellt.
Beispiel 1»
Methyl-5-p-chlorphenylthian-2-ylacetat (2g) wurde mit einer Mischung aus Benzylalkohol (5 ml), Toluol (100 ml) und Dibutylzinndilaurat (0,1 ml) unter Rückfluss erhitzt. Die Dampfe wurden von unten nach oben durch eine etwa 30 cm lange Fraktionierkolonne , die mit Dlxon-Gazeringen gefüllt und mit einem einstellbarem Abziehkopf ausgerüstet war, geleitet. Methanol und Toluol destillierten langsam während 4 Stunden ab, und nach den 4 Stunden destillierte nur Toluol ab. Der Rückstand im Solben wurde von oben nach unten durch eine Plorlsil-Kolonne (Länge etwa 30 cm, Durchmesser 2,54- cm) geleitet, die dann mit Toluol eluiert wurde. Das Sluat wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit einer geringen Menge eiskalten Methanols trituriert. Somit erhielt man Erlstalle aus-5-*p~Ghlorphenyl thien-2-ylacetat, Smp. 71-72°C.
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nach einer ähnlichen Verfahrensweise unter Anwendung von Diffiethyl-a-(5-p-chlorpheriyithien-2-yl)nialonat anstatt des obigen Acetats erhielt man yl)malonat, Smp.
Nach einer ähnlichen Verfahrensweise, bei der im ersten Beispiel Benzylalkohol durch fhenol ersetzt undKatriumphenojgrd (0,2 KoI) als zusätzlicher Katalysator verwendet wurde, erzeugte aan Phenyl-^-p-chlorphenylthien-^-ylacetat, Smp. 101-1030C.
Beispiel 15
2«CyanoDiethyl~5~p-chlorpheriyltbiophen (1g) wurde in Aceton (100 al) gelost. Bann wurden 20 ml einer JO gew/vol£-*igen wasserigen Efr&rogenauperoxydlößung hinzugegeben, gefolgt von einer 10 gew/vol£»igen wasserigen Batriumearbonatlosung. Nach 4 Tagen bei umgebungstemperatur wurde die Mischung gefiltert, und das Filtrat wurde in Vakuum auf ein kleines Volumen eingedampft. Das beim Abkühlen kristallisierende Rohprodukt wurde aus Methanol umkristallisiert. Somit erhielt men a-(5-p-Chlorphenylthien-2-yl)acetamid, Sap. 209-210°C.
Beispiel 16
Hydroxylamln-hydrochlorid (6,95 g) wurde zu einer Üosung von Hatrium (2,5 g) in Methanol (100 ml) zugesetzt. Eine Lösung von Methyl-(2«methyl-5-phenylthien-3~yl)acetat in Methano wurde hinzugegeben. Das Gemisch wurde 2 Minuten unter Buckfl erhitzt und dann 2 Tage bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Geaiech wurde gefiltert, und das Filtrat wurde in Vakuum zur
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Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde alt kaltem Wasser gewaschen. Somit erhielt man N-^ydroxy~a-(5-plieity l-2~me thy 1 thien-3-yl)acetamid-mononatriumsalz;-trihydrat, Smp.
Beispiel 17
2-Acety l-5~p-chlorphenylthiophen (7 g) wurde 3 Stunden in einem verschlossenen Gefäße mit 16^0C mit einem Gemisch aus Schwefel »2 g), Ammoniumhydroxyd ( 29,4 ml, Spe ζ. Gew. 0,88 ) und iyridin ,5 ml) erhitzt. Die entstehende Mischung wurde in Vakuum zur Trockne eingedampft und dann 1 Stunde mit 2n»Natriumhydroxgrd (50 ml) unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und gefiltert, and das FiItrat wurde mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 gebracht. Der entstandene Niederschlag wurde abgefiltert und aus wässerigem Äthanol umkristallisiert·» Somit erhielt man ä
Beispiel 18
Methyl-^-p-chlorphenylthien-S-ylÄcetat (1 g) wurde mit einer Losung von %drazlnhydrat (5 al) in Xthanol (50 nl) 17 Stunden, verrührt. Der. dabei ausscheidende Feststoff, wiarde abgefiltert und mit heissem JCthylacetat (100 ml) extrahiert. Der Sktrakt wurde auf etwa ein Fünftel seines Volumens eiagetempft mä. ergab beim Abkühlen a«(5-P-Cülorpheaylthien-2-yl)e«38tb3rd^a»id3
Beispiel 19 : .,'""-.-.' '-'"'' 'J;
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mit Ν,Ν-Diatbyläthylendiajnin (10 ml) auf 130°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Methanol (70 ml) hinzugegeben« und die Mischung wurde gefiltert, wobei das Filtrat mit Wasser verdünnt wurde (230 ml Wasser). Das entstehende Gemisch wurde gefiltert. Somit erhielt man a-(5-p-Chlorphenylt;hien-2-yl)-N-(ß-diäthylaminoäthyl)acetamid, Smp. 101<-105°0.
