KR100351631B1

KR100351631B1 - 물용매하에서의 3-트리플로오로메틸-5-하이드록시피라졸인산에스테르 유도체의 개선된 제조방법

Info

Publication number: KR100351631B1
Application number: KR1020000035729A
Authority: KR
Inventors: 공영대
Original assignee: 한국화학연구원
Priority date: 2000-06-27
Filing date: 2000-06-27
Publication date: 2002-09-11
Also published as: KR20020005213A; CN1142169C; CN1332171A

Abstract

본 발명은 물용매하에서의 3-트리플로오로메틸-5-하이드록시피라졸 인산에스테르 유도체의 개선된 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 5-하이드록시피라졸 유도체와 할로포스페이트 유도체를 원료물질로 사용하여 에스테르화 반응시킴에 있어 디메틸아미노피리딘의 촉매 및 알칼리금속 수산화물의 무기계 강염기를 선택 사용하므로써 유기용제의 사용을 최대한 배제할 수 있었고 대신에 물용매를 사용하여 반응시간을 최대한 단축하면서도 제조수율을 향상시키는 효과를 가지며, 또한 무기계 강염기 및 물용매 사용으로 인하여 3-트리플루오로메틸-5-하이드록시피라졸 또는 할로포스페이트와 같은 부산물의 분리가 용이하여 추출과 같은 간단한 정제공정만을 수행하여 고순도의 목적물 회수가 가능하므로 공업적으로 그 효용가치가 우수한 3-트리플로오로메틸-5-하이드록시피라졸 인산에스테르 유도체의 개선된 제조방법에 관한 것이다.

Description

물용매하에서의 3-트리플로오로메틸-5-하이드록시피라졸 인산에스테르 유도체의 개선된 제조방법{A improved process for preparing 3-trifluoromethyl-5- hydroxypyrazole phosphonic acid ester derivatives in water solvent}

본 발명은 물용매하에서의 3-트리플로오로메틸-5-하이드록시피라졸 인산에스테르 유도체의 개선된 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 5-하이드록시피라졸 유도체와 할로포스페이트 유도체를 원료물질로 사용하여 에스테르화 반응시켜 제조함에 있어 디메틸아미노피리딘의 촉매 및 알칼리금속 수산화물의 무기계 강염기를 선택 사용하므로써 유기용제의 사용을 최대한 배제할 수 있었고 대신에 물용매를 사용하여 반응시간을 최대한 단축하면서도 제조수율을 향상시키는 효과를 가지며, 또한 무기계 강염기 및 물용매 사용으로 인하여 3-트리플루오로메틸-5-하이드록시피라졸 또는 할로포스페이트와 같은 미 반응물의 분리가 용이하여 추출과 같은 간단한 정제공정만을 수행하여 고순도의 목적물 회수가 가능하므로 공업적으로 그 효용가치가 우수한 다음 화학식 1로 표시되는 3-트리플로오로메틸-5-하이드록시피라졸 인산에스테르 유도체의 개선된 제조방법에 관한 것이다.

상기 화학식 1에서 : R¹은 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고; R²는 C₁∼C₆의 직쇄 또는 분쇄상의 저급알킬기를 나타내고; R³는 C₁∼C₆의 직쇄 또는 분쇄상의 저급알콕시기, C₁∼C₆의 직쇄 또는 분쇄상의 저급알킬티오기, 페녹시기 또는 티오페녹시기를 나타내고; R⁴는 수소원자, C₁∼C₆의 직쇄 또는 분쇄상의 저급알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 페닐기로서 이때 치환기는 할로겐원자, 트리플루오로메틸기, 또는 C₁∼C₆의 직쇄 또는 분쇄상의 저급알콕시기이고; X는 산소원자 또는 황원자를 나타낸다.

