NO129744B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO129744B NO129744B NO02899/70A NO289970A NO129744B NO 129744 B NO129744 B NO 129744B NO 02899/70 A NO02899/70 A NO 02899/70A NO 289970 A NO289970 A NO 289970A NO 129744 B NO129744 B NO 129744B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reaction
- benzodiazepine
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical class N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- -1 phenyl compound Chemical class 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 4
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVJUHMXYKCUMQA-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxypropane Chemical compound CCCOCC NVJUHMXYKCUMQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHOLPEJAZVBJBA-UHFFFAOYSA-N 5,7-dichloro-1-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepine Chemical compound ClC1=NCCN(C2=C1C=C(C=C2)Cl)C MHOLPEJAZVBJBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZFWLQHILRFUTJ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(methylamino)benzoic acid Chemical compound CNC1=CC=C(Cl)C=C1C(O)=O YZFWLQHILRFUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUAONSMGNHXBMX-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3,4-dihydro-1h-1,4-benzodiazepine-2,5-dione Chemical compound N1C(=O)CNC(=O)C2=CC(Cl)=CC=C21 DUAONSMGNHXBMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- KCYYFZUVEOVXGL-UHFFFAOYSA-N Br.NCBr Chemical compound Br.NCBr KCYYFZUVEOVXGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- QXDMQSPYEZFLGF-UHFFFAOYSA-L calcium oxalate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C([O-])=O QXDMQSPYEZFLGF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/20—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Benzodiazepinderivater for anvendelse ved fremstillingen av terapeutisk aktive 1,4-benzodiazepinderivater.
Nærværende oppfinnelse vedrorer nye benzodiazepinderivater med den generelle formel
Ri H-N-R0
I I <2>
hvor A betyr -N-CH2~ eller -N=C- ,
R^ og R2 hydrogen eller metyl og
X halogen.
De nye forbindelser anvendes som mellomprodukter til frem-stilling av terapeutisk verdifull forbindelse med den generelle formel
hvor A har foran angitte betydning,
når man omsetter en forbindelse med den generelle formel II med et organometallisk salt av en fenylforbindelse.
Forbindelser med formel II kan fremstilles fra forbindelser med den generelle formel
hvor A har foran angitte betydning,
ved omsetning med et halogeneringBmiddel. Ethvert vanlig halo-generingsmiddel som f.eks. fosforoksyklorid, tionylklorid og lignende kan da anvendes. Reaksjonen skjer etter vanlige klo-reringsmetoder.
Forbindelser med formel III, hvor A betyr -NfR^-Ct^-, kan fremstilles, idet man omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvor R, har foran angitte betydning og Rg betyr hydrogen eller lavere alkyl, med et 2-haloetylenamin med formel
hvor X betyr halogen,
hvorved man oppnår en forbindelse med den generelle formel r
hvor R^ og Rg har foran angitte betydning. Forbindelser med formel VI kan cykliseres til forbindelser med den generelle formel
hvor R^ har foran angitte betydning,
ved omsetning med et dehydratiseringsmiddel.
Reaksjonen av en forbindelse med formel IV med en forbindelse med formel V gjennomfores i et vandig medium og generelt i nærvær av et syrebindemiddel. Ethvert vanlig syrebindemiddel, som f.eks. natriumhydroksyd, kalsiumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kalsiumkarbonat, trietylamin og lignende kan anvendes. I al-mindelighet er det foretrukket å gjennomfore denne reaksjon ved reaksjonsmediets tilbakelopstemperatur. Hvis onsket, kan man dog også arbeide ved temperaturer som 50°C.