Nach einer ähnlichen Verfahrensweise, bei der das N,N-Diäthyl~ ethylendiamin durch Piperidin ersetzt wurde, erzeugte man 1-(a-(5-p-Chlorphenylthien~2-yl)acetyl>piperidin, Smp.
Beispiel 20
Mettayl-^-p-chlorphenylthien-S-ylacetat (Ig) wurde in trockenem Dloxan (10 ml) gelost. Dann wurde Natriumhydrid (0,1 g) hinzugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten gerührt, worauf Methyliodid (0,6 g) hinzugegeben wurde. Das Gemisch wurde Minuten unter Ruckfluss erhitzt, abgekühlt und mi,t mehr Natriumhydrid (0,1 g) und Methyliodid (1,1 ml) versetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und In Vakuum zu einem Ol eingedampft, das dann chromatographisch gereinigt wurde, und zwar auf einer Florlsll-Kolonne (Länge etwa 23 cm, Durchmesser 2,$4- cm), die mit einer Mischung aus gleichen Volumteilen Benzol und Betroläther (Sdp. 60-809C) eluiert wurde. Die ersten 350 ml des Eluats wurden in Vakuum zu einem Cl eingedampft. Dieses Öl, das hauptsächlich aus Methyl-α,α-dlmethyl-(Xi-(5<-'p«-chlorphenylthien-2-7l)acetat bestand, wurde wie bei Beispiel 12 einer Sydrolyse unterworfen und ergab a,a-Dimöthyl-a-(5-p-.chlorphenylthien-2-yl)€ß3igsSure, Sap.
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BeJBpiel 21
Dimethyl-α-(5-p-ehlorphenylthien-2«yl)-a~methylm&lonat (0,05 g) wurde 3 Stunden mit 8n-Natriumhydroxyd (4 ml) auf 95°0 erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit Elsessigsäure auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt und mit Äther (3 χ 10 ml) extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden an wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum eingedampft. Somit erhielt man einen Feststoff» der aus a-(5°p-Chlorphenylthien-2-yl)propionsäure, Smp. 15O-151°C| bestand.
Beispiel 22
Nach einer Verfahrensweise gemäße Beispiel 2 unter Anwendung von p-Chlorphenaeylbromid als Ausgangsstoff erzeugte man 2-Nethyl-5~P-chlorphenylthien-3-yle88igsäure, die durch ein Peak im kernmagnetischen Resonanzsprektrum bei 6,4T (Zweiprotonen=· singlett wegen der Methylen-^jrdrogen-Atome).
Beispiel 23
3-Qranomethyl-2-methyl-5-p*bromphenylfuran (2,2 g) wurde 4 Stunden mit Methanol (100 ml) und konzentrierter Schwefelsaure (40 ml) unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Wasser (11) eingegossen und mit Äther (3 x 250 ml) extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden an wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum zu einem Ol eingedampft. Das gewünschte Produkt, das einen Rp-Wert von 0,5 auf einer mit einer Mischung aus Xtbylacetat und Petroläther (Sdp.40-60°C) (10:90 Volumteile) berieselten Kieselerde-Platte hatte, wurde chromatographisch gereinigt, und zwar auf einer Florisilsaule (Lange 40,6 cm, Durehmesser 2,54 cm),
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die mit derselben LÖsungsmittelmiBchung eluiert wurde. Ala Produkt erhielt man einen unter 55°C schmelzenden Feststoff, der aus Methyl-(5-p-bromphei^l-2-mettaylfur-3->yl)acetat bestand.
