CH641163A5

CH641163A5 - Neues verfahren zur herstellung von therapeutisch wirksamen verbindungen.

Info

Publication number: CH641163A5
Application number: CH329979A
Authority: CH
Inventors: Peter Bamberg
Original assignee: Astra Laekemedel Ab
Priority date: 1977-07-04
Filing date: 1978-06-26
Publication date: 1984-02-15
Also published as: SE409861B; NO782304L; WO1979000023A1; DK295378A; ES471302A1; ATA483778A; FI64581B; AT365171B; IT7850123A0; JPS5414976A; NL7807246A; SE7707707L; IT1105226B; CA1082198A; FI64581C; FI782115A; SU923366A3

Description

**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.

PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von therapeutisch aktiven Verbindungen der Formel
EMI1.1
mit R Methyl oder Wasserstoff, von geometrischen Isomeren davon oder von therapeutisch annehmbaren Salzen der genannten Verbindungen oder der Isomeren, dadurch gekennzeichnet, dass vorerst ein Wittig-Reagens gemäss folgendem Reaktionsschema hergestellt wird: Ph3P + BrCH2CH2X - [Ph,P?CHrCHzX]Br'
EMI1.2
worin Ph Phenyl, X Br oder OPh und R wie oben definiert ist, und dass anschliessend die erhaltene Verbindung mit 4-Bromphenyl-3-pyridylketon entweder direkt unter Anwesenheit von Natriummethylat gemäss folgendem Reaktionsschema umgesetzt wird:
EMI1.3
oder nach Konversion mittels einer Base zu einem Wittig Reagens der Formel
EMI1.4
2.

Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der letzte Verfahrensschritt in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid oder Dimethylsulfoxid ausgeführt wird.

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren für die Herstellung von therapeutisch wirksamen Verbindungen.

Zweck der Erfindung ist es, ein Verfahren zu schaffen, welches erhöhte Wirtschaftlichkeit bei der Herstellung der genannten Verbindungen ermöglicht, ohne dass dabei Chemikalien eingesetzt werden müssen, die schwierig zu handhaben sind.

Stand der Technik
Die SE-Patentschrift Nr. 361 663 beschreibt u.a. eine Verbindung der Formel
EMI1.5
Von dieser Verbindung wird angenommen, dass sie als Antidepressivum wirkt. Im gleichen Patent wird auch ein Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindung angegeben. Das Verfahren umfasst die Dehydratation einer Zwischenverbindung der Formel
EMI2.1

Die hauptsächlichen Nachteile dieser bekannten Methode sind: komplizierte Herstellungsweise der Zwischenverbindung unter Einsatz von Chemikalien, wie z.B. Butyllithium, die schwierig zu handhaben sind. Ebenso weist die genannte Methode eine relativ tiefe Totalausbeute auf.

Die BE-Patentschrift 835 802 beschreibt eine ähnliche Verbindung, die ebenfalls therapeutisch wirksam ist. Die Verbindung hat die Formel
EMI2.2

Darstellung der Erfindung
Die hier zu beschreibende Erfindung schafft ein Verfahren für die Herstellung der Verbindungen gemäss Formel I oder Formel III durch Einsatz eines Wittig-Reagens. Dieses Wittig-Reagens wird gemäss dem folgenden Reaktionsschema hergestellt:
EMI2.3

Im Schema stehen Ph für Phenyl und R für Methyl oder Wasserstoff. Das erhaltene Wittig-Reagens wird mit 4-Bromphenyl-3-pyridylketon in Anwesenheit von Natriummethylat umgesetzt. Die Umsetzung geschieht nach folgendem Reaktionsschema:
EMI2.4

Bester Weg zur Ausführung der Erfindung
Der letzte Verfahrensschritt wird vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid oder Dimethylsulfoxid ausgeführt.

