NO309718B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av mellomprodukter i syntese av benzopyranforbindelser og mellomprodukter i denne fremgangsmåten - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av mellomprodukter i syntese av benzopyranforbindelser og mellomprodukter i denne fremgangsmåten Download PDFInfo
- Publication number
- NO309718B1 NO309718B1 NO996324A NO996324A NO309718B1 NO 309718 B1 NO309718 B1 NO 309718B1 NO 996324 A NO996324 A NO 996324A NO 996324 A NO996324 A NO 996324A NO 309718 B1 NO309718 B1 NO 309718B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- straight
- chain
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 7
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 title description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical group C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, vinylene, propenylene, butenylene Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical group C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003358 C2-C20 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006649 (C2-C20) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- JBEHAOGLPHSQSL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2h-tetrazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=NNN=1 JBEHAOGLPHSQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- IFMLMHDPUJFRNJ-UHFFFAOYSA-L disodium;2h-tetrazole-5-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C=1N=NNN=1.[O-]C(=O)C=1N=NNN=1 IFMLMHDPUJFRNJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NBQKINXMPLXUET-UHFFFAOYSA-N Pranlukast Chemical compound C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC1=CC=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2C=1N=NNN=1 NBQKINXMPLXUET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- MSMGXWFHBSCQFB-UHFFFAOYSA-N ethyl cyanoformate Chemical compound CCOC(=O)C#N MSMGXWFHBSCQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSWMUKIPTBQFPN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-amino-2-hydroxyphenyl)ethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(=O)C1=CC=CC(N)=C1O BSWMUKIPTBQFPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQGBHBAINQCVQO-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 2h-tetrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(C)COC(=O)C=1N=NNN=1 FQGBHBAINQCVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWCWFMQMZZPALR-UHFFFAOYSA-N 4-(4-phenylbutoxy)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCCCC1=CC=CC=C1 XWCWFMQMZZPALR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPBQQAHIVODAIC-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutylbenzene Chemical compound BrCCCCC1=CC=CC=C1 XPBQQAHIVODAIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N hydrogen azide Chemical compound N=[N+]=[N-] JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- HXAOFLQZQYZBAL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-phenylbutoxy)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1OCCCCC1=CC=CC=C1 HXAOFLQZQYZBAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- NTUBQTVFDLDHRH-UHFFFAOYSA-N n-(3-acetyl-2-hydroxyphenyl)-4-(4-phenylbutoxy)benzamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C=CC(OCCCCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=C1O NTUBQTVFDLDHRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJBYYBJRRQYLQR-UHFFFAOYSA-N n-[2-hydroxy-3-[3-oxo-3-(2h-tetrazol-5-yl)propanoyl]phenyl]-4-(4-phenylbutoxy)benzamide Chemical compound C1=CC=C(C(=O)CC(=O)C=2NN=NN=2)C(O)=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCCCC1=CC=CC=C1 CJBYYBJRRQYLQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte for å fremstille mellomprodukter i syntese av visse substituterte benzopyranforbindelser, og mellomprodukter som er anvendelige i fremgangsmåten.
Substituerte benzopyranforbindelser er tidligere kjente.
For eksempel beskriver EP 0 173 516-A en klasse substituerte benzopyranforbindelser som er beskrevet som forbindelser med aktivitet som leukotrien-antagonister og er anvendelige i terapi ved behandling av f.eks. sykdommer indusert med leuko-triener og 5-a-reduktase.
I norsk patent 307.967 beskrives en ny fremgangsmåte for fremstilling av visse benzopyranforbindelser beskrevet i EP 0173 516-A, og tilveiebringer spesielt en effektiv vei til forbindelsene, hvori langt færre reaksjonstrinn inngår enn det som hittil er blitt beskrevet. En reduksjon i antall reaksjonstrinn som inngår i fremstilling av sluttprodukter gene-relt fører til en meget mer effektiv og kostnadseffektiv vei enn en som medfører store antall trinn.
Forbindelsene med struktur (II) (og spesielt struktur (IIA)), er nye og utgjør et videre aspekt av norsk patent 307.967.