Das dabei verwendete Qyanomethylfuran wurde wie folgt erzeugt: Natriumhydrid (17,25 g) wurde mit trockenem Äther (600 ml) verrührt, während Jtthylacetacetat (93»4· g) innerhalb 1 Stunde hinzugegeben wurde, wobei die Temperatur unter 10°C gehalten wurde. Dann wurde mehr Äther (300 ml) und anechliessend eine Aufschlämmung von p-Bromphenacylhromid (200 g) in trockenem Äther (800 ml) hinzugegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden ' gerührt, und Wasser wurde in einer Menge von 1 300 ml hinzugegeben. Die beiden Schichten wurden voneinander getrennt. Die wässerige Schicht wurde mit Äther (2 χ 300 ml) extrahiert, und die miteinander vermengten ätherischen Schichten wurden an Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum zur Trockne eingedampft. Der entstehende Feststoff (215 g) wurde in einem Gemisch aus trockenem Dioxan (300 ml) und Äthanol (230 ml, 100#-ig) gelost. Durch diese Mischung wurde Chlorwasserstoffgas 4- Stunden hindurchgeleitet, und die Mischung wurde 18 Stunden nachgerührt. Die Mischung wurde in Wasser (2,5 1) eingegossen, und das anfallende Ol wurde mit Fetrolather trlturiert. Die entstehenden Kristalle wurden aus Äthanol umkristallisiert. Somit ergab sieh 3~p-Bromphenyl--3-äthoX7Carbon7l-2->meth7lfuran, Smp. 73-75°C. Dieser Eater (1g) wurde In trockenem !Ether (25 ml) gelöst, und X&thlumaluminiutthydrid (0,123 g) in trockenem Äther (10 ml) wurde hinzugegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt, und das überschüssige ^drid wurde durch ■ - _ " ■"■.-'■'■ '
M -28-
Zugabe von Wasser (1 ml) gefolgt von 2n<~Salzsäure (4 ml) weggenommen. Die ätherische Schicht w rde abgetrennt, an wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und in Vakuum eingedampft. Der feste Ruckstand wurde aus Chloroform/Hexan umkristallisiert. Somit ergaben sieh Kristalle aus 5-P~Bromphenyl~5~hydro3tymethYl~2~ met by If uran, Smp. 140-1410C. Dieses fydroxymethylfuran (24 g) wurde in Benzol (230 ml) gelöst, und Thionylchlorid (24 g) wurde hinzugegeben. Nach JO Minuten wurde das fluchtige Material abdestilliert, in Vakuum, und der Rückstand wurde aus Hexan umkristallisiert, wobei sich 5-p-Bromphenyl-5~ehlormethyl-2-' methylfuran, Smp. 82-84°C ergab. Dieses 3-Chlormethylfuran (10 g) wurde mit Dioxan (100 ml), Wasser (100 ml) und Kaliumcyanld (10 g) verrührt. Nach 19 Stunden wurde die obere Schicht abgetrennt und in Vakuum zu einem Ol eingedampft. Das gewünschte 5-p-Bromphenyl-5-^yanomethyi-2-methylfuran wurde chromatographisch gewonnen, und zwar aud einer Florisilkolonne (Länge 66 cm, Durohmesser 38,1 cm), die mit Benzol eluiert wurde. Es wurden Fraktionen von 200 ml genommen, und das Produkt fiel in den Fraktionen 10 bis 18 an.
Beispiel 24
!H^Chlorphenyl-2-eyanomethylfuran (1g) wurde in trockenem Methanol (200 ml) gelost, das 1 6ewAol% trockenen Chlorwasserstoffs enthielt. Nach 8 Tagen bei Umgebungstemperatur wurde das fluchtige Material in Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Wasser (100 ml) trituriert und mit Äther (J χ 60 ml) extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde mit Wasser (3 χ 20 ml) gewaschen, an wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit Kohl®
90S843/1784 - 29 -
entfärbt und in Vakuum zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Peststoff bestand aus 5-=p-Chlorphenylfur-=2«-ylacetatf Smp.64-66°C.
