NO163796B

NO163796B - Innretning til binokulaer observasjon, saerlig ved en kikkert.

Info

Publication number: NO163796B
Application number: NO811964A
Authority: NO
Inventors: Jean-Michel Baluteau
Original assignee: Sopelem
Priority date: 1980-06-12
Filing date: 1981-06-10
Publication date: 1990-04-09
Also published as: ES502958A0; ES8204179A1; FR2484658A1; IL62982A; FR2484658B1; US4568153A; DE3165386D1; NO163796C; ATE8937T1; EP0042324B1; YU41247B; CA1166049A; EP0042324A1; YU144881A; NO811964L

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk

virksomme kinazolinforbindelser•

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstillingen av nye og nyttige forbindelser, kinazolinforbindelser, som er verdifulle terapeutiske midler, særlig midler som er verdifulle for redu-sering av blodtrykket hos hypertensive personer.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen går ut på fremstilling av terapeutisk verdifulle kinazolinforbindelser av formelen:

og de farmasøytisk aksepterbare syre-addisjonssalter herav, hvor A og B hver er

eller en av dem er Z; og R2 betyr hydro-

gen, alkyl med fra 1 til 5 karbonatomer, alkenyl med fra 3 til 5 karbonatomer, fenyl, benzyl eller fenyletyl, og Z er (a) 1-piperazinyl, om ønsket;substituert med en . 4-alkylgruppe med fra 1 til 5 karbonatomer, en 4-alkanoylgruppe med fra 2 til 7 karbonatomer(eller substituert med en 4-benzyl-, 4-benzoyl-, 4-fenyl-, 4-allyl-, 4-(2'-, 3'- eller 4'-halogenfe-nyl- eller -halogenbenzoy1-), hvor halogenet er klor eller brom, 4-karbalkoksy- eller 4-karbalkenoksy- med 1 til 6 karbonatomer, eller 4-(2'-furoyl)-gruppe, eller Z er 4-(benzoyl)-1-piperazinyl, hvor benzoylradikalet er substituert med en 3-trifluormetylgrup-pe, eller en 3- eller 4-metylgruppe,

(b) morfolin,

(c) 1-azacykloheptyl,

(d) piperidin, om ønsket substituert med en 4-alkyl- . gruppe eller en hydroksyalkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, eller 4-benzyl, eller

(e) cykloalkylamino med 3 til 7 karbonatomer, og

R., og R^ er alkoksy med fra 1 til 5 karbonatomer, og fremgangsmåten er karakterisert ved at en forbindelse av formelen

hvor A" og B' hver er halogen, amino eller en av dem er -N 1 — 2 eller -Z, bringes til å reagere med et amin av formelen

slik at A' og/eller B<1> erstattes (alt etter arten av substituen-ten A' og B') så at man får de ønskede kinazolinforbindelser, og, om ønskes(fremstilles et farmasøytisk aksepterbart syre-addisjons-salt på kjent måte, det fremstillede produkt alkyleres, aralkyleres eller alkenyleres for å utveksle et hydrogenatom på et nitro-genatom i R-^, R2 og/eller Z, og/eller et hydrogenatom på et oksy-genatom i R^ og/eller R^, eller det dannede produkt alkanoyleres eller aroyleres for å fremstille det tilsvarende alkanoyl eller aroyl med Z.

Av de foran anførte forbindelser er 2-dimetylamino—4-amino-6,7-dimetoksykinazolindihydroklorid blitt undersøkt og rapportert av J. D. Thayer, et al, i "Antibiotics and Chemotherapy" bind II, nr. 9, september 1952, s. 463-466 som et antibakterielt middel og viste seg å ha en svak aktivitet. Det er imidlertid eksistensen av denne forbindelse som hører til teknikkens nivå

som nødvendiggjør å utelukke denne forbindelse, dens isomerer og homologer fra de forbindelser som kreves beskyttet ved foreliggende fremgangsmåte.

Forbindelsene som fremstilles i henhold t-il oppfinnelsen er særlig effektive for å redusere blodtrykket hos hypertensive personer. Ved forsøk med renale hypertensive hunder, viste det seg at så lite som 0,06 mg av den aktive bestanddel pr. kg legems-vekt var effektiv for å redusere blodtrykket fra 180/100 til 160/100 mm Hg. Resultatene av disse forsøk er vist i de nedenstå-ende eksempler. Disse forbindelser fremstilles ved ringdannelse av ureidoderivater av forskjellige aromatiske syrer, amider, nit-riler og estere med vandig base eller syre. Ureidoderivatene ble erholdt ved å la den aromatiske forbindelse reagere med natrium-eller kaliumcyanat eller ved å la den aromatiske syre reagere med urea i henhold til den av F.H.S.Curd et al, angitte fremgangsmåte i "Journal of the Chemical Society", (London), 1947, s.777.

Etter ringdannelse kloreres det resulterende 2,4-dihyd-roksykinazolin ved 2- og 4-stillingene med en blanding av fosfor-pentaklorid og fosforylklorid eller med en blanding av fosforylklorid i N,N<*->dimetylanilin. Fremstillingen av 2,4-diklor-6,7-dimetoksykinazolin fra 4,5-dimetoksyantranilinsyre er vist i den følgende reaksjonsrekkefølgei

Substituentene i 6- og 7-stillingene i kinazolin kontrol-leres i en stor utstrekning av substituentene på den aromatiske syre, amidet, nitrilet eller esteren som man går ut fra. Typis-ke 2,4-diklorkinazoliner, erholdt ved ringdannelse og klorering og deres utgarigsforbindelser er oppført i tabell I.

Fremgangsmåten som anvendes for fremstilling av de nye forbindelser, går ut på å behandle det tilsvarende 2,4-diklorkina-zolin med den passende aminbase. I vanlig praksis vil imidlertid et foretrukket overskudd av ammoniakk være fra 1 til 10 mol for å bringe reaksjonen til å forløpe fullstendig. Høyere aminer og nitrogenholdige heterocykliske forbindelser bringes likeledes til å reagere med diklorforbindelsen for å gi 2-klor-4-substituerte kinazoliner. Temperaturen ved hvilken denne reaksjon kan utføres, varierer fra ca. 25 til ca. 200°C i en periode av fra 1 til 48 timer. En foretrukket reaksjonstemperatur og reaksjonstid for denne reaksjon vil være ca. 25-60°C i ca. 4 timer. Etter at reaksjonen er tilendebragt, utvinnes produktet ved hjelp av kjente hjelpe-midler, f.eks. kan oppløsningsmidlet fordampes og det rå faste stoff kan utgnis med vann eller utfelles fra fortynnet vandig syre i krystallinsk form og sluttelig omkrystalliseres fra et hvilket som helst antall av passende organiske oppløsningsmidler, som f.eks. metanol eller dimetylformamid.