Forbindelsene med struktur (II)
hvori R er rettkjedet Ci-2oalkyl eller C2-2oalkenyl, eller en gruppe med struktur:
som hver kan være substituert med én eller to substituenter
uavhengig valgt fra rettkjedet eller forgrenet Ci-i0alkyl, C2.20-alkenyl eller C2-2o-alkynyl, hvori eventuelt ett, to, tre eller fire av de tilstedeværende karbonatomer kan være erstattet med ett eller flere oksygenatom(er), svovelatom(er), halogen-atom(er), nitrogenatom(er), benzenring(er), tiofenring(er), naftalenring(er), karbocyklisk(e) ring(er) med fra 4 til 7 karbonatomer, karbonylgruppe(r), karbonyloksygruppe(r), hydro-ksygruppe(r), azidogruppe(r) og/eller nitrogruppe(r);
R<2> er hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet C:-6alkyl;
R<3> er hydrogen, halogen, hydroksy, nitro, en gruppe med den generelle formel -COOR<4> (hvori R<4> er hydrogen eller rettkjedet Ci-6alkyl) , eller rettkjedet Ci-6alkyl;
A er en enkelbinding eller en metylen-, etylen-, trimetylen-, tetrametylen-, vinylen-, propenylen-, butenylen-, butadien-ylen-, eller etynylengruppe eventuelt substituert med én eller to rettkjedete Ci-i0alkyl og/eller en fenylgruppe; og X er oksygen eller svovel;
eller et salt, hydrat eller solvat derav,
kan fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ved omsetning av en forbindelse med struktur (III)
• 12 3 hvori R , R , R A og X er som ovenfor definert, med en forbindelse med struktur (IV) eller et salt derav
hvori Z er en aktivert utgående gruppe.
I fremgangsmåten ovenfor er hensiktsmessig i struktur (III) R<1>
A er en enkelbinding, X er oksygen, R<2> er
hydrogen, og R<3> er hydrogen.
Hensiktsmessig innbefatter aktiverte utgående grupper Z for eksempel aktiverte amider med struktur N (R5) (OR<5>) hvori R<5 >er C^alkyl, halogengrupper, grupper med struktur R<6>0, R<6>S
eller R<6>S020, hvori R6 er C^alkyl, eventuelt substituert fenyl eller eventuelt substituert fenyl C^alkyl, eller grupper med
strukturen
hvori R<7> er C^alkyl, eventuelt
substituert fenyl eller eventuelt subsituert fenyl C^alkyl, og hver gruppe X er uavhengig oksygen eller svovel. Fortrinnsvis er Z R<6>0.
Hensiktsmessig er R<6> C^alkyl, eventuelt substituert fenyl eller eventuelt substituert fenyl C^alkyl. Fortrinnsvis er R<6> C^alkyl, for eksempel metyl, etyl, i-butyl eller t-butyl; helst er R<6> etyl.
Hensiktsmessig utføres reaksjonen i et organisk løsnings-middel såsom f.eks. dimetylformamid, eterløsningsmidler såsom tetrahydrofuran, toluen eller benzen, heksaner eller Cx.6alka-noler såsom metanol eller etanol, i nærvær av en base, f.eks. et alkalimetalloksyd såsom kalium-t-butoksyd, natrium-metoksyd eller kalium-metoksyd, hydrider såsom natriumhydrid eller en amidbase såsom kaliumamid eller natriumamid. Fortrinnsvis utføres reaksjonen i tetrahydrofuran som løsningsmiddel i nærvær av natrium-metoksyd som base.
Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsene med struktur (II) er ny og utgjør ytterligere et aspekt av oppfinnelsen. Spesielt utføres fremgangsmåten som skal brukes i fremstillingen av forbindelsene med struktur (IIA)
ved omsetning av de følgende forbindelser med struktur (HIA), og en forbindelse med struktur (IVA) eller et salt derav, i nærvær av natrium-metoksyd i tetråhydrofuran som løsningsmiddel: Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er videre en forbindelse med formel (III) hvori R<1> er rettkjedet C^^alkyl eller C2.20alkenyl, eller en gruppe med struktur:
som hver kan være substituert med én eller to substituenter
uavhengig valgt fra rettkjedet eller forgrenet Ci-i0alkyl, C2-20-alkenyl eller C2.2o-alkynyl, hvori eventuelt ett, to, tre eller fire av de tilstedeværende karbonatomer kan være erstattet med ett eller flere oksygenatom(er), svovelatom(er), halogen-atom(er), nitrogenatom(er), benzenring(er), tiofenring(er), naftalenring(er) , karbocyklisk(e) ring(er) med fra 4 til 7 karbonatomer, karbonylgruppe(r), karbonyloksygruppe(r), hydro-ksygruppe(r), azidogruppe(r) og/eller nitrogruppe(r);
R2 er hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet Ci-6alkyl;
R3 er hydrogen, halogen, hydroksy, nitro, en gruppe med den generelle formel -COOR<4> (hvori R<4> er hydrogen eller rettkjedet Ci-6alkyl) , eller rettkjedet d-6alkyl;
A er en enkelbinding eller en metylen-, etylen-, trimetylen-, tetrametylen-, vinylen-, propenylen-, butenylen-, butadien-ylen-, eller etynylengruppe eventuelt substituert med én eller to rettkjedete Ci-i0alkyl og/eller en fenylgruppe; og X er oksygen eller svovel;
eller et salt, hydrat eller solvat derav.