Forbindelser med formel VI kan også fremstilles fra forbindelser med formel IV ved omsetning med etylenimin i nærvær av en apro-tisk Lewis-syre, som f.eks. bortrifluorid, titantetraklorid, aluminiumklorid og lignende (fortrinnsvis aluminiumklorid) og i et inert organisk, opplosningsmiddel, som f.eks. et hydrokar-bon, som benzen, toluen og lignende og derpåfolgende behandling med et surt hydrolysemiddel. Ethvert vanlig syrehydrolysemid-del, som f.eks. svovelsyre og klorhydrogensyre kan anvendes til dette. Ved denne reaksjon er temperatur og trykk ingen kritiske faktorer. Derfor kan man arbeide ved romtemperatur og atmosfæretrykk eller ved okede temperaturer og trykk.
Cykliseringen av en forbindelse med formel VI til en forbindelse med formel Illa skjer ved dehydratisering. Enhver vanlig metode for dehydratisering kan derved anvendes. F.eks. kan forbindelser med formel VI behandles i nærvær av et organisk opplosningsmiddel med et dehydratiseringsmiddel. Ethvert vanlig dehydratiseringsmiddel, som tionylklorid, eddiksyreanhydrid, fosforpentoksyd og lignende kan da anvendes. Dehydratiseringen kandcje ved romtemperatur, hvorved dehydrati seringen av en forbindelse med formel VI forloper langsomt i nærvær av et dehydratiseringsmiddel. Da denne reaksjon kan fremskyndes ved opp-varmning, er det vanligvis foretrukket å gjennomfore denne reaksjon ved forhoyede temperaturer, fortrinnsvis ved tilbakelopstemperaturen for opplosningsmidlet.
Forbindelser med formel III, hvor A betyr -N=C[NH(I^)]-, kan fremstilles, idet man omsetter en forbindelse med formel
med ammoniakk eller metylamin i nærvær av en syrekatalysator, hvorved man får eh forbindelse med formel
hvor R2 har foran angitte betydning.
Ved denne reaksjon kan enhver vanlig syrekatalysator anvendes. Typiske katalysatorer er f.eks. p-toluensulfosyre og titantetraklorid sammen med mange andre. Overforingen av en forbindelse med formel VII til en forbindelse med formel Illb gjen-nomføres i nærvær av et inert organisk opplosningsmiddel. Ethvert vanlig inert organisk opplosningsmiddel, som dietyleter, tetrahydrofuran, benzen, heksan, pentan, etylpropyleter og blandinger av disse kan anvendes. Temperatur og trykk er ikke kritiske ved denne reaksjon, og man kan derfor arbeide ved romtemperatur eller under denne og ved atmosfæretrykk eller ved forhoyede temperaturer og/eller forhoyede trykk. Generelt er det dog foretrukket å gjennomfore denne reaksjon ved en temperatur på 0 - 25°C. Skjont disse temperaturer er foretrukket, kan man imidlertid også arbeide ved tilbakelopstemperaturen for opplosningsmidlet.
De folgende eksempler anskueliggjor oppfinnelsen. Alle temperaturer er angitt i Celsiusgrader.
EKSEMPEL 1
En blanding av 68,5 g (0,37 mol) 5-klor-N-metyl-antranilsyre, 51 g (0,51 mol) kalsiumkarbonat, 76 g (0,37 mol) brometylamin-hydrobromid og 2,5 liter vann omrores og oppvarmes i 3 timer under tilbakelop. En opplosning av 23,4 g (0,26 mol) vannfri oksalsyre i 250 ml vann tilfores langsomt til den kokende blanding. Det utskilte kalsiumoksalat filtreres fra, og filtratet bringes med konsentrert ammoniakk til en pH på 7. Filtratet inndampes så i vakuum til torrhet, resten oppvarmes på et damp-bad med 400 ml 6-n etanolisk saltsyre, inntil bunnfallet krystal-liseres. Etter filtrering får man 122 g N-(aminoetyl)-5-klor-N-metylantranilsyre-hydroklorid.