Erstatningen av klor i 2-stillingen i kinazolinkjernen bevirkes ved reaksjon av 2-klor-4-aminokinazolin eller 2-klor-4-substituert kinazolin med en aminoforbindelse, som f.eks. piperidin i vandig eller et organisk oppløsningsmiddel. Et moloverskudd av base anvendes i alminnelighet, mens foretrukkede organiske opp-løsningsmidler for disse øyemed omfatter polare oppløsnin* smidler som tetrahydrofuran, dioksan, dimetylacetamid, dimetylformamid eller de lavere alkoholer som metanol og etanol. Reaksjonsblandingen opphetes fra 100 til 160°C i 1 til 65 timer i et lukket trykkar. En foretrukket tid og temperatur er 140°C og 4 timer for en alkyl-amin- eller heterocyklisk forbindelse og 160°C i 65 timer for ammoniakk i etanol. Etter at reaksjonen er fullstendig, fordampes oppløsningsmidlet og produktet omkrystalliseres fra en blanding av et organisk oppløsningsmiddel og vann. F.eks. metanol/vann.

Reaksjonen kan anskueliggjøres ved følgende trinnj

De velkjente fremgangsmåter for fremstilling av salter av basiske forbindelser kan også anvendes ved forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen og skal klargjøres i de følgende eksempler. Slike salter kan fremstilles med både farma-søytisk-aksepterbare og farmasøytisk-ikkeaksepterbare syrer.

Ved uttrykket "farmasøytisk aksepterbare" forståes de salt-dannen-de syrer som ikke i vesentlig grad øker toksisiteten av den basiske forbindelse. De foretrukkede salter er syreaddisjonssalter. Disse salter er av særlig verdi i terapien. De omfatter salter av mineralsyrene som hydrogenklorid, hydrogenjodid, hydrogenbromid, fosforsyre, metafosforsyre, salpetersyre og svovelsyrer, såvel som salter av organiske syrer som vinsyre, eddiksyre, sitronsyre, eplesyre, benzoesyre, glykolsyre, glykonsyre, gulonsyre, ravsyre, arylsulfonsyre, f.eks. paratoluensulfonsyrer og lignende.

De farmasøytisk ikke-aksepterbare syreaddisjonssalter er ikke brukbare i terapien, men er verdifulle for isolering og rensning av de nye oppdagede biologisk aktive forbindelser» Videre er de nyttige for fremstillingen av de farmasøytisk aksepterbare salter. Av denne gruppe omfatter de mer alminnelige salter av den art som fremstilles med hydrogenfluorsyre og perklor-syre. Hydrogenfluoridsalter er særlig nyttige for fremstillingen av de farmasøytisk-aksepterbare salter, f.eks. hydrokloridet, ved oppløsning i hydrogenkloridsyre og omkrystallisering av det dannede hydrogenkloridsalt. Perklorsyresaltene er nyttige for rensning og krystallisering av de nye forbindelsene.

Den følgende rekkefølge klargjør fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen:

hvor R^, R^, R^# R4 og Z har den foran angitte betydning. En molekvivalent mengde, og fortrinnsvis et overskudd av et av de foran nevnte halogeneringsmidler til 3,4-dihydrokinazolin-4-on eller et surt salt som f.eks. hydrogenkloridet, sulfatet, fosfatet, hydrogenbromidet eller lignende. Reagenset tilsettes langsomt til kinazolin ved romtemperatur og derpå behandles blandingen under tilbakeløp i ca. 30 minutter til ca. 2 timer. Den sistnevnte tid er tilstrekkelig for prøver av ca. 10 g av kinazolinet. Naturligvis er lengere tilbakeløpsbehandlingsperioder ønskelig for større charger for å sikre en fullstendig reaksjon. Væskene inndampes og det resulterende krystallinske residuum oppløses derpå påny i en fortynnet vandig oppløsning av natriumbikarbonat, nat-riumkarbonat, natriumhydroksyd eller de tilsvarende kaliumsalter. Den vandige oppløsning ekstraheres med et oppløsningsmiddel, som feks. kloroform eller etyleter. Selv om det spesifikke ekstrak-sjonsmiddel ikke utgjør en essentiell del av fremgangsmåten, skal

dog nevnes at kloroform er å foretrekke på grunn av at det er hen-siktsmessig i bruk og uten risiko. De forente ekstrakter tørkes ved hjelp av et tørkemiddel, som f.eks. natriumsulfat, kaliumkar-bonat eller lignende og oppløsningsmidlet fordampes for å gi kinazolin som er substituert med klor eller brom i stillingen 4. Den resulterende forbindelse bringes til å reagere med ammoniakk, aminer eller heterocykliske forbindelser ved hjelp av en av de foran nevnte fremgangsmåter.

3,4-dihydrokinolin—4-onene fremstilles ved å la det tilsvarende 2-halogen-3,4-dihydrokinazolin-4-on reagere med en aminbase av formelen

hvor R er amino, N-monoalkylamino, N,N-dialkylamino, N-monohydrok-syalkylamino, N,N-di(hydroksyalkyl)amino, N-monoalkenylamino, N,N-dialkenylamino, N-alkenyl-N-alkylamino, N-alkyl-N-fenylamino, N-alkyl-N-(p-tolyl)amino, N-pyrryl, N-pyrrolidin, N-pi peridin, N-' homopiperidin, N-morfolin, N-(2,6-dimetylmorfolin), N-piperazin, N-(N<*->alkylpiperazinin), N-(N'-fenylpiperazin) eller N-(l,2,3,4-tetrahydroisokinolyl), og hver alkyl- og alkenylgruppe i R inne-holder opp til 5 karbonatomer.