Die neue Art und Weise, mittels der das Wittig-Reagens hergestellt wird, hat sich erstaunlicherweise als sehr günstig erwiesen und zeigt technische Vorteile auf. Ein weiterer Vorteil des neuen Verfahrens ist, dass das gleich zu handhabende Natriummethylat als Base anstelle des Butyllithiums, das oft in ähnlichen Reaktionen eingesetzt wird, verwendet werden kann. Butyllithium ist, wie weiter oben angegeben worden ist, schwierig zu handhaben und sollte, vor allem in technischen Produktionsanlagen, wenn irgendwie möglich nicht eingesetzt werden. Die genannte Verbindung zeigt eine sehr hohe Reaktivität, die unter Umständen sogar zu Selbstentzündung führen kann. Die therapeutisch wirksamen Verbindungen der Formel VI existieren in zwei stereoisomeren Formen, die gemäss der IUPAC-Nomenklatur mit Z-Form und E-Form bezeichnet werden.

Das bevorzugte Isomer ist das Z-Isomer mit folgender Konfiguration:
EMI3.1

Das bevorzugte Isomer kann durch Isolation einer Isomermischung beider Endverbindungen der Formel VI erhalten werden.

Die Erfindung wird nun anhand des folgenden Beispiels illustriert.

Beispiel
Verfahrensschritt 1: Herstellung von [Ph3P CH2CH2Br] BF--
Eine Mischung von 26,2 g Triphenylphosphin (0,1 Mol) und 18,8 g I ,2-Dibromäthan (0,1 Mol) in 40 ml Xylol wurden ungefähr 2 Stunden lang auf Siedetemperatur gehalten. Es bildete sich ein Niederschlag, der nach Abkühlen der Reaktionsmischung abfiltriert wurde. Die Kristalle wurden mit Xylol gewaschen, und man erhielt 29,2 g des Produktes. Dies entspricht einer Ausbeute von 65%.

Verfahrensschritt 2: Herstellung von [Ph3P CH2CH2NMe2] Br-
Eine Lösung von 13,5 g 2-Bromäthylentriphenylphos phonbromid (0,03 Mol) in 200 ml Acetonitril wurden in der
Kälte mit 20 g Dimethylamin (0,44 Mol) in 50 ml Acetonitril versetzt.

Die Mischung wurde dann über Nacht bei Raumtempe raturbelassen, und dann der ausgefallene Feststoff abfiltriert. Die Kristalle wurden mit Aceton gewaschen, und man erhielt ein Produkt mit einem Schmelzpunkt zwischen 200 und 203"C.

Verfahrensschritt 3: N,N-Dimethyl-3-(4-bromphenyl)-3 (3-pyridyl)-allylamindihydrochlorid
Zu 0,14g Natriummethylat (2,5 mMol) in 1 ml Dimethylformamid wurde eine Suspension von 1,4 g Dimethylamino äthyltriphenylphosphoniumbromid (2,5 mMol) in 2 ml Dimethylformamid gegeben. Nachdem einige Minuten lang gerührt worden war, wurden zusätzlich 0,66 g 3-Pyridyl-4bromphenylketon (2,5 mMol) in 2 ml Dimethylformamid gegeben. Es bildete sich eine braune Lösung. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und anschliessend in Eiswasser gegossen. Der ölige, ausgefallene Stoff wurde mittels Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde mit Wasser gewaschen und abgedampft. Der Rückstand wurde in Äther/Petroläther im Verhältnis 1:2 aufgerührt, wobei Trimethylphosphinoxyd auskristallisierte. Die Kristalle wurden abfiltriert und die Mutterlauge eingedampft.