피레스로이드계 화합물은 그 가격이 비싼데다가 보관 또는 사용시 공기중에 쉽게 분해되어 약효를 잃기 쉬움에도 불구하고 살충효과가 우수하다하여 살충제로서 널리 사용되어 왔다. 그러나, 그간 매년 반복하여 사용함으로 해서 표적해충들이 그 농약에 대해서 내성을 갖게 되어 유효한 살충효과를 갖도록 하기 위해서는 다량을 사용해야만 했다.

이에, 피레스로이드계 화합물 대신에 피라졸계 인산에스테르 유도체를 살충 및 살비제로 사용하는 것이 제안된 바도 있으나[대한민국특허 제16993호], 그와 같은 피라졸계 화합물은 생리활성이 만족스럽지 못하였으며 특히 저항성 배추좀나방, 벼멸구류 및 진딧물류 등의 해충에 대해서는 그 살충효과가 극히 미약하였다.

한편, 본 발명자들에 의해 개발된 것으로 상기한 피라졸계 인산에스테르 유도체에 비교하여 보다 생리활성이 우수하고도 광범위한 살충스펙트럼을 갖는 상기 화학식 1로 표시되는 신규 3-트리플로오로메틸-5-하이드록시피라졸 인산에스테르 유도체가 제안된 바도 있다[대한민국특허 제36,480호, 일본특허 제1,837,380호 및 미국특허 제4,822,779호].

본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물의 효율적인 대량 생산방법에 대한 지속적인 연구과정에서 도출된 것으로, 환경 유해성 물질인 고가의 유기용매를 사용하는 대신에 물용매로의 대체가 가능한 방법을 개발하고자 하는 요구에 의해 개발된 개선된 제조방법이다. 즉, 본 발명에 따른 제조방법은 5-하이드록시피라졸 유도체와 할로포스페이트 유도체를 에스테르화 반응시킴에 있어, 디메틸아미노피리딘 촉매와 알칼리금속 수산화물의 무기계 강염기를 선택 사용하는 에스테르화 반응 조건을 채택하므로써 유기용매의 사용을 최대한 배제할 수 있고, 대신에 물을 용매로 사용하더라도 원활한 반응이 수행될 수 있으며, 이 뿐만 아니라 정제방법에 있어서도 칼럼크로마토그라피를 수행하지 않고 간단한 추출만을 수행하더라도 고순도 목적물의 회수가 가능하다.

따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 3-트리플로오로메틸-5-하이드록시피라졸 인산에스테르 유도체의 공업적인 대량생산에 유용한 개선된 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.

본 발명은 다음 화학식 2로 표시되는 5-하이드록시피라졸 유도체와 다음 화학식 3으로 표시되는 할로포스페이트 유도체를 에스테르화 반응시켜 다음 화학식 1로 표시되는 3-트리플로오로메틸-5-하이드록시피라졸 인산에스테르 유도체를 제조하는 방법에 있어서,

상기 에스테르화 반응을 디메틸아미노피리딘의 촉매, 알칼리금속 수산화물의 무기계 강염기 및 물용매를 사용하는 조건하에서 수행하는 것을 그 특징으로 한다.

화

화학식 1

상기 화학식들에서 : R¹, R², R³, R⁴및 X는 각각 상기에서 정의한 바와 같고, Hal.은 할로겐원자를 나타낸다.

이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 대한민국특허 제36,480호, 일본특허 제1,837,380호 및 미국특허 제4,822,779호에서 제안된 바 있는 상기 화학식 1로 표시되는 3-트리플로오로메틸-5-하이드록시피라졸 인산에스테르 유도체의 개선된 제조방법에 관한 것이다. 이러한 본 발명에 따른 제조방법은 반응용매로서 고가의 유기용매의 사용을 최대한 배제시켜 공업적 이용가치를 향상시키고 환경유해 물질의 배출을 감소시키며, 그리고 알칼리금속 수산화물의 무기계 강염기 및 물용매 사용으로 미 반응물을 효율적으로 제거시켜 컬럼크로마토그라피 공정과 같은 복잡한 정제공정을 생략할 수 있는 등의 효과를 가지는 개선된 제조방법이다.