Utgangsforbindelsene i henhold til denne oppfinnelse kan fremstilles ved å la i det minste en molekvivalent mengde av fosforpentasulfid reagere med kinazolin-2-4-dion og fortrinnsvis an-. vendes et overskudd av pentasulfid for å sikre en fullstendig reaksjon. Selv om kinazolin kan oppløses i et hvilket som helst ikke reaktivt oppløsningsmiddel, foretrekkes bruken av en pyridin-oppløsning. Pentasulfidet tilsettes til den .omrørte oppløsning ved romtemperatur og derpå behandles under tilbakeløp under kontinuerlig omrøring. Tilbakeløpsbehandlingstiden er avhengig av størrelsen av chargen. Etter tilbakeløpsbehandlingen fjernes opp-løsningsmidlet under redusert trykk, residuet spaltes med varmt vann og det faste dition filtreres fra blandingen. Til ditionet tilsettes en oppløsningsmiddelblanding av vandig base og en alkanol. Baser som er nyttige ved denne fremgangsmåte, er natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd og lignende. Metanol, etanol, isopropa-nol og butylalkohol er nyttige ved denne fremgangsmåte og metanol foretrekkes på grunn av dens lave kokepunkt. Til oppløsningen tilsettes langsomt under omrøring i det minste en to-molekvivalent mengde av et alkylerende middel utvalgt fra alkyljodider, alkyl-klorider, alkylbromider og de tilsvarende benzylhalogenider. På grunn av at de er lette å fjerne fra deres stilling som alkyl-

i

merkaptoderivater av kinazolin foretrekkes metyljodid og benzyl-jodid. Blandingen opphetes til vannets kokepunkt i ca. 2 timer. For store charger og ved lavere temperaturer kan det anvendes lengere tid. Blandingen avkjøles og det utfelte produkt filtreres fra blandingen. Det resulterende 2,4-dialkyl- eller 2,4-di-benzylmerkaptokinazolin bringes til å reagere med ammoniakk, aminer eller heterocykliske forbindelser i henhold til den tidligere beskrevne fremgangsmåte for reaksjon av 2,4-diklorkinazoliner for å få forbindelsene som skal fremstilles i henhold til oppfinnelsen.

Disse forbindelser kan også fremstilles ved å la ditionet reagere direkte med ammoniakk, aminer eller en heterocyklisk nitrogenforbindelse og det oppnåes herved ekvivalente utbytter av produktet.

Forbindelser av formlene:

hvor R^, R^, R^, R^ og Z er som tidligere beskrevet, til å reagere med alkylklorideir og alkylbromider hvor alkyl har fra 1 til 5 karbonatomer, alkanoylbromider og alkanoylklorider, hvor alkanoyl har fra 2 til 7 karbonatomer, benzoylklorid, benzoylbromid, 2-metylbenzoylhalogenider, 3-metylbenzoylhalogenider og 4-metylbenzoylhalogenider, hvor halogenet er bromid eller klorid, 2-furoylhalogenid og 3-furoylhalogenid hvor halogenidet er klorid eller bromid, 2-tiofenylhalogenid og 3-tiofenoylhalogenid, hvor halogenid er klorid eller bromid, allylhalogenid og metylallylhalo-genid, hvor halogenid er bromid eller klorid. Ved den ovennevnte reaksjon tilsettes i det minste en molekvivalent mengde av halogenidet, og fortrinnsvis et overskudd for å sikre en fullstendig reaksjon, til oppløsningen av kinazolinet i et organisk oppløs-ningsmiddel som f.eks. metylalkylketon, mettet alifatisk hydro-karbon eller en alkanol ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen omrøres i i det minste ^ time og opp til ca. 5 timer, beroende naturligvis på størrelsen av chargen. Selv om høyere reaksjons-tider kan anvendes, resulterer dette i ubehagelig røk. Lavere temperaturer krever lengere tidsperioder for at forbindelsene

skal reagere. Det faste produkt filtreres fra reaksjonsblandingen og produktet kan omkrystalliseres fra slike oppløsningsmid-ler som metanol, etanol, isopr<q>panol, metylenklorid, kloroform og lignende.

Det tør være klart at når sluttproduktet som dannes har til R^ som et labilt hydrogenatom (eller hvor Z er ualkylert) kan produktet alkyleres, aralkyleres eller alkenyleres for å er-statte hydrogenatomet med en av de andre grupper som er definert for R^ til R^. På lignende måte kan Z-gruppen i produktet sluttelig alkanoyleres eller aroyleres.

Forbindelsene som fremstilles i henhold til denne oppfinnelse administreres til hypertensive personer enten alene eller i kombinasjon med farmasøytisk-aksepterbare bæremidler.

Den dosering som kreves for å redusere blodtrykket hos hypertensive personer, bestemmes av arten og graden av, hyperten-sjonen. Generelt administreres små doser til å begynne med en gradvis økning av dosene inntil optimaImengden er bestemt. Det viser seg generelt at når komposisjonen administreres oralt, kreves det større mengder av den aktive bestanddel for å frembringe den samme blodtrykksreduksjon som oppnåes ved en mindre mengde som administreres parenteralt. Generelt administreres fra ca. 0,02 til 200 mg av den aktive bestanddel pr. kg av legemsvekten i enk-le eller multiple doseringsenheter for på en effektiv måte å redusere blodtrykket hos hypertensive personer. Tabletter som inne-holder 20 til 250 mg av den aktive bestanddel er særlig nyttige.

De følgende eksempler anføres for å klargjøre oppfinnelsen. Mange variasjoner av oppfinnelsen er mulig innenfor oppfin-nelsens ramme og de hosføyede patentkrav.

Eksempel 1

2, 4- diamino- 6, 7- dimetoksykinazolin

Til et trykkar tilsettes 7,78 g 2,4-diklor-6,7-dimetoksykinazolin i 100 ml etanolisk ammoniakk. Blandingen opphetes ved 160°C i 65 timer. Den klare oppløsning inndampes til tørrhet og residuet krystalliseres fra dimetylformamid/vann for å gi et utbytte av 8,44 g av et produkt som smelter ved 297-299°C. Dette produkt oppløses i 400 ml varmt vann. Oppløsningen gjøres alkalisk med natriumbikarbonat og den resulterende utfelning filtreres, vaskes med vann og tørkes for å gi 6,6 g 2,4-dimaino-6,7-dimetoksykinazolin, smp. 231-242°C. Omkrystallisering fra vann gir et pro-

dukt som smelter ved 244-246°C.