Forbindelsene med struktur (III) og (IV) fremstilles fra utgangsmaterialer som er tilgjengelige i handelen ved stan-dard-teknikker som heretter beskrives. For eksempel er fremstillingen av forbindelser med struktur (III) beskrevet i EP 0 173 516-A. Forbindelser med struktur (IV), for eksempel hvori Z er R<6>0, kan fremstilles fra natriumazid og et tilsvarende alkylcyanoformiat, såsom etylcyanoformiat ved kjente metoder, eller fra tetrazol-5-karboksylsyre-dinatriumsalt (tilgjengelig i handelen) ved omsetning med det tilsvarende alkyl-, aryl- eller arylalkyl-halogenformiat, for eksempel, etylklorformiat eller isobutylklorformiat. Fremstillingen av forbindelsene med struktur (IV) fra det tilsvarende tetrazol-5-karboksylsyre-dinatriumsalt er ny. Det skal påpekes at forbindelsene med struktur (IV) kan fremstilles og deretter isoleres før omsetning med tilvarende forbindelser med struktur (III), eller kan fremstilles "in situ", og videre omsettes med forbindelsene med struktur (III) uten forutgående isolering.
Den foreliggende oppfinnelse er spesielt anvendelig ved fremstilling av forbindelsene med struktur (IA) som beskrevet i norske patent 307.967 ut fra forbindelser (HIA) og IVA) for å danne mellomprodukter med struktur (IIA) som gjennomgår cyklisering under de heri beskrevne forbindelser for å danne det ønskede produkt. Forbindelsene med struktur (II) kan isoleres fra reaksjonsblandingen før cyklisering til forbindelsene med struktur (I) eller alternativt, som beskrevet i eksemplene, kan reaksjonen mellom forbindelsene med struktur (III) og (IV), etterfulgt av cykli-seringen av forbindelsene med formel (II) som således dannes, avsluttes i "én sats", dvs. uten isolering av de således dannede mellomprodukter.
De følgende eksempler tjener til å illustrere oppfinnelsen. Temperaturer er angitt i grader Celsius (°C) .
EKSEMPLER
1. Fremstilling av etyl-lH-tetrazol-5-karboksylat
Trifluoreddiksyre (24,47 g, 0,21 M) ble satt dråpevis i løpet av 0,5 time under nitrogen til en omrørt suspensjon av natriumazid (12,59 g, 0,19 M) i 2,6-lutidin (100 ml) ved 8-12°C. Etter røring i 7 minutter, ble etylcyanoformiat (20,4 g, 0,20 M) tilsatt i én porsjon. Blandingen ble oppvarmet og rørt ved 75°C i 6 timer, og deretter etter avkjøling, rørt ved 20°C i 16 timer. Etter kjøling til 10°C, ble blandingen satt til is (250 g) og 11 molar saltstyre (100 ml), mens temperaturen ble holdt under 20°C. Produktet ble ekstrahert over i etylacetat (1 x 250, 1 x 200, 2 x 100 ml) og de samlede ekstrakter tørket over magnesiumsulfat. Etter fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk, ble det oljeaktige produkt (38,22 g) tatt opp i eter (50 ml), og heksan (25 ml) tilsatt. Lagring ved 4°C i 2-3 timer ga krystallinsk etyl-lH-tetrazol-5-karboksylat som ble filtrert fra, vasket og avkjølt i eter, og lufttørket, 14,12 g (52,6% utbytte), smeltepunkt 88-93°C.
NMR: (270 MHz, løsning i CDC13) 5 13,6 - 13,8 (s, 1H) ; 4,6-4,5 (q,2H); 1,5-1,4 (t, 3H).
Opparbeidingsvariasj on
I en større skala (83,4 g natriumazid) ble reaksjonsblandingen opparbeidet i annen rekkefølge for å forhindre frigjøring av noe hydrazosyre.