본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명이 원료물질로 사용하는 상기 화학식 2로 표시되는 5-하이드록시피라졸 유도체는 다음에 나타낸 바와 같이, 반응용매 속에서 토토머로 존재할 수 있고 또 반응용매에 따라 그 존재비가 달라질 수 있으나, 본 발명자들의 연구결과에 의하면 실제적으로 에스테르화 반응을 수행함에 있어서는 동일한 목적화합물을 동일한 수율로 얻어지는 것을 확인한 바 있다. 따라서, 본 발명에서는 이들 토오토머를 화학식 2로 간략히 표기하고 있으나, 실제로는 이들 토오토머의 혼합물을 모두 포함한다.

한편, 본 발명에 따른 제조방법에서 사용되는 디메틸아미노피리딘의 촉매는 구체적으로는 2-디메틸아미노피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘이다.

한편, 본 발명에 따른 에스테르화 반응에서는 염기로서 알칼리금속 수산화물 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 사용한다. 본 발명을 수행함에 있어 염기로서 알칼리금속의 탄산염, 중탄산염 등의 무기계 약염기 또는 아민 화합물과 같은 유기계 염기를 사용하는 경우, 에스테르화 반응이 원활하게 수행될 수 없고, 또 반응완료후에 부산물로서 존재하게 되는 3-트리플루오로메틸-5-하이드록시피라졸 또는 할로포스페이트의 제거가 용이하지 않아 결국 목적물의 순도 및 수율을 저하시키게 되거나, 또는 목적물 분리를 위한 고도의 정제과정이 요구된다.

이에 반하여, 본 발명에 따른 반응조건하에서 에스테르화 반응을 수행한 경우, 반응종료 후에 디클로로메탄 또는 클로로포름의 용매를 사용하여 간단히 추출하여도 고순도의 목적물 회수가 가능한 바, 그 이유는 미 반응물로서 존재하는 3-트리플루오로메틸-5-하이드록시피라졸 및 할로포스페이트가 사용된 염기의 반응하여 하이드록시염의 형태로 물층으로 자동적으로 층전이가 일어나기 때문이다. 따라서, 본 발명에 따른 제조방법에서는 정제방법으로서 컬럼크로마토그라피 공정과 같은 복잡한 공정을 수행하지 않더라도 고순도의 목적물 회수가 가능하다.

한편, 본 발명은 반응용매로서 물을 사용는 것을 가장 큰 특징으로 하고 있는 바, 필요에 따라 물과 함께 C₃∼C₈의 저급 탄화수소(예를 들면 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄), 에테르, 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴 등 중에서 선택된 유기용매를 소량 범위 내에서 혼합 사용할 수도 있다. 이때, 유기용매는 물에 대하여 50 부피% 이하로 사용토록 하는 바, 그 사용량이 50 부피%를 초과하여 사용하게 되면 본 발명이 목적하는 유기용매 사용량 제한효과가 미흡한 문제가 있다.

이상에서 설명한 바와 같은 반응 조건하에서 에스테르화 반응을 실시하게 되면, 그 반응은 물의 환류 온도에서 3시간 이내에 완결될 수 있으며, 그 제조수율은 85% 이상이다. 또한, 반응종료 시점은 상기 화학식 2의 화합물이 모두 소모되는 시점으로 간주하는데, 이러한 반응의 종료는 TLC 및 GC 등에 의해 쉽게 확인할 수가 있다. 상기 에스테르화 반응이 모두 종료된 후에는 공지의 방법, 예컨대 상기 반응액을 유기용매로 추출하여 그 추출액을 물로 수회 세척하고 용매를 제거한 다음, 필요한 경우 재증류나 재결정 또는 크로마토그래피 등을 실시한다. 또한, 본 발명이 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 동정은 NMR, IR, Ms등에 의해 확인한다.

이와 같은 본 발명은 다음의 실시예의 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는바, 본 발명이 이에 한정하는 것은 아니다.

