NO147244B - Fremgangsmaate til fremstilling av 6,7-dimetoksy-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)kinazolin - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av 6,7-dimetoksy-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)kinazolin Download PDFInfo
- Publication number
- NO147244B NO147244B NO774262A NO774262A NO147244B NO 147244 B NO147244 B NO 147244B NO 774262 A NO774262 A NO 774262A NO 774262 A NO774262 A NO 774262A NO 147244 B NO147244 B NO 147244B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- furoyl
- dimethoxy
- piperazinyl
- amino
- mol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- -1 4- (2-FUROYL) -1-PIPERAZINYL Chemical class 0.000 title claims description 7
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- ITNLFKVKTJXRPY-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dimethoxyethoxy)-1,1-dimethoxyethane 1-methoxy-2-(2-methoxyethoxy)ethane Chemical compound COCCOCCOC.COC(OC)COCC(OC)OC ITNLFKVKTJXRPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SADPINFEWFPMEA-UHFFFAOYSA-N furan-2-yl(piperazin-1-yl)methanone Chemical compound C=1C=COC=1C(=O)N1CCNCC1 SADPINFEWFPMEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BJAYMNUBIULRMF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,5-dimethoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(N)=C(C#N)C=C1OC BJAYMNUBIULRMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- AFGXCIJBGLMDKI-UHFFFAOYSA-N 2-isothiocyanato-4,5-dimethoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(N=C=S)=C(C#N)C=C1OC AFGXCIJBGLMDKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SEUMXCKRKZIQAB-UHFFFAOYSA-N 4-(furan-2-carbonyl)piperazine-1-carbothioyl chloride Chemical compound C1CN(C(=S)Cl)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 SEUMXCKRKZIQAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOJJJVRLKLQJNV-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dimethoxyethoxy)-1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(OC)COCC(OC)OC ZOJJJVRLKLQJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWIIAAVGRHKSOJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine Chemical compound ClC1=NC(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 HWIIAAVGRHKSOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJSWIMFSQRWZBK-UHFFFAOYSA-N 4-(furan-2-carbonyl)piperazine-1-carbonitrile Chemical compound C=1C=COC=1C(=O)N1CCN(C#N)CC1 KJSWIMFSQRWZBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANRJWOZNBIVNID-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2,3-dimethoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(N)C(C#N)=C1OC ANRJWOZNBIVNID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
- C07C331/16—Isothiocyanates
- C07C331/28—Isothiocyanates having isothiocyanate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
I?
Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte til fremstilling av 6,7-dimetoksy-4-amino-2-/2-(2-furoyl)-l-piperazinyl/kinazolin med blodtrykksenkende virkning. Denne forbindelse, som er kjent under navnet prazosin, har som kjent særlig kraftig blodtrykksenkende virkning (jfr. Cohen, Journal of Clinical Pharmacology, 10 (1970)). Forbindelsens formel er;
I US-PS 3 511 836 er der angitt en rekke metoder til fremstilling av 6,7-dimetoksy-4-amino-2-//4-(substituert)-l^piperazinylj kinazoliner. En av disse metoder til fremstilling av prazosin innebærer at 6,7 dimetoksy-4-amino-2-klor-kinazolin bringes til å reagere med (2-furoyl)-1-piperazin i samsvar med følgende formel;