Etter røring ved 75°C og 20°C, ble en løsning av natrium-nitritt (63 g) i vann (300 ml) tilsatt over 10 minutter ved 20-30°C. Blandingen ble rørt ved 20-25°C i 20 minutter, og deretter ble en avkjølt blanding av vann (1,5 1) og 11 molar saltsyre (690 ml) tilsatt mens temperaturen ble holdt mellom 25 og 30°C. Pruduktet ble deretter ekstrahert over i etylacetat og krystallisert som beskrevet ovenfor.
2. Fremstilling av i-butyl-lH-tetrazol-5-karboksylat
Til en omrørt suspensjon av tetrazol-5-karboksylsyre-di-natriumsalt (15,8 g, 0,1 mol) i dimetylformamid (100 ml) under en nitrogenatmosfære ved 5°C, sattes isobutylklorformiat (13,6 g, 0,1 mol) dråpevis i løpet av 15 minutter. Blandingen ble rørt ved 5-10°C i 2 timer, deretter ved 20°C i 2 timer. Blandingen ble satt til vann (500 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 200 ml). Den vandige fase ble så surgjort til pH 1 med conc. HC1 og ekstrahert videre med etylacetat (2 x 200 ml). De sistnevnte ekstrakter ble vasket med vann (2 x 200 ml), tørket (MgS04) og inndampet til å gi tittelforbindelsen som en gummi (8,6 g, 50,5%).
<*>H NMR (CDC13) : 0, 95 (d, 6H, CH3) , 2,08 (tq, 1H, CH) , 4,25
(d, 2H,CH2) .
3. Fremstilling av metyl-4-(4-fenylbutoksy)benzoat
En løsning av metyl-4-hydroksybenzoat (13,4 g, 88 mol) i DMF (52 1) ble satt dråpevis til en løsning av NaOMe (4,8 kg, 89 mol) og DMF (50 1) ved romtemperatur under en forsiktig strøm av nitrogen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 60-70°C i 1 time under røring, og deretter avkjølt til romtemperatur. Til denne blandingen sattes dråpevis en løsning av 4-fenylbutylbromid (16,92 kg, 79,4 mol) i DMF (5 1). Den resulterende blanding ble oppvarmet ved 60-70°C i 1 time under konstant røring og avkjølt til romtemperatur. Etter tilset-ning av lN-NaOH (110 1), ble produktet ekstrahert to ganger med etylacetat (50 1 og 80 1). Ekstraktene ble vasket med lN-NaOH (110 1) og mettet saltvann (20 1) i rekkefølge, og deretter inndampet til tørrhet i vakuum, som ga tittelforbindelsen i kvantitativt utbytte.
4. Fremstilling av 4-(4-fenylbutoksy)benzosyre
Til en løsning av forbindelsen fra Eksempel 3 i MeOH
(50 1) sattes 3N-NaOH (46 1). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1,5 time. Etter avslutning av reaksjonen, ble MeOH fjernet ved destillasjon i vakuum. Is-vann (120 1) ble satt til resten, og de nøytrale materialene ble ekstrahert med eter (30 1 x 3). De sammenslåtte eterekstrakter ble vasket med 2N-NaOH (25 1). De vandige sjiktene ble slått sammen og justert til pH 2-3 med konsentrert HC1 (16 1). Utfelte fast-stoffer ble samlet ved sentrifugal filtrering, vasket med vann og tørket ved oppvarming ved 70-80°C under en luftstrøm, som ga tittelforbindelsen, (17,67 kg, 65,4 mol, 82% utbytte fra 4-hydroksybenzoat).
5. Fremstilling av 3-[4-(4-fenylbutoksy)benzoylamino]-2-hydroksy-acetofenon
Til en løsning av forbindelsen fra Eksempel 4 (18,1 g, 67 mmol) i CH2C12 (45 ml) sattes en katalytisk mengde av DMF (0,45 ml), etterfulgt av tionylklorid (6,26 ml, 85,8 mmol) ved romtemperatur under en strøm av nitrogen. Etter tilbakeløp i 2 timer, ble blandingen avkjølt til romtemperatur og ble satt til en løsning av 3'-amino-2'-hydroksyacetofenon-hydroklorid (12 g, 64 mmol) og pyridin (15,5 ml, 192 mmol) i CH2C12 (90 ml) mens temperatauren ble holdt mellom 0 og 3°C. Blandingen ble rørt ved 0-3°C i 2 timer, og heilt i 2N-HC1 (200 ml). Det vandige sjikt ble skilt fra. Produktet i vandig sjikt ble ekstrahert 2 ganger med CH2C12 (150 ml og 100 ml) . CH2C12 sjiktene ble slått sammen, vasket i rekkefølge med vann, mettet NaHC03 (150 ml), og mettet saltvann (150 ml), tørket over MgS04. Den resulterende løsning ble inndampet i vakuum inntil noen av krystallene ble utfelt. Etylacetat (150 ml) ble satt til resten av løsningen konsentrert i vakuum inntil halvparten av etylacetatet var destillert ut. Blandingen ble avkjølt til ca. 0°C. Utfelte krystaller ble samlet ved filtrering og tørket i vakuum og ga tittelforbindelsen (21,6
g, 53,6 mmol, 90% utbytte).