Eksempel 2

2, 4- diamino- 6, 7- dimetoksykinazolin- dihydroklorid.

Dihydrokloridet av 2,4-diamino-6,7-dimetoksykinazolin fremstilles ved å oppløse basen i varm etanol og tilsetning av en etanolisk hydrogenkloridoppløsning for å utfelle saltet.

På samme måte fremstilles sure addisjonssalter, istedenfor hydrogenkloridsyren, svovelsyre, salpetersyre, hydrogenjodid, hydrogenbromid, fosforsyre og metafosforsyrer, såvel som salter av organiske syrer som f.eks. vinsyre, eddiksyre, citronsyre, eplesyre, benzoesyre, glykolsyre, glukonsyre, gulonsyre, ravsyre, arylsulfonsyre, f.eks. p-toluensulfonsyrer og lignende.

Eksempel 3

2, 4- di-( n, N- difenylamino)- 6, 7- dimetoksykinazolin

Til et trykkar tilsettes 7,78 g 2,4-diklor-6,7-dimetoksykinazolin i 100 ml av en 25 %'s oppløsning av difenylamin i etanol. Blandingen opphetes ved 160°C i 65 timer. Den klare oppløs-ning inndampes til tørrhet og residuet omkrystalliseres fra dimetylformamid/vann for å gi produktet. Produktet oppløses i 400 ml hett vann. Oppløsningen gjøres alkalisk med natriumbikarbonat og den resulterende utfeining filtreres, vaskes med vann og tørkes for å gi 2,4-di-(N,N-difenylamino)-6,7-dimetoksykinazolin.

Eksempel 4

2-( N, N- dibenzylamino)- 4-( N, N- dietylamino)- 6, 7- dimetoksykinazolin

Til 800 ml av en oppløsning av dietylamin i tetrahydrofuran tilsettes ved romtemperatur 30 g 2,4-diklor-6,7-dimetoksykinazolin. Blandingen omrøres i 48 timer. Utfelningen filtreres og omkrystalliseres fra metanol. Til 5 g av produktet tilsettes en 25 %'s oppløsning av dibenzylamin i etanol. Blandingen opphetes ved 160°C i 16 timer i en trykkflaske, Oppløsningsmidlet av-dampes og produktet omkrystalliseres fra metanol/vann.

Eksempel 5

En rekke av 2,4-disubstituerte amino-6,7-dimetoksykinazoliner og deres farmasøytisk-aksepterbare syreaddisjonssalter fremstilles på samme måte som angitt i eksemplene 2, 3 og 4 med 2,4-diklor-6,7-dimetoksykinazolin og den passende aminoforbindelse. Produktene fra disse reaksjoner er anført i tabell II.

Eksempel 6

En rekke av 2,4-disubstituerte amino-6,7-diamyloksykinazoliner og deres farmasøytisk-aksepterbare syreaddisjonssalter fremstilles fra 2,4-diklor-6,7-diamyloksykinazolin ved fremgangsmåtene som er beskrevet i eksemplene 2, 3 og 4. Disse forbindelser er oppført i tabell II.

Eksempel 7

En serie av 2,4-disubstituerte amino-6,7-dietyoksykina-zoliner og deres farmasøytisk-aksepterbare syreaddisjonssalter fremstilles fra 2,4-diklor-6,7-dietoksykinazolin ved fremgangsmåtene som er beskrevet i eksemplene 1, 2 og 5. Disse forbindelser er oppført i tabell II.

Eksempel 8

2, 4- disubstituert- 6- metoksy- 7- amyloksykinazolin

2,4-disubstituert-6-metoksy-7-amyloksykinazolin og dets farmasøytisk-aksepterbare syreaddisjonssalter fremstilles ved fremgangsmåten etter eksempel 1 og 2. Disse forbindelser er oppført i tabell II.

Eksempel 9

2-amino-4-substituerte 6,7-dimetoksykinazoliner og deres farmasøytisk-aksepterbare syreaddisjonssalter fremstilles fra 2,4-diklor-6,7-dimetoksykinazolin i henhold til fremgangsmåten etter eksempel 2. Disse forbindelser er oppført i tabell III.

Eksempel 10

2- dimetylamino- 4- morfolin- 6, 7- dimetoksykinazolin

Til 80 ml av en 25 %'s oppløsning av morfolin i tetrahydrofuran tilsettes ved romtemperatur 30 g 2,4-diklor-6,7-dimetoksykinazolin fremstilt ved fremgangsmåten etter eksempel 1. Blandingen omrøres i 48 timer. Utfelningen filtreres og omkrystalliseres fra metanol. Til 5 g av produktet tilsettes 12 g av en 25 %'s oppløsning av dimetylamin i etanol. Blandingen opphetes ved 160°C i 16 timer i en trykkflaske. Oppløsningsmidlet fordampes og residuet omkrystalliseres fra metanol/vann.

Eksempel 11

2,4-disubstituerte.6,7-dimetoksykinazoliner og deres farmasøytisk-aksepterbare syreaddisjonssalter fremstilles i henhold

til fremgangsmåtene etter eksemplene 2 og 10. Disse forbindelser er oppført i tabell III.

Eksempel 12

2- amino- 4- morfolin- 6- metoksy- 7- amyloksykinazolin

Disse forbindelser fremstilles fra 2,4-di-klor-6-metoksy-7-amyloksykrnazolin. Dihydrokloridsaltet fremstilles fra baseforbindelsen i henhold til fremgangsmåten etter eksempel 2.

Eksempel 13

2-amino-4-substituerte 6-metoksy-7-amyloksykinazolinene fremstilles etter fremgangsmåten beskrevet i eksempel 12. Disse forbindelser er oppført i tabell III.

Eksempel 14

2-amino-4-substituerte-6(7)-metoksykinazoliner og 2,4-disubstituerte 6(7)-metoksykinazoliner fremstilles i henhold til fremgangsmåten etter eksemplene 11 og 9. Dihydrokloridsaltet fremstilles i henhold til fremgangsmåten etter eksempel 2. Disse forbindelser er oppført i tabell III.

Eksempel 15

2,4-disubstituerte—6(7)-amyloksykinazoliner og 2-amino-4-substituerte 6(7)-amyloksykinazoliner fremstilles i henhold til fremgangsmåten etter eksempel 8. Dihydrokloridsaltet fremstilles i henhold til fremgangsmåten etter eksempel 2. Disse forbindelser er oppført i tabell III.