I nederlandsk patentskrift 7 206 067 er der angitt en annen metode til fremstilling av bl.a. prazosin, hvor 2,3-dimetoksy-6-amino-benzonitril bringes til å reagere med l-cyano-4-(2-furoyl)-piperazin i samsvar med formelen;
I tysk patentskrift 2 457 911 er der gitt anvisning på enda en fremgangsmåte til fremstilling av bl.a. prazosin, nemlig i samsvar med formelen: hvorved R = en alkyl med 1-6 karbonatomer, dog slik at da Q er CN, A er
Hensikten med den foreliggende oppfinnelse er å skaffe en ny fremgangsmåte til fremstilling av prazosin, nærmere bestemt en fremgangsmåte som skiller seg fra de tidligere kjente ved at dannelsen av kinazolinringen skjer innen molekylene til den øvrige forbindelse og ikke som ved kjente metoder som en reaksjon mellom to forskjellige molekyler. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen til fremstilling av prazosin, dvs. 6 , 7-dimetoksy-4-amino-2-^- (2-furoyl) - l-piperazinyl/kinazolin, er karakterisert ved at 3,4-dimetoksy-6-[\-(2-furoyl)-l-piperazinyltiokarbamido7benzonitril med formelen: bringes til å reagere i et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. bis-metoksyetyleter (diglym) eller formamid, fortrinnsvis ved en temperatur på 50-100°C, med metyljodid for dannelse av metyl.-N-(3 ,4-rdimetoksy-6-cyanofenyl) -/\- (2-furoyl) -l-piperazinyl/tioformamidat med formelen:
og denne forbindelse cykliseres ved oppheting av den sammen med ammoniakk i et polært oppløsningsmiddel, f.eks. formamid, for-
trinnsvis ved en temperatur på 100-150°C, i nærvær av 1-3 ekvivalenter av alkalimetallamid, f.eks. natriumamid.
Den som utgangsstoff anvendte forbindelse 3,4-dimetoksy-6-/ A~- (2-furoyl)-l-piperazinyltiokarbamidq7benzonitril (II) utgjør en ny forbindelse. Den kan lett fremstilles med utgangspunkt i 3,4-dimetoksy-6-aminobenzonitril og 1-(2-furoyl)piperazin under an-vendelse av fremgangsmåter hvis forløp fremgår av formlene:
Ifølge det første alternativ lar man 3,4-dimetoksy-6-aminobenzonitril (IV) reagere først med tiofosgen til 3,4-dimetoksy-6-isotiocyanatobenzonitril (V) og videre med 1-(2-furoyl)-piperazin (VI) til 3,4-dimetoksy-6-/£4-(2-furoyl)-l-piperazinyltiokarbamido/ benzonitril (II). Eller også kan forbindelsen II fremstilles på den måte at 1-(2-furoyl)piperazin (VI) først får reagere med tiofosgen til syrekloridet VII og dette deretter får reagere med 3,4-dimetoksy-6-aminobenzonitril (IV).
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan også utføres slik at fremstillingen av prazosinet med utgangspunkt i 3,4-dimetoksy-6-(\- (2-furoyl)-l-piperazinyltiokarbamidq7-benzonitril II,til og med med utgangspunkt i 3,4-dimetoksy-6-isotiocyanatobenzonitril V, skjer kontinuerlig i en og samme reaksjonsbeholder og med samme opp-løsningsmiddel, eksempelvis formamid, uten fraskillelse av mel-lomprodukter.
De følgende eksempler anskueliggjør oppfinnelsen, idet M betyr
et mellomprodukt og S betyr sluttproduktet.
Eksempel
a) 3,4-dimetoksy-6-isotiocyanatobenzonitril (V) (M).
27,0 g (0,15 mol) 3,4-dimetoksy-6-aminobenzonitril (IV) oppløses i
150 ml 1,2-dikloretan og tilsettes gradvis ved 0-5°C i en blanding av 23,0 g (0,2 mol) tiofosgen, 100 ml 1,2 dikloretan, 20,0 g (0,2 mol) kalsiumkarbonat samt 200 ml vann. Etter tilsetningen utføres omblanding ennu i en 1 time ved 0-5°C, deretter 16 timer ved 20°C og sluttelig 1 time ved 35°C. Reaksjonsblandingen filtreres,og dikloretanskiktet separeres fra, vaskes med fortynnet saltsyre og
vann og tørkes med MgS04. Oppløsningsmiddelet fjernes i vakuum, og v den krystallinske rest (smeltepunkt 126-127°C) benyttes som sådan for det følgende trinn. Mån får 31,0 g (94% av det teoretiske) 3,4-dimetoksy-6-isotiocyanatobenzonitril (M) .