6. Fremstilling av 2-[4-(4-fenylbutoksy)benzoylamino]-6-[1,3-diokso-3-(tetrazol-5-yl)propyl]fenol
Under en nitrogenatmosfære ble kalium tert-butoksyd (31,6 g, 0,28 mol) oppløst i tørt DMF (160 ml) ved røring. Til den resulterende løsning sattes hydroksyacetofenon-forbindelsen fra Eksempel 5 (16,12 g, 0,04 mol), etterfulgt av 5-etoksykar-bonyl-tetrazol fra Eksempel 1 (7,39g, 0,052 mol, 1,3 ekviva-lenter) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen steg til ca. 45°C. Blandingen ble rørt i 3 timer ved 40°C (oljebad), deretter avkjølt til 30°C og heilt i kald IN HC1 (800 ml). Den resulterende felling ble filtrert, vasket med vann
(500 ml), og deretter tørket ved 70°C i en vifteovn, som ga tittelforbindelsen (19,4 g, 97%). Rensing ble utført ved å bruke en av de følgende fremgangsmåter.
Fremgangsmåte 1: En omrørt oppslemming av råproduktet (10 g)
i etylacetat (150 ml) ble oppvarmet ved 60°C i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, ble blandingen overført til et kjøleskap og fikk stå i 2 timer. Produktet ble deretter filtrert, vasket med kald etylacetat (15 ml) og tørket ved 70°C i en vifteovn, som ga renset produkt (8,5 g, 85%). Fremgangsmåte 2: En omrørt oppslemming av råprodukt (5 g) i aceton (50 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer.
Etter avkjøling til romtemperatur, ble blandingen overført til et kjøleskap og fikk stå i 2 timer. Produktet ble så filtrert, vasket med kald aceton (5-10 ml), og tørket ved 70°C i en vifteovn, hvilket ga renset produkt (4,1 g, 82%).
De etterfølgende eksempler viser anvendelse av forbindelsen med formel (II) fremstilt ifølge oppfinnelsen i syntese av verdifulle benzopyranforbindelser.
7. Fremstilling av 4-okso-8-[4-(4-fenylbutoksy)benzoyl-amino]-2-tetrazol-5-yl-4H-l-benzopyran hemihydrat
Til en omrørt oppslemming av renset produkt fra Eksempel 6 (7,984 g, 0,016 mol) i metanol (72 ml) sattes konsentrert svovelsyre (0,6 ml), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp og rørt i 3 timer. Blandingen fikk avkjøle til romtemperatur og ble så overført til et kjøleskap i 2 timer. Den tykke blandingen ble deretter filtrert, vasket med kald metanol (40 ml) og vann (90 ml), igjen fulgt av kald metanol (30 ml). Produktet ble tørket ved 70°C i en vifteovn og fikk så stå i 24 timer ved romtemperatur, hvilket ga tittelforbindelsen (7,36 g, 96%).
Eksempel 8 og 9
Disse to eksempler illustrerer "ensats"-metoden for fremstillingen av forbindelse (I) fra mellomproduktene med struk-turene (III) og (IV). 8. Fremstilling av 4-okso-8-[4-(4-fenylbutoksy)benzoyl-amino]-2-tetrazol-5-yl-4H-l-benzopyran hemihydrat.