Eksempel 16

2,4-disubstituerte-6(7)-etoksykinazoliner og 2-amino-4-substituerte 6(7)-etoksykinazoliner fremstilles fra 4-etoksyantranilsyre, 5-etoksyantranilsyre, amidene og lavere alkyles-tere i henhold til fremgangsmåtene etter eksemplene 8 og 9. Di-hydrokloridsaltene fremstilles i henhold til fremgangsmåten etter eksempel 2. Disse forbindelser er oppført i tabell III.

Eksempel 17

2-( 4- metyl- l- piperazinyl)- 4- amino- 6, 7- dimetoksykinazoliner.

Til 5 g 2-klor-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 1, tilsettes 20 g av en 25%<*>s oppløsning av 4-metylpiperazin i etanol. Blandingen opphetes ved 160°c i 16 timer i en trykkflaske. Oppløsningsmidlet for- dampes derpå og residuet omkrystalliseres derpå fra metanol/vann.

Eksempel 18

2- morfolin- 4-( N, N- dibenzylamino)- 6, 7- diamyloksykinazolin

Til 30 g 2,4-diklor-6,7-diamyloksykinazolin tilsettes

100 ml av en 10%' s oppløsning av dibenzylamin i tetrahydrofuran ved romtemperatur. Blandingen omrøres i 48 timer. Den resulterende utfelning filtreres og omkrystalliseres fra metanol. Til 5

g av produktet tilsettes 50 ml av en 25%'s oppløsning av morfolin i etanol. Blandingen opphetes ved 160°C i 16 timer i. en lukket trykkflaske. Oppløsningsmidlet fordampes og produktet omkrystalliseres fra metanol/vann.

Eksempel 19

De 2-substituerte 4-amino-6,7-dimetoksykinazoliner fremstilles som angitt i eksempel 17. Dehydrokloridsaltet fremstilles i henhold til fremgangsmåten etter eksempel 2. Disse forbindelser er oppført i tabell IV.

Eksempel 20

De 2,4-disubstituerte 6,7-dimetoksykinazoliner hvor kar-bon er substituert med en heterocyklisk nitrogenforbindelse, fremstilles som angitt i eksempel 18. Disse forbindelser er oppført i tabell IV.

Eksempel 21

De 2,4-disubstituerte 6,7-diamyloksykinazoliner fremstilles som angitt i eksempel 18 fra 2,4-diklor-6,7-diamyloksykinazolin. Dihydrokloridsaltet fremstilles som angitt i eksempel 2. Disse forbindelser er oppført i tabell IV.

Eksempel 22

De 2,4-disubstituerte 6-metoksy-7-amyloksykinazoliner fremstilles fra 2,4-diklor-6-metoksy-7-amyloksykinazolin i henhold til fremgangsmåten etter eksempel 18. De farmasøytisk-aksepterbare syreaddisjonssalter fremstilles i henhold til fremgangsmåten etter eksempel II. Disse forbindelser er oppført i tabell IV.

Eksempel 2 3

De 2,4-disubstituerte 6(7)-metoksykinazoliner fremstilles fra 2,4-diklor-6-metoksykinazolin og 2,4-diklor-7-metoksykinazoliner i henhold til fremgangsmåten etter eksempel 18. Forbindelsene er oppført i tabell IV.

Eksempel 24

2-( N, N- dimetylamino)- 4- amino- 6, 7- dimetoksykinazoliner

Til 5 g 2-klor-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin, fremstilt i henhold til fremgangsmåten etter eksempel 1, tilsettes 50 ml av en 25 %'s oppløsning av dimetylamin i etanol. Blandin-gen opphetes i 16 timer ved 160°C i en lukket trykkflaske. Opp-løsningsmidlet fordampes og residuet krystalliseres fra metanol/ vann for å gi produktet. Smp. 219-222°C.

Eksempel 2 5

2-( N, N- dietylamino)- 4- amino- 6, 7- dimetoksykinazolin

Til 5 g 2-klor-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin tilsettes 50 ml av en 25 %'s oppløsning av dietylamin i etanol. Blandingen opphetes i 16 timer ved 160°C i en trykkflaske. Oppløsningsmidlet fordampes og residuet (6,9 g) krystalliseres fra metanol/vann for å gi 3,3 g av produktet som smelter ved 179-180°C.

Analyset Beregnet for C^4<H>20<N>4°<2:>

60,85% C, 7,30% H, 20,28% N

Funnet: 61,07% C, 7,17% H, 20,31% N.

Eksempel 26

2- ( N, N- dietylamino)- 4- amino- 6, 7- dimetoksykinazolin- dihydroklorid

Dihydrokloridet fremstilles ved å oppløse basen i varm etanol og tilsetning av etanolisk hydrogenkloridoppløsning for å felle ut saltet. Smp. 259-260°C.

Eksempel 27

2-( N, N- diallylamino)- 4- amino- 6, 7- dimetoksykinazolin

Forbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten i henhold til eksempel 15 under anvendelse av diallylamin i etanol istedenfor dietylamin. Produktet smelter ved 177-179°C. Dihydrokloridsaltet fremstilt etter eksempel 26, smelter ved 227-229°C.

Eksempel 28

2- amino- 4-( N, N- dimetylamino)- 6, 7- dimetoksykinazolin

Til 80 g av en 10%'s oppløsning av dimetylamin i tetrahydrofuran ved romtemperatur tilsettes 30 g 2,4-diklor-6,7-dimetoksykinazolin. Blandingen omrøres i 48 timer. Den resulterende utfelning filtreres og omkrystalliseres fra metanol. Til 5 g av produktet tilsettes 100 ml etanolisk ammoniakk. Denne blanding opphetes ved 160°C i 16 timer i en lukket trykkflaske. Oppløs-ningsmidlet inndampes og residuet omkrystalliseres fra metanol/ vann.

Eksempel 29

2- amino- 4-( N, N- diamylamino)- 6, 7- diamyloksykinazolin

Til 30 g 2,4-diklor-6,7-diamyloksykinazolin, tilsettes

80 g av én 10%'s oppløsning av diamylamin i tetrahydrofuran. Blandingen omrøres i 48 timer. Utfelningen som dannes, filtre-

res og omkrystalliseres fra metanol. Til 5 g av produktet tilsettes 100 ml etanolisk ammoniakk. Denne blanding opphetes ved 160°C i 16 timer i en lukket trykkflaske. Oppløsningsmidlet fordampes og residuet omkrystalliseres fra metanol/vann.