Beiapiel 25
Eine Mischung aus 50 Teilen Dimethyl-a»(5~p~chlorphenylthien-2-yl)-a-.metbylmalonat und 300 !Teilen Maisstärke wurde mit einer ausreichenden Menge von 10 gew/vol$~iger Starkepaste zu Körnchen verarbeitet. Die Körnchen wurden durch ein 20er Maschengitter hindurchgepresst und bei einer Temperatur nicht über 500C getrocknet. Die getrockneten Kornchen wurden mit 4 Seilen Magnesiumsteärat vermengt und zu Tabletten gepresst, die jeweils 50 bis 250 mg Wirkstoff enthielten. Somit erhielt man Tabletten« die zu therapeutischen Zwecken oral verabreicht werden können.
Anstatt 50 Teile Dimethyl-α -(5~p-ctoorphenylthlen»2-yl)~amethylmalonat verwendete man 50 Teile Dimethyi=a-(5-p~chlor~ phez5ylfur-2-yl)~oHmethylmalonats und es wurden ebenfalle Tabletten erzeugt, die zu therapeutischen Zwecken oral verabreciht werden können»
Beiapiel
Ee wurden 50 Teile mikronisierten )Cthyl->5->p<»chlorphenylthieh->2-y lace täte mit 130 Teilen Lactose und 35 Teilen einer 10 gew/vol-%-igen wässerigen Gelatinelösung vermengt» und die Mischung wurde zu Kornchen verarbeitet, die dann mit 24,5 Teilen Maisstärke veraischt wurden, worauf 2 Teile Magnesiumatearat hinzugegeben wurden. Die Mischung wurde zu Tabletten gepresst, die jeweils 50 mg Wirkstoff enthielten. Somit erhielt man Tabletten,
- 30 -
909843/1714
die zu therapeutischen Zwecken oral verabreicht werden können.
Beispiel 27
Zu einer gerührten Mischung aus 20 feilen Stearinsäure, 15 Teilen Erdnussöl, 5 Teilen flüssigen Paraffins und 0,5 Teilen Cetostearylalkohol mit 65°C wurde eine auf 60°C erwärmte Lösung aus 5 Teilen α -(4~Brom-5-p-chloi^henylthien-2-yl)essigsäure, Q»75 Teilen Triethanolamin und 53»75 Teilen Wasser zugegeben, und die Mischung wurde nachgerührt, bis die Temperatur auf 409C gesunken war. Dann wurde die Mischung zur Homogenisierung durch eine Kolloidmühle geleitet. Somit erhielt man eine Salbe, die zur therapeutischen Zwecken örtlich verabreicht werden kann.
■■■■'· 31 -909843/1784

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Heterocyclische Verbindung der Formels
    und die nicht giftigen pharmazeutisch zulässigen Salze davon dad.cek., dass X ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder ein Methyl« oder Äthylradikal darstellt, Y ein Phenylradikal, das gegebenenfalls mit einem oder zwei Fluor«, Chloroder Bromatomen substituiert ist, darstellt und Z eine Gruppe der Formel -CR R R* darstellt, wobei R^ ein Wasserstoffatom oder ein Methyl- oder Äthylradikal darstellt, R ein Wasserstoff atom oder ein Methyl», Äthyl-, Carboxy- (-COgH), Cp-6" Alkosycarbonyl", Benzyloxycarbonyl·= oder Phenoxycarbonylradikal darstellt,und Έ? eine Gruppe der Formel -CO2R^, -COHHR^ oder -CONR darstellt, wobei ET ein Wasserstoffatom oder ein
    ^-, Benzyl- oder Pheny!radikal darstellt, R* ein Wasserstoffatom oder ein Hydroxy-, Amino- (-NHg) oder C.g-pialkylaminoalkylradikal darstellt und -HR6 ein N-Fiperi« dino-, ft=Morpholino~ oder N=Iyrrolidinoradikal darstellt, und wobei R-^ ein Carboxyradikal darstellt, wenn R ein CarbO3q$r~ radikal darstellt, und wobei B ein Sauerstoff- oder Schwefel= atom darstellt und Y und Z an nicht benachbarte Kohlenstoffatome des heterocyclischen Kerns gebunden sind.