실시예 1 : 4-디메틸아미노피리딘 촉매 및 물용매 조건에서의 O,O -디에틸- O -(1-페닐-3-트리플루오로메틸-5-피라조일)티오인산에스테르의 제조

1-페닐-3-트리플루오로메틸-5-하이드록시피라졸(5.00 g, 0.022 mol)과 수산화나트륨(1.76 g, 0.044 mol)을 물 100 mL에 녹이고, 여기에 디에틸클로로티오포스페이트(4.13 g, 0.022 mol)와 4-디메틸아미노피리딘(이하, '4-DMAP'라 함; 0.1 g, 1.0 mmol)를 가한 다음 3시간 동안 환류 교반하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 디클로로메탄(50 mL ×2)으로 추출하고, 그 추출액을 물로 수회 세척하고 MgSO₄로 건조하고 용매를 제거하여 엷은 황색 오일상의 표제화합물(7.36 g, 수율 88%, 순도 > 95%)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) : δ7.5(m, 5H), 6.4(s, 1H), 4.2(q, 4H), 1.3(t, 6H)

Mass(m/e) : 380

상기 실시예 1과 동일한 제조방법으로 제조하되, 다만 다음 표 1에 나타낸 바와 같은 조건하에서 에스테르화 반응을 수행하였다.

반 응 조 건	수율(%)	반응시간(시간)
촉매			염기	용매	온도
무촉매반응	NaOH	물	환류	81	6
			실온	<15	48
4-DMAP	NaOH	물	환류	88	3
			실온	92	48
4-DMAP	KOH	물	환류	87	3
			실온	84	48

상기 실시예 1과 동일한 제조방법으로 제조하되, 다만 다음 표 2에 나타낸 바와 같은 조건하에서 에스테르화 반응을 수행하였다.

반 응 조 건	수율(%)	반응시간(시간)
촉매	수율(%)	반응시간(시간)	염기	용매	온도
4-DMAP	NaOH	물	환류	88	3
4-DMAP	NaOH	물/디클로로메탄(1/1, V/V)	환류	86	5
4-DMAP	NaOH	물/아세토니트릴(1/1, V/V)	환류	84	7
4-DMAP	NaOH	디클로로메탄	환류	<5	8

상기 표 2의 결과에 따르면, 동일 반응조건(4-DMAP 촉매, NaOH의 무기계 강염기, 환류) 하에서 단지 반응용매로서 디클로로메탄과 같은 유기용매만을 단독 사용한 경우 NaOH가 거의 용해되지 않아 제조수율이 저조한 결과를 나타내었다. 이에 반하여, 본 발명에 따라 물단독 용매를 사용한 경우 미 반응물의 5-하이드록시피라졸 및 할로포스페이트가 NaOH와 반응하여 하이드록시 염의 형태로 변화하여 물층으로 자동 제거되므로 굳이 칼럼크로마토그래피를 수행하지 않더라도 순도 >95% 이상의 목적물을 얻을 수 있었다. 또한, 반응용매로서 물과 함께 필요에따라 소량의 유기용매를 혼합 사용하더라도 비교적 만족할만한 결과를 얻을 수 있었다.

그러나, 본 발명의 목적이 공업적 대량생산에 적합한 개선된 제조방법을 제공하는데 있는 바, 이러한 본 발명의 목적을 고려한다면 반응용매로서 물과 유기용매를 혼합 사용하기보다는 물단독 용매를 사용하는 것이 보다 바람직하다.