En blanding av 100 g av dette bunnfall og 1 liter eddiksyreanhydrid rores om og oppvarmes i 1,5 timer under tilbakelop og står til henstand i 18 timer ved romtemperatur. Det oversky-tende eddiksyreanhydrid fjernes i vakuum, og resten behandles med 1 liter vann og is og tilstrekkelig natriumbikarbonat for å innstille opplbsningen noytral. Bunnfallet suges tort på et filter og rives med varm etanol. Den etanoliske opplosning gir etter avkjbling 30,8 g 4-acetyl-7-klor-l,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-5H-l,4-benzodiazepin-5-on.
En blanding av 25,25 g (0,1 mol) 4-acetyl-7-klor-l,2,3,4-tetra-hydro-1-metyl-5H-1,4-benzodiazepin-5-on, 33,3 ml (0,1 mol) 3-n natriumhydroksyd og 350 ml etanol oppvarmes i 15 minutter under tilbakelop og inndampes så til torrhet i vakuum. Resten behandles med 500 ml vann, samles og vaskes med etanol, hvorved man får 20,2 g 7-klor-l,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-5H-l,4-benzo-diazepin-5-on.
En blanding av 4,7 g (22,6 mmol) 7-klor-l,2,3,4-tetrahydro-1-metyl-5H-l,4-benzodiazepin-5-on og 100 ml fosforoksyklorid oppvarmes i et oljebad ved 100° i 15 minutter. Opplbsningen inndampes i vakuum til torrhet. Resten fordeles mellom metylen-klorid og kald, mettet natriumbikarbonatopplbsning. Metylen-kloridfasen tbrkes over natriumsulf^t og natriumbikarbonat, filtreres, fortynnes med benzen og inndampes i vakuum, hvorved man får rått 5,7-diklor-2,3-dihydro-l-metyl-lH-l,4-benzodiazepin.
EKSEMPEL 2
En suspensjon av 8,4 g (40 mmol) 7-klor-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(4H)-dion i 1,5 liter tetrahydrofuran avkjbles til 10° og metylamin gjennomledes i 1/4 time. Derpå tilsettes
i lbpet av 15 minutter en opplosning av 6 ml (46 mmol) titan-
tetraklorid i 100 ml benzen til den omrorte, til 10° holdte suspensjon. Reaksjonsblandingen oppvarmes så i 2 timer ved tilbakelop. Etter avkjoling tilsettes 60 ml isvann og bunnfallet filtreres fra. Filtratet tdrkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten behandles med tetrahydrofuran og petroleter, hvorved aman får 7-klor-3,4-dihydro-2-metyl-amino-5H-l,4-benzodiazepin-5-on med smeltepunkt 225-230°. Etter omkrystallisasjon fra metanol får man fargelose prismer med smeltepunkt 246-249° (spaltning).
En blanding av 4,5 g (20 mmol) 7-klor-2, S-dih<y>dro^-metyl-amino-SH-l, 4-benzodiazepin-5-on og 100 ml fosforoksyklorid oppvarmes natten over under tilbakelop og inndampes i vakuum. Til resten tilsettes toluen to ganger og dette avdestilleres i vakuum, hvorved man får rått 5,7-diklor-2-metylamino-3H-l, 4-benzodiazepin.