    -52-909843/1764
    2. Heterocyclische Verbindung der Formel:
    und d*elrenL^harmazeutiseh zulässige Salze, dadurch gekennzeichnet, . dass X ein Wasserstoff atom oder ein Methylradikal darstellt, Ϊ ein Pheoy !radikal darstellt, das gegebenenfalls mit einem Fluor«·, Chlor» oder Bromatom substituiert ist, und Z eine Gruppe der Formel -CH1RR^darstellt, wobei R1 ein Wasserstoffatom odQr ein He thy !radikal darstellt, R ein Wasserstoff atom oder ein Methyl-, Carboxy-, C2-6-Alkoxycarbonal-, Benzyloxycarbonyl- oder Phenoxycarbonylradikal darstellt und R* eine Gruppe der Formel; -COgR4" oder -CONHR' darstellt, wobei R* ein Wasserstoffatom oder ein C1 e-Alkyl-, Benzyl- oder Fhenylradikal darstellt und R* ein Wasserstoffatom oder ein Hydroxy-,
    imino- oder Dialkylaminoalkylradikal mit bis zu 8 C-Atomen
    * 2
    darstellt» und dass Br ein Carboxyradikal darstellt, wenn R ein Carhoxyradikal darstellt, und dass B ein Schwefel- oder Sauerstoffatom darstellt und Y und Z an nicht benachbarte Kohlenstoff atome des heterocyclischen Kerne gebunden sind.
    3. Heterocyclische Verbindung der Formel:
    und die nicht giftigen pharmazeutisch zulässigen Salze davon, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Wasserstoff atom oder ein Methylradikal darstellt, Ϊ ein Pheaylradikal darstell«» das ggf. mit einem Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituiert ist,
    9098 43/1784
    Λ Ο Χ Λ
    und Z eine Gruppe der Formel: -OR R"1Br darstellt, wobei R1 ein Wasserstoffatom oder ein Methyl- oder Äthylradikal darstellt, R ein^. Wasserstoff atom oder ein Methyl-, Äthyl-, Carbosgr-,jCp^rAlkosyearbonyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Phenoxycarbonylradikal darstellt und R* eine Gruppe der Formel: -OOgR* oder -COHB3P darstellt, wobei R^ ein Wasserstoff atom oder ein C* e-Alkyl-, Benzyl- oder Fheny !radikal darstellt und R^ ein Wasserstoffatom oder ein Hydroxy- oder Amino- oder Dialkylaminoalkylradikal mit bis zu 8 C-Atomen darstellt, und dass R* ein Carbosyradikal darstellt, wenn R ein Carboxyradikal darstellt, und dass B ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und X und Z an nicht benachbarte C-Atome des heterocyclischen Kerns gebunden sind.
    Heterocyclische Verbindung der Formel:
    und die nicht giftigen pharmazeutisch sulässigen Salze davon, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Wasserstoff atom, ein Methylradikal oder ein Chlor- oder Bromatom darstellt, Y ein Fheny 1-radikal, das ggf. mit einem Fluor-, Chlor- oder Bromatom sub-
    Λ O %
    stltuiert ist, darstellt undZ eine Gruppe der Formel: -CR R R^ darstellt, wobei R1 ein Wasserstoffatom oder ein Methyl- oder Xtbylradikal darstellt, R2 ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-Jithyl-,, Carboxy-, C2-6-Alkoxycarbonyl-, Bensyloxycarbonyl- oder Phenoxaroarbonylradikal darstellt und R* ein· Grupp· der Formel: -COgR^ oder -CONBR^ darstellt, wobei R* ein Waeeer-
    909843/1764
    stoff atom oder ein C,j e-Alkyl-, Benzyl-oder Phenylradikal,." darstellt und R^ ein Wasserstoff a torn oder ein Bördroxy-, Amino- oder Dialkylamxnoalky!radikal mit bis zu 8 C-Atomen darstellt, und dass IP ein Carboxyradikal darstellt, wenn R ein Carboxyradikal darstellt, und dass B ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und Y und Z an nicht benachbarte C-Atome des heterocyclischen Kerns gebunden sind.