Eksempel 30

2, 4- di-( N, N- dimetylamino)- 6, 7- dimetoksykinazolin

Til 80 g åv en 10 %'s oppløsning av dimetylamin i tetrahydrofuran ved romtemperatur tilsettes 30 g 2,4-diklor-6,7-dimetoksykinazolin. Blandingen omrøres i 48 timer. Den resulterende utfelning filtreres og omkrystalliseres fra metanol. Til 5 g av produktet tilsettes 20 g av eh 10 %'s oppløsning av dimetylamin i etanol» Blandingen opphetes i en lukket trykkflaske ved 160°C i 16 timer. Oppløsningsmidlet fordampes og residuet omkrystalliseres fra metanol/vann. Produktet smélter ved 121-122°C. Hydrokloridet smelter ved 243°C.

Analyser

Beregnet for Cj^HjgPjNj HCl: 53,76% C, 6,76% H. 17,91% N, 11,33% Cl Funnet: 53,42% C, 6,71% H. 17,84% N, 11,16% Cl

-••v<* >Eksempel 31

2,4-di-( N, N- diamylamino)- 6,( 7)- dimetoksykinazolin

Denne . forbindelse fremstilles med diamylamin i henhold

til fremgangsmåten etter eksempel 30.

Eksempel 32

2,4-di-(N;M-dimetylamino)- 6,( 7)- metoksykinazolin! ,

Disse forbindelser fremstilles fra 2,4-dikior-6-metoksykinazolin og.2,4-diklor-7-metoksykinazolin etter fremgangsmåten beskrevet i eksempel 30.

Eksempel 33

2- metylamino- 4- amino- 6, 7- dimetoksykinazolin

Denne forbindelse fremstilles ved fremgangsmåten etter eksempel 26 ved å la 2-klor-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin reagere med en etanolisk oppløsning av metylamin.

Eksempel 34

2- amylamino- 4- amino- 6, 7- dimetoksykinazolin

Denne forbindelse fremstilles ved fremgangsmåten etter eksempel 26 ved å la 2-klor-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin reagere med en etanolisk oppløsning av amylamin.

Eksempel 35

2- N- etylanilin- 4- amino- 6, 7- dimetoksykinazolin

Denne forbindelse fremstilles ved fremgangsmåten etter eksempel 26 ved å la 2-klor-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin reagere med N-etylanilin.

Eksempel 36

2- N- metylbutylamino- 4- amino- 6, 7- dimetoksykinazolin

Denne forbindelse fremstilles ved fremgangsmåten etter eksempel 26 ved å la 2-klor-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin reagere med N-metylbutylamin.

Eksempel 37

2- amino- 4- N- metylbutylamino- 6, 7- dimetoksykinazolin

Denne forbindelse fremstilles ved fremgangsmåten etter eksempel 28 ved å la N-metylbutylamin reagere med 2,4-diklor-6,7-dimetoksykinazolin.

Eksempel 38

Den biologiske aktivitet av forbindelsene som fremstilles i henhold til denne oppfinnelse, særlig med hensyn til deres effek-tivitet til å redusere blodtrykket hos hypertensive personer, skal klargjøres ved følgende forsøk på renalhypertensive hunder. Forbindelsene ble administrert oralt i kapselform. Den effektive do-sekonsentrasjon var den som senket blodtrykket fra 180/100 til 160/100 mm Hg. Aktiviteten av forbindelsen er vist i tabell V.

Forbindelser utvalgt fra gruppen av formelen:

hvor R,., Rg og Z har den foran angitte betydning, er også effektive hypotensive midler. Forbindelsene etter dette eksempel fremstilles etter fremgangsmåtene etter de foregående eksempler. De anvendes på samme måte med hensyn til doseringskonsentrasjonen og doseringsformen som forbindelsene som fremstilles etter de foregående eksempler.

Eksempel 39

4- (4-amino-6,7-dimetoksykinazolin-2yl)-piperazin-l-karboksylsyre-isobutylester.

Fremstilling av isobutyl- l- piperazinkarboksylat

Til 11,6 g av vannfritt piperazin i 127 ml etanol og

16 ml vann tilsettes under omrøring over en 30 minutters periode, 22,6 g 48 % vandig hydrogenbromidsyre. Temperaturen stiger til 60°C under tilsetningen. Isobutylkloroformiat (8,75 g) tilsettes derpå over en ytterligere 30 minutters periode og den resulterende oppløsning behandles under tilbakeløp i l<*>s time og avkjøles. pi-perazindihydrobromidet som krystalliserer, filtreres og oppløsnin-gen konsentreres til en olje i vakuum. Oljen opptas i vann, nøy-traliseres med fortynnet vandig natriumhydroksyd og ekstraheres med flere porsjoner metylenklorid. Dé forenede ekstrakter tørkes med natriumsulfat og metylenkloridet fordampes så at man får 9,9 g av en olje som destilleres i vakuum, kp. 87-90°C/0,3 mm Hg trykk. Utbyttet av fargeløst produkt er 7,17 g eller 60% av det teoretis-ke utbytte.

Den samme fremgangsmåte anvendes for å fremstille l-(2-furoyl)-piperazin, 1-allylpiperazin, 1-(2-metylallyl)-piperazin, 1- cotonyl-piperazin, propyl-l-piperazinkarboksylat, allyl-l-piperazinkarboksylat og n-pentyl-l-piperazinkarboksylat.