Til en omrørt oppslemming av natriummetoksyd (15 g, 0,28 mol) i tørt THF under en nitrogenatmosfære sattes i porsjoner hydroksoacetofenonforbindelsen fra Eksempel 5 (16 g, 0,04 mol) ved ca. 25°C. En løsning av etyltetrazol-5-karboksylat fra Eksempel 1 (7,3 g, 0,05 mol) i THF ble så tilsatt mens reaksjonstemperaturen ble holdt på ca. 25°C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved tilbakeløp i ca. 100 minutter for å sikre fullstendig dannelse av diketonforbindelsen fra Eksempel 6. Metanol ble satt til reaksjonsblandingen, etterfulgt av konsentrert saltsyre (28 ml, 0,34 mol), og etterfølgende oppvarming av reaksjonsblandingen ved tilbakeløp i ca. 2 timer, førte til dannelsen av tittelforbindelsen som krystalliserte ut fra løsningen. Etter kjøling til ca. 20°C, ble produktet isolert ved filtrering og vasket med metanol. Det isolerte faste stoff ble renset ved overføring i natriumsalt i metanol og gjenutfelling av tittelforbindelsen med saltsyre. Det gjenutfelte produkt ble isolert ved filtrering, vasket med vandig metanol, tørket, og deretter hydratisert ved romtemperatur, hvilket ga tittelforbindelsen (18,56 g, 94%).
9. Fremstilling av 4-okso-8-[4-(4-fenylbutoksy)benzoyl-amino] -2-teterazol-5-yl-4H-l-benzopyran hemihydrat
Til en omrørt oppslemming av natriummetoksyd (14,1 kg, 2 61 mol) i tørt THF under en nitrogenatmosfære sattes i porsjoner hydroksyacetofenonforbindelsen fra Eksempel 5 (15,0 kg, 37,2 mol) ved ca. 25°C. En løsning av etyltetrazol-5-kar-boksylat fra Eksempel 1 (6,8 kg, 47,9 mol) i THF ble deretter tilsatt mens reaksjonstemperaturen ble holdt på ca. 25°C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved tilbakeløp i ca. 100 minutter for å sikre fullstendig dannelse av diketonforbindelsen fra Eksempel 6. Metanol ble satt til reaksjonsblandingen, etterfulgt av konsentrert saltsyre (31,4 kg, 314 mol), og etter-følgende oppvarming av reaksjonsblandingen ved tilbakeløp i ca. 2 timer, førte til dannelsen av tittelforbindelsen som krystalliserte ut fra løsning. Etter avkjøling til ca. 20°C, ble produktet isolert ved filtrering og vasket med metanol. Det isolerte, faste stoff ble renset ved overføring til natriumsaltet i metanol og gjenutfelling av tittelforbindelsen med hydrogenklorid. Det gjenutfellte produkt ble isolert ved filtrering, vasket med vandig metanol, tørket og deretter rehydratisert ved romtemperatur, hvilket ga tittelforbindelsen (15,5 kg, 85%).
Claims (3)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med
struktur (II),
hvori R<1> er rettkjedet Ci-20alkyl eller C2-2oalkenyl, eller en gruppe med struktur:
som hver kan være substituert med én eller to substituenter uavhengig valgt fra rettkjedet eller forgrenet Ci-i0alkyl, C2-20-alkenyl eller C2-20-alkynyl, hvori eventuelt ett, to, tre eller " fire av de tilstedeværende karbonatomer kan være erstattet med ett eller flere oksygenatom(er), svovelatom(er), halogen-atom(er), nitrogenatom(er), benzenring(er), tiofenring(er), naftalenring(er), karbocyklisk(e) ring(er) med fra 4 til 7 karbonatomer, karbonylgruppe(r), karbonyloksygruppe(r), hydro-ksygruppe(r), azidogruppe(r) og/eller nitrogruppe(r);
R<2> er hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet Ci-6alkyl;
R<3> er hydrogen, halogen, hydroksy, nitro, en gruppe med den generelle formel -COOR<4> (hvori R<4> er hydrogen eller rettkjedet Ci-6alkyl), eller rettkjedet Ci-6alkyl;
A er en enkelbinding eller en metylen-, etylen-, trimetylen-, tetrametylen-, vinylen-, propenylen-, butenylen-, butadien-ylen-, eller etynylengruppe eventuelt substituert med én eller to rettkjedete Ci-i0alkyl og/eller en fenylgruppe; og X er oksygen eller svovel;
eller et salt, hydrat eller solvat derav, karakterisert ved omsetning av en forbindelse med struktur (III):
hvori R<1>, R<2>, R<3>, A og X er som ovenfor definert, med en forbindelse med struktur (IV) eller et salt derav:
hvori Z er en aktivert utgående gruppe.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert v e d at R<1> i struktur (III) er
A er en enkelbinding, X er oksygen, R<2> er hydrogen,og R3 er hydrogen.