b) 3,4-dimetoksy-6-/^-(2-furo<y>l)-l-<p>i<p>era<z>inyltiokarbamid<g>7 benzonitril (II) (M). 11,2 g (0,051 mol) 3,4-dimetoksy-6-isotiocyanatobenzonitril (V)(M) oppløses i 65 ml etylacetat og tilsettes under omblanding ved 0°C gradvis i en oppløsning med 9,2 g (0,051 mol) 1-(2-furoyl)-piperazin i 65 ml etylacetat. Oppløsningen henstår natten over ved -25°C, hvorunder produktet krystalliseres. Filtrering utføres, og krystallene vaskes med koldt etylacetat, som tørkes. Der fås 16,3 g (80% av det teoretiske) 3,4-dimetoksy-6-/3-(2-furoyl)-1-piperazinyl-tiokarbamido/-benzonitril (M). Smeltepunkt 178-180°C. c) 3,4-dimetoksy-6- 4-(2-furoyl)-1-piperazinyltiokarbamido - benzonitril (II) (M) . 5,0 g (0,028 mol) 1- (2-furoyl)piperazin (VI) og 2,83 g (0 ,028 mol) trietylamin oppløses i 60 ml diklormetan. Denne oppløsning tilsettes under omblanding ved ca. 0°C i en blanding med 3,86 g (0,0336 mol) tiofosgen i 50 ml diklormetan. Etter tilsetningen utføres omblanding i 2 timer ved 0°C og i 3 timer ved værelsestemperatur. Trietylamin-hydrokloridet filtreres fra, og oppløsningen inndampes i vakuum. Resten, 4- (2-furoyl)piperazinyltiokarbonylklorid (VII) (11) oppløses på ny i 50 ml diklormetan og blir under omrøring ved 0°C tilsatt i en oppløsning med 4,98 g (0,028 mol) 3,4-dimetoksy-6-aminobenzonitril (IV) og 2,83 g (0,028 mol) trietylamin i 60 ml diklormetan. Omblanding utføres i 2 timer ved 0°C og deretter i 2-3 timer ved værelsestemperatur. Trietylamin-hydrokloridet filtreres fra, og oppløsningen vaskes med vann, tørkes med MgSO^ og inndampes tørt i vakuum. Der fås 6,2 g (55% av det teoretiske) 3,4-dimetoksy-6-/3-(2-furoyl)-1-piperazinyltiokarbamidq7benzonitril (M). Smeltepunkt 175-178°C. d) Metyl-N-(3,4-dimetoksy-6-cyanofenyl)-{\-(2-furoyl)-l-piperazinylj<7->tioformamidat-hydrojodid (III<*>HI)(M). 20,0 g (0,05 mol) 3 ,4-dimetoksy-6-,/4"-(2-furoyl)-1-piperazinyltiokar-bamidcQbenzonitril (II) (M) , oppløses i 200 ml bis-metoksyetyleter (diglym)og får 14,2 g(0,l mol) metyljodid tilsatt. Blandinqen varmes opp sammen med en tilbakeløpskjøler i 9 timer ved 60°C. Oppløsningen nedkjøles til værelsestemperatur og filtreres. Det krystallinske reaksjonsprodukt vaskes med eter.og tørkes. Der fås 24,6 g (90% av det teoretiske) metyl-N-(3,4-dimetoksy-6-cyanofenyl)(2-furoyl)-1-piperazinyl7tioformamidat-hydrojodid.(M)• Smeltepunkt 163°C.e) Metyl-N-(3,4-dimetoksy-6-cyanofenyl)-/%-(2-furoyl)-1-piperazinyl/ tioformamidat (III) . (M). 62,0 g (0,114 mol) metyl-N-(3,4-dimetoksy-6-cyanofenyl)-/\-(2-furoyl)-1-piperazinyl/tioformamidat-hydrojodid (II) oppløses ved 0-5°C i 350 ml metanol ,og under omrøring tilsettes 186 ml 25% ammoniakk-oppløsning. Omrøring utføres i 2 timer ved 0°C, produktet filtreres og vaskes med eter. Der fås 42,7 g (90% av det teoretiske) metyl-N-(3,4,dimetoksy-6-cyanofenyl)-/4-(2-furoyl)-l-piperazinyl7tioformamidat (M). Smeltepunkt 105-107°C.