Fremstilling av kinazolinderivat av isobutyl- l- piperazinkarboksylat

En blanding av 7,17 g av 2-klor-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin og 11,7 g isobutyl-l-piperazinkarboksylat i 80 ml etanol opphetes i en trykkbombe ved 140°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles og oppløsningsmidlet fordampes. Den resulterende rest utgnis med 300 ml vanrt. Det uoppløselige materiale filtreres fra vannet og oppløses ^"50 ml metanol. Metanoloppløsningen tilsettes 50 ml etylacetat og produktet utfelles og oppsamles ved filtrering. Produktet oppløses i varm etanol-lN hydrogenkloridsyre og avkjøles. Krystallene av det resulterende hydroklorid filtreres fra oppløsniirgsmidlét og tørkes for å gi 8,1 g av produktet (62% av teorien) som smelter ved 277-278°C. Analyse: Beregnet for Cig<H>27<0>4<N>5HCl 1/2 H20: 52,47% C, 6,72% H. 16,12% N, 8,15% Cl Funnet : 52,69% C, 6,86%.H, 16,23%. N, 7,86% Cl

Eksempel 40

2- ( 4- allyl- 1- piperazinyl)- 4- amino- 6, 7- dimetoksykinazolin

Til 18,9 g 2-klor-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin i 280 ml isoamylalkohol tilsettes 19,9 g 1-allylpiperazin fremstilt som angitt i eksempel 39. Blandingen behandles under tilbakeløp i 20 timer og avkjøles. 1-allylpiperazinhydrokloridet som dannes ekstraheres med vann og det organiske lag konsentreres i vakuum til en olje som krystalliserer når den utgnis med héksan. De faste stoffer oppsamles ved filtrering og tørkes så at man får 20,4 g av produktet, smp. 198-201°C.

Hydrokloridsaltet fremstilles ved pånyoppløsning av produktet i etanol/lN-hydrogenkloridsyre og avkjøling. De resulterende krystaller smelter når de er tørket, ved 282-283°C.

Eksempel 41

2-( 4- benzylpiperidin)- 4- amino- 6, 7- dimetoksykinazolin

Til 7,17 g 2-klor-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin i etanol tilsettes 10,5 g 4-benzylpiperidin. Blandingen opphetes i en trykkflaske i 4 timer ved 140°C. Blandingen avkjøles, oppløsnings-midlet fordampes og residuet pånyoppløses i metanol-kloroform (1:1). Dette oppløsningsmiddel erstattes med etylacetat hvorved bevirkes at produktet krystalliserer. De oppsamlede krystaller veier 6,8 g, smp. 260-262°C.

Analyse: Beregnet for C22H26°2<N>4 <HC>^t

63,68% C, 6,56% H, 13,50% N, 8,55% Cl

Funnet : 63,76% C. 6,58% H, 13,72% N, 8,43% Cl.

Eksempel 42

4-( 4- amino- 6, 7- dimetoksykinazolin- 2- yl)- piperazin- l- karboksylsyre-etylesterhydroklorid.

Denne forbindelse fremstilles fra etyl-l-piperazinkarboksylat og 2-klor-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin etter fremgangsmåten beskrevet i eksempel 39.

Analyse: Beregnet for,C17H2304<N>5 <H>Cl 1/2 H20:

50,19% C, 6,19% H, 17,22% N, 8,71% Cl

Funnet : 49,78% C. 6,15% H. 17,11% N, 8,70% Cl

Smp. : 277-278°C.

Eksempel 43

4-( 4- amino- 6, 7- dimetoksykinazolin- 2- yl)- piperazin- 1- karboksylsyre-a Hyles terhydroklor id

Denne forbindelse fremstilles fra allyl-l-piperazinkarboksylat og 2-klor-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin i henhold til fremgangsmåten etter eksempel 39. Hydrokloridet smelter ved 260-261°C.

Eksempel 44

2-/ 4-( p- hydroksyetyl)- puperidin7- 4- amino- 6/ 7- dimetoksykinazolinhydroklorid

Denne forbindelse fremstilles i henhold til fremgangsmåten etter eksempel 17 fra 2-klor-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin og 1- p-hydroksyetylpiperidin. Hydrokloridsaltet fremstilles i henhold til fremgangsmåten etter eksempel 2. Denne forbindelse smelter ved 239-240°C.

Analyse: Beregnet for ci7H2403<N>4 HCl 1//2 H20:

54,04% C, 6,93% C, 14,83% N, 9,38% Cl

Funnet : 54,36% C, 7,11% H, 14,95% N, 9,22% Cl

Eksempel 45

2- ( 4- n- propylpiperidin)- 4- amino- 6, 7- dimetoksykinazolinhydroklorid

Denne forbindelse fremstilles fra 2-klor-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin og 4-n-propylpiperidin i henhold til fremgangsmåtene etter eksemplene 2 og 17. Den frie base smelter ved 150-151°C. Hydrokloridet smelter ved 246-247°C.

Analyse:

Beregnet for ci8H26°2N:

65.43 % C. 7,92 % H, 16,95 % N

Funnet: 65,23 % C, 7,90 % H, 16,84 % N.

Analyse:

Beregnet for C18H2602<N>4 <H>Cl 1/2 H20:

57,51 % C, 7,51 % H, 14,91 % N, 9,43 % Cl

Funnet: 57,70 % C, 7,59 % H, 14,94 % N, 9,70 % Cl.

Eksempel 46

2-( 4- n- heptanoyl- l- piperazinyl)- 4- amino- 6, 7- dimetoksykinazolinhydroklorid

Denne forbindelse fremstilles fra 2-klor-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin og 1-n-heptanoylpiperazin i henhold til fremgangsmåtene etter eksemplene 17 og 2. Produktet smelter ved 155-162°C.

Analyse: Beregnet for C21H3103N5 HCl 1/2 H20:

56.44 % C. 7,44 % H, 15,67 % N, 7,93 % Cl

Funnet : 56,31 % C, 7,62 % H, 15,34 % N, 7,34 % Cl.

Eksempel 47

De 2,4-disubstituerte 6(7)-metoksykinazoliner av formel:

fremstilles ved fremgangsmåtene etter eksemplene 8, 9, 10, 16 og 23. Disse forbindelser er oppført i tabell VI.

Eksempel 48

Den biologiske aktivitet av forbindelsene som fremstilles i henhold til denne oppfinnelse ble undersøkt i henhold til fremgangsmåten etter eksempel 38. Aktiviteten av forbindelsene er oppført i tabell V i eksempel 38 og 10.

2-(4-hydroksy-l-piperidin)-4-amino-6,7-

dimetoksykinazolin 1,25

Eksempel 49

2- dietylamino- 4- amino- 6, 7- dimetoksykinazolin

2-dietylamino-4-klor-6,7-dimetoksykinazolinhydroklorid oppløses i 100 ml tetrahydrofuran og en oppløsning av vannfri ammoniakk i tetrahydrofuran tilsettes. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 24 timer og den resulterende utfelning oppsamles. Produktet omkrystalliseres fra isopropylalkohol. Det tørkede produkt smelter ved 179-180°C.