    5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet» dass X ein Wasserstoffatom, ein Methy!radikal oder ein Bromatom darstellt, Ϊ ein Phenylradikal darstellt, das ggf. mit einem Fluor-, Chloroder Bromatom substituiert ist, und Z eine Gruppe der Formel: -CR1R2R^ darstellt, wobei R1 ein Wasserstoff atom oder ein Methylradikal darstellt, H ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-, C2_£-Alkoxycarbonyl- oder ein Benzoyloxycarbonylradikal darstellt und R* eine Gruppe der Formel! -COgR*, -CONHR* oder -COKR6 darstellt, wobei R ein Wasserstoff atom oder ein Ο*- e- Benzyl- oder Phenylradikal darstellt, vorausgesetzt, dass wenn
    R ein Cg^g-Alkoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylradikal darstellt, R^ ein gleiches oder verschiedenes carbonyl- oder Benzyloxyearbonylradikal darstellt, und wobei R** ein Wasserstoff atom oder ein Hydroxy-, Amino- oder Diäthylaminoäthylradikal darstellt und «BR ein N-Piperidino-Radikal darstellt, und dass B ein Sauerstoff- oder Schwefelatom dar* stellt und Y und Z an nicht benachbarte C-Atome des heterocyclischen Kerns gebunden sind, sowie die nicht giftigen, pharmazeutisch zulässigen Salze davon,
    . - 35-909843/1784
    6. Salz nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Alkalimet all salz, ein erdalkaliech.ee He tall salz, ein Aluminium- oder Ammoniumsalz oder ein SaIs mit einer nicht giftigen pharmazeutisch zulässigen organischen Base ist.
    7· Äthyl-J-P-chlorphenylthien-^-ylacetat.
    8. Dime thy 1-α-( 5«p-chlorphenylthien<-2-yl)^a«-methylmalonat.
    9. Methyl-J-p-chlorphenylfur-^-ylacetat.
    10. Dimethy1-α-(5-P-chlorphenyIfur~2°yl)-a~methylmalonat.
    11. a-(^-Brom-5~P->chlorphenylthien«-2-yl)essigsäure.
    12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:
    T-[P-D-^R1R7. CO2R^ II
    wobei B, X, Y und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, R7 ein Wasserstoffatom oder ein Methyl- oder Äthylradikal darstellt und R* ein C,j ~-Alkylradikal darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel:
    1-4-'-4J-^R1R7 .CN III
    wobei B, X, Y, R und R7 die eben angegebenen Bedeutungen haben,
    - 36 -
    909843/1764
    mit einem Alkohol der Formel: R^OH, wobei R die eben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von Schwefel- oder Salzsaure zur Reaktion gebracht wird, vorausgesetzt, dass als Säure Salzsäure verwendet wird, wenn B ein Sauerstoffatom ist.
    13· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel)
    IV
    wobei B, X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R^ ein Wasserstoffatom oder ein G^ e-Alkylradikal darstellt, und von deren pharmazeutisch zulässigen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man die Arndt-Eistert-Reaktion an einem Säurehalogenid der Formel:
    .Hal V
    wobei Bi X und Ί die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Hai ein Chlor- oder Brömatom darstellt, durchführt.
    Verfahren zur Herstellung von Amiden der Formel:
    X ' '■.
    -ILXiJ-^t1R7.
    COMH2 VI
    wobei B, X, Y und R1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Rr die in Anspruch 12 angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, dass ein STitril der Formel III in Anspruch 12, worin B, X, Y, R1 und R' die eben angegebenen Bedeutungen
    9 09843/1764 - 37 -
    - ί
    haben, einer Hydrolyse unterworfen wird. 15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel i
    x .. ■".'■■.