f) 6,7-dimetoksy-4-amino-2-/4-(2furoyl)-1-piperazinyl/-
kinazolin (I) (S).
7,0 g (0,017 mol) metyl-N-(3,4-dimetoksy-6-cyanofenyl)~/ J~(2-furoyl)-l-piperazinyl/tioformamidat (M) oppløses i 100 ml rormamid og får 2,0 g (0,051 mol) natriumamid tilsatt. Oppløsningen mettes med NH^-gass ved 0°C. Dens temperatur heves langsomt til 120°C, og oppløsningen blir så opphetet i 24 timer ved denne temperatur under samtidig til-førsel av NH^-gass. Den avkjølte reaksjonsblanding holdes i 100 ml isvann og ekstraheres 6-7 ganger med 50 ml kloroform. Kloroformekstrakten vaskes 4 ganger med 50 ml.vann, tørkes og inndampes tørt i vakuum. Produktet krystalliseres fra etanol-vann-blandingen (50:15) . Der fås 4,0 g (62% av det teoretiske) 6,7 d.imetoksy-4-amino-2-/4-(2furoyl)-l-piperazinyl7kinazolin (S) . Smeltepunkt 262-264°C. Produktets IR- og NMR-spektra er identiske med spektra for den forbindelse som har vært fremstilt etter tidligere metoder referert i litteraturen.
g) 6,7-dimetoksy-4-amino-2-/_4-(2-furoyl)-1-piperazinyl/kinazolin (I) (S).
9,7 q (0,044 mol) 3,4 dimetoksv-6-isnt!or:vanatobenzonitril (V)
(M), suspenderes i 100 m] formamid, oa der tilsettes så gradvis under omrøring ved værelsestemperatur 7,9 g
(0,044 mol) 1-(2-furoyl)-piperazin (VI) oppløst i 65 ml formamid. Etter tilsetningen fortsettes omrøringen ved værelsestemperatur til 3,4-dimetoksy-6-isotiocyanatobenzonitrilet (M) helt er oppløst (3-4 timer). I blandingen tilsettes deretter 12,5 g (0,088 mol) metyljodid, og der opphetes i 9 timer ved 60°C. Overskuddsmengden av metyljodid bringes til å dampe av, oppløsningen mettes med NH^-gass ved 0°C, og der tilsettes 6,9 g (0,176 mol) natriumamid. Temperaturen heves til 120-140°C, og der opphetes i 24 timer ved denne temperatur under samtidig tilførsel av NH^-gass. Den avkjølte reaksjonsblanding holdes i isvann (ca. 150 ml) og ekstraheres med kloroform
(8 x 50 ml). Kloroformekstrakten vaskes med vann, behandles med aktivkull, tørkes og inndampes tørt i vakuum. Resten krystalliseres fra etanol-vannblandingen (50:15). Der fås 9,4 g (56% av det teoretiske) 6,7-dimetoksy-4-amino-2-^4-(2-furoyl)-1-piperazinyljkinazolin (S). Smeltepunkt 263-265°C.
