SE409861B - Ett nytt forfarande for framstellning av en terapeutisk aktiv pyridinforening - Google Patents

Description

n: 7707707-1 som antas vara användbar som antidepressivt medel, och ett För- ¥arande ¥ör ïramställning därav, innefattande dehydratisering av en mellanprodukt enligt Formeln B / / I I Q Il \ \ C |\\*nH e .m2 N CH3 \\\CH3 De huvudsakliga nackdelarna med den kända metoden är att ¥ram- ställningen av mellanprodukten är komplicerad, och inneFattar kemikalier som är svåra att hantera, såsom butyllitium, och att endast ett lågt totalutbyte kan erhållas.

Föreliggande uppïinning tillhandahåller ett förfarande För ¥ramställning av en förening enligt ¥orme1n I kännetecknad av att ett Wittigreagens Framställes enligt Följande reaktíonsschema: PhP+BrCHCHBr---> PhPQCHCHB B9- - 3 2 2 3 2 2 F P ' f G) 9 [PhBP CH2CH2B1¶ Br + 2HN(CH3)2 ___; [Ph3|=®(_:I-|ZCHZN(CH3)Z] 5,9 + G §3 + (cH3J2NH2er vari Ph betecknar Fenyl, och omsättes med 4-bromFeny1-3-pyridylketon ~i närvaro av natriummetylat enligt Följande schema: 77077074 Ph gt: C e Br / 3 H2 H2N[CH3]2 Br + NaÜCH3 + I ,/ I _- \ i , \ / \ N u? (III) Qíf) Sistnämnda reaktion genomtöres lämpligen i ett lösningsmedel såsom dimetyltormamid, hexametyl¥osFortriamíd eller dimetylsulfoxid.

Det nya sättet tär framställning av wittigreagenset har överraskande befunníts tunktionsdugligt och är tekniskt tördelaktigt. En ytter- ligare ¥ördel med det nya förfarandet är att det enkla reagenset natriummetylat kan användas såsom bas istället ¥ör butyllitium som ofta används i likartade reaktioner. Butyllitium är såsom nämnts svårt att hantera och skall om möjligt undvikas i produktion í teknisk skala beroende på dess starka reaktivitet, vilken b1.a. kan leda till självantändning.

En hesläktad terapeutiskt aktiv Förening som har Formeln VI kan erhållas genom att ersätta dimetylaminen med monometylamín i 7707707-1 framställning av wittigreagenset.

Den terapeutiskt aktiva slutföreningen I liksom den besläktade Föreningen VI existerar i två stereoisomera Former, en Z-form och en* E-¥orm enligt IUPAC-nomenklaturen. Den ¥öredragna isomsren av vardera Föreningen är Z-isomeren. som har, för ¥örening I, konfigurationen H/kcH-N/CHB NH Den föredragna isomeren kan erhållas genom isolation ur en 3 isomerblandning av slutföreningen I.

Upp¥inningen belyses ytterligare av Följande exempel: Steg 1. Framställning av [Ph3PCH2CH2Br] BÅD En blandning av trifenylfosfin [26,2 g, D.l moll och 1,2-dibrom- etan (lB,8 g, D,1 mol] i xylen (40 ml] kokades svagt i omkring två timmar. En fållning bildades under denna tid. Efter kylning till rumstemperatur Filtrerades blandningen och kristallerna tvättades med xylen och gav 29,2 g (55%) av rodukten. C) Steg 2. Framställning av [Ph3PCH2CH2NMe2] Br En lösning av 2-brometylentriFenylfosfoniumbromid {13,5 g, D,D3 mol] i acetonitril (2DD ml] behandlades i kyla med dimetylamin (ZD g, D,44 mol) i 50 ml aeetonitril. Blandningen hölls vid rums- temperatur över natten och Filtrerades. Kristallerna tvättades med aceton och gav produkten, smp. ZDD-ZDBÜC.

Steg 3. N,N-dimetyl-3-[4~bromFenyl]-3-(3-pyridyl)-al1ylamin- dihydroklorid Till D,l4 g (2,5 mmol) natriummetylat i 1 ml dimetyl¥ormamid sattes en suspension av 1,4 g (2,5 mmol) dimetylaminoetyltrifenyl- fosfoniumbromid i 2 ml dimetylformamid. Efter några minuters omrörning tillsattes D,B5 g (2,5 mmol] 3-pyridyl-4-bromfenylketon i 2 ml di- metylformamid. En brun lösning bildades. Blandningen omrördes vid 7'707?07““ï rumstemperatur över natten och hälldes däreïter i isvatten. Den oljiga tällningen extraherades med eter. Eterfasen tvättades med vatten och indunstades. Återstoden omrördes.med eter/petroleumeter 1:2, varvid trifenyltosfinoxid kristalliserade. Kristallerna av- filtrerades och moderluten indunstades. Återstoden extraherades med hgxan (2 X 10 ml), och till hexanlösningen sattes 1 ml konc. saltsyra.