    χ—|L I-JLgr1r7 . CO2H VII
    wobei B, X, Y und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R' die in Anspruch 12 angegebene Bedeutung hat, und von deren nicht giftigen pharmazeutisch zulässigen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formelt
    pQ3 VIII
    wobei B1 X, Y, R' und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Cy ein Cyano-, Carbamoyl-, Thiocarbamoyl-, Cg^-Alkoxycarbooyl-, Eenzyloxycarbonyl- oder Phenoxycarbonylradikal darstellt, einer Hydrolyse unterworfen wird.
    16. Verfahren zur Herstellung von Amiden der Formel;
    ■ X ...
    17 ix
    wobei B, X, Y und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R' die in Anspruch 12 angegebene Bedeutung hat und -NU eine Gruppe der Formel: -SHR'' oder -NB6 darstellt, wobei R-7 und ΈΓ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben» dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel:
    909843/1784
    χ -
    nR/.OOQ X
    _A-
    wobei B1 X, ϊ, R und R' die eben angegebenen Bedeutungen haben und Q ein Chlor- oder Bromatom oder ein C4. ,.-Alkoxy-, Benzyloxy- oder Fhenoxyradikal darstellt, zur Reaktion mit einer Verbindung der Formel: HHW, worin -HW die eben angegebene Bedeutung hat, gebracht wird.
    17. Verfahren zur Herstellung von Estern der Formel:
    wobei B9 X, Y und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, H' die in Anspruch 12 angegebene Bedeutung hat und R . ein C1 e-Alkyl-» Benzyl- oder Pheny!radikal darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass die entsprechende Carbonsäure oder das entsprechende Carbonsäurehalogenid oder -anhydrid verestert wird.
    18. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:
    Xu
    wobei B, X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, R ein Methyl«- oder Xthylradikal und R ein Wasserstoff atom oder ein Methyl-, Äthyl-, C2 ^-Alkoxycarbonyl-, Benzyloxy carbonyl* oder Phenoxycarbonylradikal darstellt und R* ein
    i-» Benayl- oder Fhenylradikal darstellt, dadurch ge-
    - 59 - ■ - ■ 9098A3/1784
    kennzeichnet, dass ein Alkalimetallderivat einer Verbindung der Formel: X
    T1 «
    Y—jf—' -OO2R4 XIII
    ^B^ R2
    P a '
    wobei B, X, Y, R und R die eben angegebenen Bedeutungen haben, zur Reaktion mit einem Methy1- oder Äthylchlorid, -bromid oder -iodid gebracht wird.
    Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:
    L4 XIV
    wobei B, X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, R ein Wasserstoffatom oder ein Methyl- oder Äthylradikal darstellt und R4 und R4*, die einander gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein C,, ,--Alkyl-, Benzyl» oder Fhenylradikal darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass Natrium oder Kalium oder ein Hydrid, Amid oder 0,* .-Alkoxyd davon zur Reaktion mit einem Carbonat der Formel: C0.(0R4)2» worin R4 die eben angegebene Bedeutung hat, und einer Verbindung der Formel: X
    Y-JJU-U-OHR1XO2R4* XV
    worin B, X, Y, R und R4 die eben angegebenen Bedeutungen haben, gebracht wird.
    20. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:
    - 40 909843/1764
    41 .CO2H XVI
    wobei B1 X, Y und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sowie von deren pharmazeutisch zulässigen Salzen, . dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der in Anspruch 19 angegebenen Formel XIV, worin B, X, X und R* die eben angegebenen Bedeutungen haben und R^ und Ir die in Anspruch 19 angegebenen Bedeutungen haben, zur Reaktion mit einer anorganischen Base in Gegenwart von Wasser unter Wärme zufuhr oder, wenn B ein Schwefelatom darstellt, mit einer anorganischen Säure in Gegenwart von Wasser unter Wärmezufuhr gebracht wird.