Claims (1)
- Fremgangsmåte til fremstilling av 6,7-dimetoksy-4-amino-2- f A-(2-furoyl)-l-piperazinylj-kinazolin, med formelen:karakterisert ved at ?,, 4-dimetoksy-6-(.4-( 2-f uroyl)-l-piperazinyltiokarbamido]-benzonitril med formelenbringes til å reagere med metyljodid i et organisk løsnings-middel, helst bis-metoksyetyleter (diglym) eller formamid, for-trinnvsvis ved en temperatur på 50-100°C til metyl-N-(3,4-di-metoksy-6-cyanofenyl)-£4-(2-furoyl)-1-piperazinylj tioformamidat med formelen:og dette cykliseres ved opphetning av det sammen med ammoniakk i et polært oppløsningsmiddel, helst formamid, fortrinnsvis ved en temperatur på 100-150°C, i nærvær av alkalimetallamid, helst natriumamid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI763613A FI58125C (fi) | 1976-12-15 | 1976-12-15 | Foerfarande foer framstaellning av 6,7-dimetoxi-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)kinazolin med blodtryckssaenkande vekan |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO774262L NO774262L (no) | 1978-06-16 |
| NO147244B true NO147244B (no) | 1982-11-22 |
| NO147244C NO147244C (no) | 1984-10-09 |
Family
ID=8510503
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO774262A NO147244C (no) | 1976-12-15 | 1977-12-12 | Fremgangsmaate til fremstilling av 6,7-dimetoksy-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)kinazolin |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5387377A (no) |
| AT (1) | AT358048B (no) |
| BE (1) | BE861821A (no) |
| CA (1) | CA1092117A (no) |
| CH (1) | CH630625A5 (no) |
| CS (1) | CS195347B2 (no) |
| DD (1) | DD133671A1 (no) |
| DE (1) | DE2755637A1 (no) |
| DK (1) | DK144972C (no) |
| FI (1) | FI58125C (no) |
| HU (1) | HU174047B (no) |
| NL (1) | NL7713702A (no) |
| NO (1) | NO147244C (no) |
| PL (1) | PL106031B1 (no) |
| SE (1) | SE435284B (no) |
| SU (1) | SU753360A3 (no) |
| ZA (1) | ZA777223B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI67699C (fi) * | 1979-01-31 | 1985-05-10 | Orion Yhtymae Oy | Foerfarande foer framstaellning av 6,7-dimetoxi-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)kinazolinhydroklorid med blodtryckssaenkande verkan |
| PL3290414T3 (pl) * | 2012-05-23 | 2020-01-31 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Sposób otrzymywania n-[5-(3,5-difluorobenzylo)-1h-indazol-3-ilo]-4-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-2-(tetrahydropiran-4-yloamino)benzamidu |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3935213A (en) * | 1973-12-05 | 1976-01-27 | Pfizer Inc. | Process for hypotensive 4-amino-2-(piperazin-1-yl) quinazoline derivatives |
-
1976
- 1976-12-15 FI FI763613A patent/FI58125C/fi not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-11-24 CH CH1438177A patent/CH630625A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-11-25 SE SE7713376A patent/SE435284B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-05 AT AT867277A patent/AT358048B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-05 ZA ZA00777223A patent/ZA777223B/xx unknown
- 1977-12-11 NL NL7713702A patent/NL7713702A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-12-12 NO NO774262A patent/NO147244C/no unknown
- 1977-12-13 HU HU77OA538A patent/HU174047B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-12-13 PL PL1977202899A patent/PL106031B1/pl unknown
- 1977-12-14 DE DE19772755637 patent/DE2755637A1/de active Granted
- 1977-12-14 DK DK558277A patent/DK144972C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-12-14 CA CA293,065A patent/CA1092117A/en not_active Expired