3. Forbindelse, karakterisert ved formel (III):
hvori R<1> er rettkjedet Ci-20alkyl eller C2-2oalkenyl, eller en gruppe med struktur:
som hver kan være substituert med én eller to substituenter uavhengig valgt fra rettkjedet eller forgrenet Ci-i0alkyl, C2-20-alkenyl eller C2-20-alkynyl, hvori eventuelt ett, to, tre eller fire av de tilstedeværende karbonatomer kan være erstattet med ett eller flere oksygenatom(er), svovelatom(er), halogen-atom(er), nitrogenatom(er), benzenring(er) , tiofenring(er), naftalenring(er), karbocyklisk(e) ring(er) med fra 4 til 7 karbonatomer, karbonylgruppe(r), karbonyloksygruppe(r), hydro-ksygruppe(r), azidogruppe(r) og/eller nitrogruppe(r);
R<2> er hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet Ci-6alkyl;
R<3> er hydrogen, halogen, hydroksy, nitro, en gruppe med den generelle formel -COOR<4> (hvori R<4> er hydrogen eller rettkjedet Ci-6alkyl) , eller rettkjedet Ci-6alkyl;
A er en enkelbinding eller en metylen-, etylen-, trimetylen-, tetrametylen-, vinylen-, propenylen-, butenylen-, butadien-ylen-, eller etynylengruppe eventuelt substituert med én eller to rettkjedete Ci-i0alkyl og/eller en fenylgruppe; og X er oksygen eller svovel;
eller et salt, hydrat eller solvat derav.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929224922A GB9224922D0 (en) | 1992-11-27 | 1992-11-27 | Process |
| PCT/EP1993/003257 WO1994012492A1 (en) | 1992-11-27 | 1993-11-19 | Process for preparing benzopyran compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO996324L NO996324L (no) | 1995-05-29 |
| NO996324D0 NO996324D0 (no) | 1999-12-20 |
| NO309718B1 true NO309718B1 (no) | 2001-03-19 |
Family
ID=10725801
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO952090A NO307967B1 (no) | 1992-11-27 | 1995-05-26 | FremgangsmÕte og mellomprodukter for fremstilling av benzopyranforbindelser |
| NO996324A NO309718B1 (no) | 1992-11-27 | 1999-12-20 | Fremgangsmåte for fremstilling av mellomprodukter i syntese av benzopyranforbindelser og mellomprodukter i denne fremgangsmåten |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO952090A NO307967B1 (no) | 1992-11-27 | 1995-05-26 | FremgangsmÕte og mellomprodukter for fremstilling av benzopyranforbindelser |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5616721A (no) |
| EP (1) | EP0670835B1 (no) |
| JP (2) | JP3505179B2 (no) |
| KR (1) | KR100305150B1 (no) |
| CN (1) | CN1049657C (no) |
| AP (1) | AP428A (no) |
| AT (1) | ATE234297T1 (no) |
| AU (1) | AU673704B2 (no) |
| BR (1) | BR9307539A (no) |
| CA (1) | CA2149886C (no) |
| CZ (2) | CZ282991B6 (no) |
| DE (1) | DE69332761T2 (no) |
| DK (1) | DK0670835T3 (no) |
| ES (1) | ES2194023T3 (no) |
| FI (1) | FI952585A (no) |
| GB (1) | GB9224922D0 (no) |
| HK (1) | HK1012393A1 (no) |
| HU (2) | HU222017B1 (no) |
| IL (3) | IL119366A (no) |
| MA (1) | MA23041A1 (no) |
| MX (1) | MX9307406A (no) |
| MY (1) | MY109573A (no) |
| NO (2) | NO307967B1 (no) |
| NZ (1) | NZ257857A (no) |
| PH (1) | PH31585A (no) |
| PL (1) | PL175039B1 (no) |
| RU (1) | RU2094428C1 (no) |
| SG (1) | SG48341A1 (no) |
| SI (1) | SI9300613A (no) |
| SK (1) | SK281083B6 (no) |
| TW (1) | TW376384B (no) |
| UA (1) | UA41904C2 (no) |
| WO (1) | WO1994012492A1 (no) |
| ZA (1) | ZA938826B (no) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5874593A (en) | 1994-05-16 | 1999-02-23 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Production process and intermediate of tetrazole compound |