    21. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel XII gemäße Anspruch 18, worin B, Y und R1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, X ein Chlor- oder Bromatom darstellt, R ein Wasserstoff atom oder ein Methyl-, Äthyl«·» Cg^-Alkoijycarbonyl-, Benzyloxycarboayl- oder Fhenoxyearbonylradikal darstellt, und R* ein C^e-Alkyl-, Benzyl- oder Fhenylradikal darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der in Anspruch 18 angegebenen Formel XII, worin B, Ϊ, R1, R2 und R4 die eben angegebenen Bedeutungen haben und X ein Wasserstoffatom darstellt, zur Reaktion mit einer Losung von Chlor oder Brom in einem organischen Lösemittel in Gegenwart von einem Alkalimetallacetat gebracht wird.
    22. Verfahren zur Herstellung von Estern der Formel XII gemäss Anspruch 18,.worin B, X, Y und H1 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, R2 ein Wasserstoff atom oder ein Methyl-,
    909843/1764
    '» CLg-Alkoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Phenoxycarbonylradikal darstellt und R ein C, e-Alkyl·=·, Benzyl- oder Phenylradikal darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass ein Methyl= oder Äthylester der Formel XII, worin B, X, Y und R die o.a. . Bedeutungen haben, R ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-, Äthyl-, Methoxycarbonyl=· oder Äthoxyearbonylradikal darstellt und R ein Methyl« oder Äthylradikal darstellt, zur Reaktion mit einem 0» ,--Alkenol, Benzylalkohol oder Phenol in Gegenwart von einem bekannten metallischen Umesterungskatalysator bei einer Temperatur im Bereich von 25 bis 200°0 gebracht wird.
    23· Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass als Umesterungskatalysator Dibutylzinndilaurat verwendet wird.
    24. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:
    X .■■■■-.'.-■
    .CO2H XVII
    wobei B, X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass zunächst die Villgerodt-Reaktion an einer Verbindung der Formel:
    x " " ■ ■■'
    j5 XVIII
    worin B, X und I die eben angegebenen Bedeutungen haben durch·» geführt wird und das Produkt dann mittels einer anorganischen Base einer Hydrolyse unterworfen und das entstehende Salz in an sich bekannter Weise in die entsprechende Carbonsäure der Formel
    XVII umgesetzt wird, ..»
    909843/1:784 -42-
    25· Heterocyclische Verbindung oder nicht giftiges pharmazeutisch zulässiges Salz davon, dadurch gekennzeichnet, dass sie bzw. es nach einem Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 24 hergestellt wurde.
    26. Pharmazeutische Hasse, dadurch gekennzeichnet} dass sie eine Verbindung nach Anspruch 1 in Mischung mit einem nicht giftigen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
    27· Pharmazeutische Hasse nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Form von einer Tablette, einer Pille, einer nicht sterilen wässerigen oder nicht wässerigen Lösung oder Suspension, einer sterilen injizierbaren wässerigen oder nicht wässerigen Losung oder Suspension, einem Krem, einer Lotion oder einer Salbe hat.
    28. Pharmazeutische Hasse nach Anspruch 26 oder 27» dadurch gekennzeichnet, dass sie ausser der Verbindung nach Anspruch 1 noch mindestens ein bekanntes Hittel mit einer entzündungsverhindern«=- den und/oder schmerzstillenden Wirkung enthält.
    29· Pharmazeutische Hasse nach Anspruch 26, 27 oder 28, die zur oralen Verabreichung geeignet ist, dadurch gekennzeichnet, dass sie auaser der Verbindung nach Anspruch 1 noch mindestens ein
    Hittel
    anticholinergischeß/und/oder säurewidriges Mittel und/oder
    uricosurisches Hittel enthält.
    30. Pharmazeutische Hasse nach Anspruch 26, 27 oder 28, die zur örtlichen Verabreichung geeignet ist, dadurch gekennzeichnet,
    dass sie ausser der Verbindung nach Anspruch 1 noch einen Vasodilator oder Vasoconstriktor, ein örtliches Betäubungsmittel, ein reizmilderndes Hitfcel und/oder mindestens ein Kittel enthält, das aus bakterienverhindernden Mitteln, pilzbefallverhindernden Mitteln, Antihistaminmitteln und Hautreizmitteln gewählt ist.
    PATENTAMWXUf •K.-IN» H FINC«e DIK.-«r«. DIH--IN«.I.STAWei
    909843/ 1 7 6 A
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