Eksempel 50

2-(4-allyl-l-piperazinyl)-4-amino-6,7-dimetoksykinasolin.

Til 10 g 6,7-dimetoksy-(1H, 3H)-kinazolindion i 200 ml pyridin tilsettes 30 g fosforpentasulfid og blandingen behandles under tilbakeløp under kontinuerlig omrøring i 5 timer. Oppløs-ningsmidlet fjernes under redusert trykk og residuet spaltes med varmt vann. Det faste materiale filtreres fra blandingen. Produktet er 6,7-dimetoksy-(1H,3H)-kinazolindition.

Til 0,1 mol 6,7-dimetoksy-(1H,3H)-kinazolindition i

220 ml IN kaliumhydroksydoppløsning og 100 ml metanol tilsettes langsomt under omrøring 0,22 mol metyljodid. Blandingen opphetes på et dampbad i 2 timer, avkjøles og den resulterende utfelning filtreres fra blandingen. Produktet er 2,4-dimetylmerkapto-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin.

Til 0,1 mol av 2,4-dimetylmerkapto-6,7-dimetoksykinazolin i 200 ml tetrahydrofuran tilsettes en oppløsning av 0,1 mol vannfri ammoniakk i tetrahydrofuran. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 18 timer og utfelningen som dannes oppsamles og omkrystalliseres fra dimetylformamid/vann så at man får 2-metylmer-kapto-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin.

En blanding av 0,1 mol 2-metylmerkapto-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin og 0,12 mol 1-allylpiperazin i isoamylalkohol opphetes under tilbakeløp i 13 timer. Reaksjonsblandingen avkjø-les, vaskes med vann og det organiske lag konsentreres i vakuum. Heksan tilsettes langsomt til det oljeaktige residuum og de faste stoffer som dannes oppsamles. Produktet er 2-(4-allyl-l-piperazinyl) -4-amino-6 , 7-dimetoksykinazolin, smp. 198-201°C.

Eksempel 51

2- ( 4- allyl- l- piperazinyl)- 4- amino- 6, 7- dimetoksykinazolin

Til 0,10 mol 2-(1-piperazinyl)-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin i 300 ml metanol tilsettes ved 50°C under kraftig om-røring 0,10 mol allylbromid. Blandingen opphetes under tilbake-løp i 2 timer, kjøles og det krystallinske materiale filtreres.

Omkrystallisering fra etanol gir det ønskede produkt-

Eksempel 52

2-/ 4"- ( 2- furoyl) - piperazin- yl7- 4- amino- 6, 7- dimetoksykinazolin

Til 0,10 mol 2-(1-piperazinyl)-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin i 300 ml metanol tilsettes under kraftig omrøring 0,10 mol 2-furoylklorid. Etter at tilsetningen er tilendebragt, om-røres blandingen i 3 timer ved romtemperatur. De faste stoffer

filtreres så at man får det ønskede produkt, smp. 278-280°C.

o Eksempel 53

2- dietylamino- 4- amino- 6, 7- dimetoksykinazolin

Til 0,1 mol 2-amino-4,5-dimetoksybenzonitril i dimetylformamid tilsettes 0,5 mol N,N-dietylguanidin. Blandingen opphetes i 12 timer ved 150°C. Oppløsningen konsentreres til et lite volum i vakuum. Vann tilsettes og blandingen avkjøles. De faste stoffer som krystalliserer ut, filtreres fra blandingen og omkrystalliseres fra isopropylalkohol for å gi det ønskede produkt.

Eksempel 54

De 2,4-disubstituerte 6,7-alkylkinazoliner av formelen:

hvor R(- og R, er metyl, etyl, n-propyl og isopropyl og hvor Z er som angitt i tabell VIII, fremstilles ved fremgangsmåtene etter eksemplene 8, 9, 10, 16 og 23. Disse forbindelser er opp-ført i tabell VIII.

Claims

Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk verdifulle kinazolinforbindelser av formelen:

oq de farmasøytisk aksepterbare syre-addis-jonssalter herav, hvor

A og B hver

eller en av dem er Z; og R« betyr hydro-gen, alKyl med rra i til 5 Karbonatomer, alkenyl med fra 3 til 5 karbonatomer, fenyl, benzyl eller fenyletyl, og Z er (a) 1-piperazinyl, om ønsket,substituert med en 4-alkylgruppe med fra 1 til 5 karbonatomer, en 4-alkanoylgruppe med fra 2 til 7 karbonatomer; eller substituert med en 4-benzyl-, 4-benzoyl-, 4-fenyl-, 4-allyl-, 4-(2'-, 3'- eller 4<*->halogenfenyl-eller halogenbenzoyl-), hvor halogenet er klor eller brom, 4-karbalkoksy- eller 4-karbalkenoksy- med 1 til 6 karbonatomer,

eller 4-(2'-furoyl)-gruppe, eller Z er 4-(benzoyl)-1-piperazinyl, hvor benzoylradikalet er substituert med en 3-trifluormetyl-gruppe, eller en 3- eller 4-metylgruppe, (b) morfolin, (c) 1-azacykloheptyl, (d) piperidin, om ønsket; substituert med en 4-alkyl-

gruppe eller en hydroksyalkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer.

eller 4-benzyl, eller (e) cykloalkylamino med 3 til 7 karbonatomer, og R3°^R4 er alk°ksy roed fra 1 til 5 karbonatomer,

karakterisert ved at en forbindelse av formelen

hvor A' og B' hver er halogen, amino eller en av dem er eller -Z, bringes til å reagere med et amin av formelen

slik at A' og/eller B' erstattes (alt etter arten av substituen-ten A' og B') så at man får de ønskede kinazolinforbindelser, og; om ønskes^ fremstilles et farmasøytisk aksepterbart syre-addisjons-salt på kjent måte, det fremstillede produkt alkyleres, aralkyleres eller alkenyleres for å utveksle et hydrogenatom på et nitro-genatom i R^, R^ og/eller Z, og/eller et hydrogenatom på et oksy-genatom i R^ og/eller R^, eller det dannede produkt alkanoyleres eller aroyleres for å fremstille det tilsvarende alkanoyl eller aroyl med Z.