실시예 2 : 4-디메틸아미노피리딘 촉매 및 물용매 조건에서의 O,O -디에틸- O -(1-메틸-3-트리플루오로메틸-5-피라조일)티오인산 에스테르의 제조

1-메틸-3-트리플루오로메틸-5-하이드록시피라졸(1.66 g, 0.01 mol)과 수산화나트륨(0.8 g, 0.02 mol)을 물 50 mL에 녹이고, 여기에 디에틸클로로티오포스페이트(1.89 g, 0.01 mol)와 4-디메틸아미노피리딘(0.1 g, 0.8 mmol)를 가한 다음 48시간동안 실온에서 교반하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 디클로로메탄(30 mL ×2)으로 추출하고, 그 추출액을 물로 수회 세척하고 MgSO₄로 건조하고 용매를 제거하여 엷은 황색 오일상의 표제화합물(2.80 g, 수율 88%, 순도 > 95%) 을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) : δ6.3(s, 1H), 3.9(q, 4H), 3.6(s, 3H), 1.2(t, 6H)

Mass(m/e) : 318

이상의 실시예 결과에 따르면, 본 발명에서는 물용매 사용으로도 충분히 우수한 수율로 3-트리플로오로메틸-5-하이드록시피라졸 인산에스테르 유도체를 얻을 수 있었는 바, 대량생산 공정이 톤(ton) 단위의 용매를 사용하는 것을 감안한다면 물용매로 대체 사용함에 따른 생산단가 절감 및 환경 유해성 유기물질의 배출을 현저하게 감소시킬 수 있다는 점에 본 발명의 우수성이 있다.

Claims

다음 화학식 2로 표시되는 5-하이드록시피라졸 유도체와 다음 화학식 3으로 표시되는 할로포스페이트 유도체를 에스테르화 반응시켜 다음 화학식 1로 표시되는 3-트리플로오로메틸-5-하이드록시피라졸 인산에스테르 유도체를 제조하는 방법에 있어서,

상기 에스테르화 반응을 디메틸아미노피리딘의 촉매, 알칼리금속 수산화물의 무기계 강염기 및 물용매를 사용하여 반응을 수행하는 것을 특징으로 하는 3-트리플로오로메틸-5-하이드록시피라졸 인산에스테르 유도체의 개선된 제조방법.

화학식 2

화학식 3

화학식 1

상기 화학식들에서 :

R¹은 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내고; R²는 C₁∼C₆의 직쇄 또는 분쇄상의 저급알킬기를 나타내고; R³는 C₁∼C₆의 직쇄 또는 분쇄상의 저급알콕시기, C₁∼C₆의 직쇄 또는 분쇄상의 저급알킬티오기, 페녹시기 또는 티오페녹시기를 나타내고; R⁴는 수소원자, C₁∼C₆의 직쇄 또는 분쇄상의 저급알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 페닐기로서 이때 치환기는 할로겐원자, 트리플루오로메틸기, 또는 C₁∼C₆의 직쇄 또는 분쇄상의 저급알콕시기이고; X는 산소원자 또는 황원자를 나타내고; Hal.은 할로겐원자를 나타낸다.
제 1 항에 있어서, 상기 디메틸아미노피리딘이 2-디메틸아미노피리딘 또는 4-디메틸아미노피리딘인 것을 특징으로 하는 3-트리플로오로메틸-5-하이드록시피라졸 인산에스테르 유도체의 개선된 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 알칼리금속 수산화물이 수산화나트륨 또는 수산화칼륨인 것을 특징으로 하는 3-트리플로오로메틸-5-하이드록시피라졸 인산에스테르 유도체의 개선된 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 에스테르화 반응은 상온 내지 환류온도 범위내에서 수행하는 것을 특징으로 하는 3-트리플로오로메틸-5-하이드록시피라졸 인산에스테르 유도체의 개선된 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 에스테르화 반응 수행시에 물용매에 대하여 50% 부피 이하의 범위내에서 C₃∼C₈의 저급탄화수소, 에테르, 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄, 클로로포름 및 아세토니트릴 중에서 선택된 유기용매를 혼합 사용하는 것을 특징으로 하는 3-트리플로오로메틸-5-하이드록시피라졸 인산에스테르 유도체의 개선된 제조방법.
제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이O,O-디에틸-O-(1-페닐-3-트리플루오로메틸-5-피라조일)티오인산에스테르 또는O,O-디에틸-O-(1-메틸-3-트리플루오로메틸-5-피라조일)티오인산에스테르인 것을 특징으로 하는 제조방법.