Der Rückstand davon wurde mit 2 x 10 ml Hexan extrahiert, und zu den Extraktionslösungen wurde 1 ml konzentrierte Salzsäure gegeben. Es bildeten sich zwei Phasen aus. Zu den beiden Phasen wurde nun eine Mischung von Äthanol/Äther im Verhältnis 1:1 zugetropft, bis sich eine homogene Phase ausbildete. Das Produkt wurde dann auskristallisiert und nach Abkühlen 0,3 g davon isoliert. Dies entspricht einer Ausbeute von ca. 309/0. Der Schmelzpunkt des erhaltenen Produktes lag zwischen 178 und 192"C. Dieses Produkt ergab keine Erniedrigung des Schmelzpunktes beim Zumischen desselben mit einem authentischen Muster. Das NMR-Spektrum war dasselbe wie dasjenige des authentischen Musters.

Gemäss einer abgeänderten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann das Wittig-Reagens der Formel IV auch mittels folgender Reaktion hergestellt werden:
EMI3.2
Eine modifizierte Art und Weise, um das Endprodukt dieser Erfindung zu erhalten, kann gemäss folgendem Reaktionsschema dargestellt werden:
EMI3.3

EMI3.4

Ph und R entsprechen den im Patentanspruch angegebenen Spezifikationen. Demzufolge ist das allgemeine Verfahren gemäss dieser Erfindung zur Herstellung des Wittig Reagens durch folgendes Reaktionsschema charakterisiert: Ph3P + BrCHICHIX [Ph3WCH2CH2XjBrS
EMI4.1
worin X Br oder PhO und R Methyl oder Wasserstoff bedeuten.

Das im eben beschriebenen Reaktionsschema erhaltene Wittig-Reagens wird nun weiter reagiert gemäss folgendem Schema:
EMI4.2
mit
EMI4.3
Die Umsetzung kann entweder direkt, in Anwesenheit von Natriummethylat, oder, nach Umsetzung des Wittig-Reagens mit einer Base, zur Verbindung der Formel
EMI4.4
zur Bildung der Verbindung der Formel
EMI4.5

Gewerbliche Verwertbarkeit
Sowohl Verbindungen wie auch Verfahren dieser Erfindung können in der pharmazeutischen Industrie verwendet bzw. angewendet werden. Speziell dient die oben genannte Methode zur Herstellung der Verbindung der Formel VI in technischem Massstab.

Claims

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von therapeutisch aktiven Verbindungen der Formel EMI1.1 mit R Methyl oder Wasserstoff, von geometrischen Isomeren davon oder von therapeutisch annehmbaren Salzen der genannten Verbindungen oder der Isomeren, dadurch gekennzeichnet, dass vorerst ein Wittig-Reagens gemäss folgendem Reaktionsschema hergestellt wird: Ph3P + BrCH2CH2X - [Ph,P?CHrCHzX]Br' EMI1.2 worin Ph Phenyl, X Br oder OPh und R wie oben definiert ist, und dass anschliessend die erhaltene Verbindung mit 4-Bromphenyl-3-pyridylketon entweder direkt unter Anwesenheit von Natriummethylat gemäss folgendem Reaktionsschema umgesetzt wird: EMI1.3 oder nach Konversion mittels einer Base zu einem Wittig Reagens der Formel EMI1.4
2.

Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der letzte Verfahrensschritt in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Hexamethylphosphortriamid oder Dimethylsulfoxid ausgeführt wird.

Technisches Gebiet Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren für die Herstellung von therapeutisch wirksamen Verbindungen.

Zweck der Erfindung ist es, ein Verfahren zu schaffen, welches erhöhte Wirtschaftlichkeit bei der Herstellung der genannten Verbindungen ermöglicht, ohne dass dabei Chemikalien eingesetzt werden müssen, die schwierig zu handhaben sind.

Stand der Technik Die SE-Patentschrift Nr. 361 663 beschreibt u.a. eine Verbindung der Formel EMI1.5 Von dieser Verbindung wird angenommen, dass sie als Antidepressivum wirkt. Im gleichen Patent wird auch ein Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindung angegeben. Das Verfahren umfasst die Dehydratation einer Zwischenverbindung der Formel **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.