Två ¥aser bildades. En blandning av etanol/eter 1:1 droppades in tills en homogen fas erhölls. Produkten kristalliserade då, och efter kylning isolerades 0,3 g (c:a 30%) därav. Smp. 178-19200. Denna produkt gav ingen sänkning av smältpunkten vid blandning med ett autentiskt prov. NMR-spektrat var identiskt med spektrat av ett autentískt prov.

Enligt en modifierad utföringsform av töreliggande upptínning kan föreningarna enligt formeln I och VI ovan framställas enligt följande reaktionsväg: CH / 3 @ Q HN\R ||~| /CH3 9 [Phsp CHzCHZÜPh] B” '__'"-> PhsPæ-CH-CHZN of _ \R baS /DHS ---> Ph3r==cH-cH2N\ ; R * CH Br Ph P=cH-cH N/ 3 + / ' 3 2 \ l ----> R \ N fi o (111) Br' ” 1 ----§ \\ + Ph3PD " ïï cH ' I CHZ i / \'. ena R . ...w- 7707707-1 vari R betecknar metyl eller väte.

Enligt en ytterligare, modifierad utföringsform av uppfinningen kan ¥öreníngen enligt formel VII framställas enligt Följande reaktionsväg: _ Br se e / [Phae CHZCHZUH] Br + Kl Q -Eï-e - c H (III) Br ' _ /n lll \ --=> fi fi ïH ïH lcHZx flzHz _ N 1 / \ CH3 R (v: (VII) vari X är en avgångsgrupp vald från halogenerna såsom Cl,eller Br, vmetylsulfonyl och toluensulfonyl, införd genom att omsätta töreningen enligt Formel IV med ett halogeneringsmedel såsom HCl. HBr, PBr3.

PCl3, SÜCIZ, PCl5 eller metylsulFonyl- eller toluensul¥onylsyra och vari R är såsom ovan de¥inierats.

Claims (4)

7707707-'1 7 Mellanprodukten enligt formel IV och dess syraadditionssalter är nya. Medan de är fördelaktiga i Förhållande till tidigare kända förfaranden för framställning av föreningen enligt formel I har de modifierade förfarandena ovan icke alla Fördelarna hos det ursprungliga förfarandet enligt föreliggande uppfinning. fatentkrav

1. Ett nytt förfarande för framställning av terapeutiskt användbara föreningar med formeln Br ,a?*\\ ' l l H VII H 2 \\R Z'_C"J_('J==('J / CH3 vari R är metyl eller väte, en ren geometrísk isomer därav, eller ett terapeutiskt acceptabelt salt av nämnda förening eller isomer, k ä n n e-t etc k n a d därav att ett Wittig~ reagens framställes enligt följande reakticnsechema: PhBP + srcfizcnzx --> lPhaFflcHezcHzxjarg ,cH e e / 3 [Ph3P cnzcnzxuar + 2HN ---> \ R CH R a e --->.Ph3P@cH2cH2N\ B19 + >NH2x0 R CH3 7787707 - 1' B där Ph betecknar en fenylgrupp, X betecknar Br eller ÜPh och R är som ovan definíerats, och omsåttes med 4-bromFeny1-3-pyrídyl- keton antingen direkt i närvaro av natríummetylat enligt följande reaktíonsschema: @ w Bryn f. e Ph PCH CH r Br + manen += I . _____> 3. 2 2 » 3 ä;/, ¿ >\ V ' . \\R r e '^\\_a,/ \/N , C " n 0 (111) Hr. \ ',y/ß\ / .\ __-___åNaBr + cH3uH + \\ I \\ Ü +Ph3Pu fi tfi CH3 / cH2N \.f< (V11) eller efteromvandlingunder inverkan av en bas till ett Wittígreagens enligt formeln CH / Ph3P-CH-CH2M\ R 3

2. Ett förfarande enligt krav 1 k ä n n e t e c k n a t av att X betecknar Br och att slutprodukten Framställes enligt schemat - B // /f CH E\{;:;U I ______; e 3 Ph3PcH CH N'/ B69 + NancH3 + \* \\\ \\ 2 2 \\R H Ü 7707707-1 ----7 NaBr + CH3ÜH + + Ph3PÜ_e (VII)

3. Ett förfarande enligt krav 1 eller 2, k ä n n e t e c k - n a t av, att det sista reaktíonssteget genomföras i ett organiskt lösningsmedel såsom dímetylFormamid, hexametyl- Fosfortríamíd eller dimety1su1¥oxid.

4. Ett förfarande enligt något av kraven 1-3, k ä n n e-- t e o k n a t av användande av utgångsmaterial som ger en förening enligt formeln Br I” | f/Axlï ål ///QÉ/ I fi ICH cH k 2 / CHQ \\cH3 ANFÖRDA PUBLIKATIONER: Organic reactions. Editorial board A C Cope, editor-in-chief, R Adams ... Vol. 14. New York 1965, p. 270-490 (The wittig reaction).-