Claims (1)
1,4-benzodiazepinderivater for anvendelse ved fremstillingen av terapeutisk aktive 1,4-benzodiazepinforbindelser med formel
hvor A har nedenfor angitte betydning, karakterisert ved at forbindelsene har formel
hvor A betyr R, og R 2 hydrogen eller metyl og X halogen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US66571667A | 1967-09-06 | 1967-09-06 | |
| US71825968A | 1968-04-02 | 1968-04-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO129744B true NO129744B (no) | 1974-05-20 |
Family
ID=27099271
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO03463/68A NO129795B (no) | 1967-09-06 | 1968-09-05 | |
| NO02899/70A NO129744B (no) | 1967-09-06 | 1970-07-24 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO03463/68A NO129795B (no) | 1967-09-06 | 1968-09-05 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3624073A (no) |
| AT (1) | AT280295B (no) |
| CH (1) | CH503040A (no) |
| DE (1) | DE1795254A1 (no) |
| DK (2) | DK119166B (no) |
| ES (1) | ES357870A1 (no) |
| FI (1) | FI50977C (no) |
| IE (1) | IE32814B1 (no) |
| NL (1) | NL6812560A (no) |
| NO (2) | NO129795B (no) |
| SE (2) | SE339477B (no) |
| YU (1) | YU32233B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4022767A (en) * | 1975-09-22 | 1977-05-10 | Mcneil Laboratories, Incorporated | 2-Aminobenzodiazepine-5-ones |
| US4002610A (en) * | 1975-09-22 | 1977-01-11 | Mcneil Laboratories, Incorporated | 2-Aminobenzodiazepine-5-ones |
| US5308430A (en) * | 1990-01-30 | 1994-05-03 | Makoto Saito | Reinforcing fiber sheet, method of manufacturing the same, and the method of reinforcing structure with the reinforcing fiber sheet |
| US5962337A (en) * | 1995-06-29 | 1999-10-05 | Pharmacopeia, Inc. | Combinatorial 1,4-benzodiazepin-2,5-dione library |
| CN102712004B (zh) * | 2010-01-25 | 2015-08-12 | 雅各布·科伯特 | 用于分配流体的设备和方法 |
-
1968
- 1968-04-02 US US718259A patent/US3624073A/en not_active Expired - Lifetime
- 1968-08-09 CH CH1196968A patent/CH503040A/de not_active IP Right Cessation
- 1968-08-26 IE IE1040/68A patent/IE32814B1/xx unknown
- 1968-08-29 DE DE19681795254 patent/DE1795254A1/de active Pending
- 1968-09-02 YU YU2051/68A patent/YU32233B/xx unknown
- 1968-09-03 FI FI682478A patent/FI50977C/fi active
- 1968-09-04 NL NL6812560A patent/NL6812560A/xx unknown
- 1968-09-05 ES ES357870A patent/ES357870A1/es not_active Expired
- 1968-09-05 DK DK427168AA patent/DK119166B/da unknown
- 1968-09-05 AT AT863368A patent/AT280295B/de not_active IP Right Cessation
- 1968-09-05 NO NO03463/68A patent/NO129795B/no unknown
- 1968-09-06 SE SE12062/68A patent/SE339477B/xx unknown
- 1968-09-06 SE SE05364/71A patent/SE365517B/xx unknown
-
1969
- 1969-09-25 DK DK511869AA patent/DK122726B/da unknown
-
1970
- 1970-07-24 NO NO02899/70A patent/NO129744B/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE339477B (no) | 1971-10-11 |
| DK119166B (da) | 1970-11-23 |
| YU205168A (en) | 1973-12-31 |
| CH503040A (de) | 1971-02-15 |
| ES357870A1 (es) | 1970-04-01 |
| DE1795254A1 (de) | 1972-02-17 |
| FI50977C (fi) | 1976-09-10 |
| NO129795B (no) | 1974-05-27 |
| AT280295B (de) | 1970-04-10 |
| NL6812560A (no) | 1969-03-10 |
| DK122726B (da) | 1972-04-04 |
| IE32814B1 (en) | 1973-12-12 |
| YU32233B (en) | 1974-06-30 |
| FI50977B (no) | 1976-05-31 |
| IE32814L (en) | 1969-03-06 |
| SE365517B (no) | 1974-03-25 |
| US3624073A (en) | 1971-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US2985657A (en) | 1-(aroylalkyl)-4-heterocyclylpiperazines | |