- 1977-12-14 SU SU772555247A patent/SU753360A3/ru active
- 1977-12-14 BE BE183424A patent/BE861821A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-15 DD DD7700202666A patent/DD133671A1/xx unknown
- 1977-12-15 JP JP15157077A patent/JPS5387377A/ja active Granted
- 1977-12-15 CS CS778432A patent/CS195347B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1092117A (en) | 1980-12-23 |
| AT358048B (de) | 1980-08-11 |
| NL7713702A (nl) | 1978-06-19 |
| HU174047B (hu) | 1979-10-28 |
| FI58125C (fi) | 1985-01-02 |
| DE2755637C2 (no) | 1987-09-24 |
| DK144972C (da) | 1988-08-29 |
| NO147244C (no) | 1984-10-09 |
| ZA777223B (en) | 1978-09-27 |
| DK144972B (da) | 1982-07-19 |
| FI58125B (fi) | 1980-08-29 |
| ATA867277A (de) | 1980-01-15 |
| JPS5387377A (en) | 1978-08-01 |
| DD133671A1 (de) | 1979-01-17 |
| NO774262L (no) | 1978-06-16 |
| FI763613A (fi) | 1978-06-16 |
| SU753360A3 (ru) | 1980-07-30 |
| DK558277A (da) | 1978-06-16 |
| PL106031B1 (pl) | 1979-11-30 |
| DE2755637A1 (de) | 1978-06-22 |
| CS195347B2 (en) | 1980-01-31 |
| JPS6225147B2 (no) | 1987-06-01 |
| SE7713376L (sv) | 1978-06-16 |
| CH630625A5 (en) | 1982-06-30 |
| SE435284B (sv) | 1984-09-17 |
| PL202899A1 (pl) | 1978-08-28 |
| BE861821A (fr) | 1978-03-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO309718B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av mellomprodukter i syntese av benzopyranforbindelser og mellomprodukter i denne fremgangsmåten | |
| NO153530B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte heterocykliske benzamider. | |
| US20050222255A1 (en) | Process for producing trans-4-amino-1-cyclohexanecarboxilic acid derivative | |
| NO147244B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 6,7-dimetoksy-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)kinazolin | |
| NO166712B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av pyrrolidonderivater. | |
| NO152298B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 6,7-dimetoksy-4-amino-2-(4-(furoyl)-1-piperazinyl)-kinazolin-hydroklorid | |
| US2574505A (en) | Process of preparing 2, 2-diphenyl-3-methyl-4-dimethylamino butyronitrile | |
| NO147838B (no) | Mellomprodukt til bruk ved fremstilling av det hypotensive middel 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin | |
| SE409861B (sv) | Ett nytt forfarande for framstellning av en terapeutisk aktiv pyridinforening | |
| AT398075B (de) | Verfahren zur herstellung von chinazolinderivaten | |
| JPH06100540A (ja) | ５−イソキノリンスルホン酸アミド誘導体 | |
| RU2701862C2 (ru) | Улучшенный способ получения o-метилоксима (e)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона | |
| NO146239B (no) | Mellomprodukt for fremstilling av 6,7-dimetoksy-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)kinazolin med blodtrykksenkende virkning | |
| NO318781B1 (no) | Fremgangsmate til fremstilling av et 3(2H)-pyridazinon-4-substituert amino-5-klorderivat | |
| NO163796B (no) | Innretning til binokulaer observasjon, saerlig ved en kikkert. | |
| SU512712A3 (ru) | Способ получени 1,4-дизамещенных пиперазинов | |
| NO129744B (no) | ||
| SU417946A3 (no) | ||
| US8742107B1 (en) | Process for manufacturing bis(2-methoxyethyl)-2,3,6,7-tetracyano-1,4,5,8,9,10-hexazaanthracene | |
| JPS5927343B2 (ja) | ３−アミノイソオキサゾ−ル類の合成法 | |
| SU417945A3 (ru) | Способ получения производных хиназолинона-2 | |
| JPS5814438B2 (ja) | ピラゾロピリジンユウドウタイノ セイゾウホウホウ | |
| SU437294A1 (ru) | Способ получени производных 2-амино-дигидро-бензодиазепинона | |
| JPH09227557A (ja) | チエニルオキサゾール誘導体及びチエニルピラゾール誘導体 | |
| JPS6216462A (ja) | ４−シアノピペリジン誘導体 |