| CH622261A5 (no) | ||
| US3963736A (en) | Preparation of 1-(lower alkyl)-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids | |
| NO129744B (no) | ||
| US3485841A (en) | Azirino(1,2-a) quinazoline 2-oxide and preparation thereof | |
| US3297698A (en) | Process for the preparation of quinazoline 3-oxides | |
| US3910911A (en) | Production of quinazolinone compounds | |
| AT398075B (de) | Verfahren zur herstellung von chinazolinderivaten | |
| Bayomi et al. | Synthesis of 1, 4‐dihydro‐4‐oxopyrrolo [3, 4‐b] pyridine‐3‐carboxylic acid derivatives as potential antimicrobial agents | |
| DK156391B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyrrolderivater | |
| US3272804A (en) | Process and intermediates for preparing indoles | |
| CA1194869A (en) | [2-[(nitropyridinyl) amino] phenyl] arylmethanones in a process for preparing pyrido [1,4] benzodiazepines | |
| Patterson et al. | A new synthesis of N‐substituted‐2‐alkyl (or aryl) quinazolin‐4‐amines by amide base‐mediated cyclization of carbox‐imidamides derived from 2‐(trifluoromethyl) benzenamine | |
| US3678038A (en) | 1,4-benzodiazepin-5-ones and methods for the preparation thereof | |
| SU999967A3 (ru) | Способ получени 6-N-замещенных 6-амино-3-пиридазинилгидразинов или их солей | |
| US3772305A (en) | 3-amino-3-carbalkoxy-4-hydroxy-2-oxo-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines | |
| Coppola et al. | Pyrimidones. 2. Synthesis and reactions of 2‐chloropyrimidines | |
| DE1935671B2 (de) | 2-Aminomethylindole und ihre Salze | |
| JPS61178970A (ja) | 新規２−置換された１，４−ベンゾジアゼピンの製法 | |
| DE1770421C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-onderivaten | |
| Aryuzina et al. | Synthesis of substituted imidazo [5, 1-b] benzimidazoles: II. 3, 4-dimethyl-and 1, 3, 4-trimethylimidazo [5, 1-b] benzimidazoles | |
| SU419034A3 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНАЗОЛИНА1Изобретение относитс к способу получени новых производных хиназолина, которые обладают улучшенными лекарственными свойствами и могут найти нрименение в фармацевтической промышленности.Предлагаетс основанный на известной реакции алкилировани хиназолннов способ получени производных хиназолина общей формулы ICnH,n--R.Примером галоида в формуле I могут служить атомы хлора, брома, фтора и йода; Ci—С4-алкилов — метил, этил, н-пропил, изо- пропил, н-бутил, изобутил и т/?ет-бутил; 5 Ci—С4-алкоксильных групп — метокси-, эток- СИ-, н-пропокси-, изопронокси-, н-бутокси-, изо- бутокси- и грег-бутоксигруппы; Сз—Се-цикло- алкилов — циклопропил, циклобутил, цикло- пентил, циклогексил, метилциклопропил, ди- 10 метилциклопронил и т. п. группы. Когда СпН2п группа — алкилен с 1—3 атомами углерода, она может быть представлена такими группами, как метиленова , этиленова , 1-метилэти- ленова , 2-метилэтиленова и триметиленова .где D — группаСпособ получени соединений формулы 1 заключаетс в том, что 1-незамеш,енное производное хиназолина общей формулы П15Нг; , :- ;-О "^ О ."^ -'.RI, R2 и Rs каждый — водород, галоид, нит- рогруппа, Ci—С4-алкил, Ci—Сгалкоксил, С\—С4-алкилтиогруП'Па, Ci—С^алкилсульфо- группа, Ci—С4-алкилсульфинильна группа, грифторметил;R4 — Сз—Сб-циклоалг-'ил;W — кислород или сера;п — О или целое число от 1 до 3.2025где RI, Ra, D и W имеют вышеуказанные зна- 30 чени . | |
| JPS6218554B2 (no) | ||
| SU417946A3 (no) | ||
| US3597442A (en) | Method for the preparation of 2-arylbenzimidazoles |