| GB9410207D0 (en) * | 1994-05-21 | 1994-07-06 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| DE69532576T2 (de) * | 1994-06-23 | 2004-09-16 | Sumitomo Chemical Co., Ltd. | Verfahren zur herstellung von 2-(tetrazol-5-yl)-4-oxo-4h-benzopyranen |
| CH691301A5 (de) * | 1995-06-29 | 2001-06-29 | Sumitomo Chemical Co | Verfahren zur Herstellung von 2-Acetyl-6-(4-(4-phenylbutoxy)benzoyl)aminophenol. |
| FR2742753B1 (fr) * | 1995-12-22 | 1998-01-30 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| DE69622542T2 (de) * | 1996-01-04 | 2003-05-08 | Smithkline Beecham Corp | Substituierte benzopyrane |
| GB9700331D0 (en) * | 1997-01-09 | 1997-02-26 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| KR100683274B1 (ko) | 2004-02-12 | 2007-02-15 | 에스케이케미칼주식회사 | 치환된 벤조피란 화합물의 제조방법 |
| WO2005095319A1 (ja) * | 2004-04-01 | 2005-10-13 | Sumitomo Chemical Company, Limited | カルボン酸化合物の製造方法 |
| KR100716274B1 (ko) | 2006-10-02 | 2007-05-09 | 에스케이케미칼주식회사 | 치환된 벤조피란 화합물 합성용 화합물 |
| KR100760015B1 (ko) * | 2006-10-02 | 2007-09-19 | 에스케이케미칼주식회사 | 벤조피란 화합물 합성용 중간체 |
| WO2010002075A1 (en) * | 2008-07-02 | 2010-01-07 | Pharmacostech Co., Ltd. | Methods for preparing amide derivatives |
| CN101450943B (zh) * | 2008-11-10 | 2012-11-07 | 河北科技大学 | 一种从四氢呋喃途径合成药物普仑司特的方法 |
| CN104402711A (zh) * | 2014-11-12 | 2015-03-11 | 平湖优康药物研发有限公司 | 一种抗哮喘药物普伦斯特中间体的合成工艺 |
| CN108912100A (zh) * | 2018-08-20 | 2018-11-30 | 浙江三门恒康制药有限公司 | 一种普仑斯特的制备方法 |
| CN108947984B (zh) * | 2018-09-17 | 2020-07-07 | 烟台万润药业有限公司 | 一种普仑司特的制备方法 |
| CN110423206B (zh) * | 2019-07-17 | 2022-07-08 | 天津大学 | 从氨肟化反应产物中分离环己酮肟、环己酮与甲苯的方法 |
| CN111943899B (zh) * | 2020-09-08 | 2023-04-21 | 河北凯诺中星科技有限公司 | 一种5-甲酸乙酯四氮唑的合成方法 |
| CN113620937A (zh) * | 2021-08-03 | 2021-11-09 | 湖南复瑞生物医药技术有限责任公司 | 一种高纯度小粒径普仑司特的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1362782A (en) * | 1970-08-26 | 1974-08-07 | Fisons Ltd | Tetrazole derivatives |
| GB8402577D0 (en) * | 1984-02-01 | 1984-03-07 | Fisons Plc | Nitrogen heterocyclic compounds |
| CA1261835A (en) * | 1984-08-20 | 1989-09-26 | Masaaki Toda | (fused) benz(thio)amides |
| JPH0395144A (ja) * | 1989-08-04 | 1991-04-19 | Ono Pharmaceut Co Ltd | アミノフェノール誘導体の製造方法 |
| JP3095144B1 (ja) * | 1999-05-10 | 2000-10-03 | 工業技術院長 | 生分解性ポリウレタン複合体及びその製造方法 |
-
1992
- 1992-11-27 GB GB929224922A patent/GB9224922D0/en active Pending
-
1993
- 1993-11-19 NZ NZ257857A patent/NZ257857A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-11-19 SK SK696-95A patent/SK281083B6/sk unknown
- 1993-11-19 WO PCT/EP1993/003257 patent/WO1994012492A1/en active IP Right Grant
- 1993-11-19 SG SG1996009013A patent/SG48341A1/en unknown
- 1993-11-19 BR BR9307539A patent/BR9307539A/pt not_active IP Right Cessation
- 1993-11-19 DE DE69332761T patent/DE69332761T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-19 UA UA95058447A patent/UA41904C2/uk unknown
- 1993-11-19 HU HU9501553A patent/HU222017B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-11-19 EP EP94900159A patent/EP0670835B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-19 HU HU9503137A patent/HU222015B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-11-19 CZ CZ97584A patent/CZ282991B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-19 PL PL93309228A patent/PL175039B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-11-19 DK DK94900159T patent/DK0670835T3/da active
- 1993-11-19 US US08/446,666 patent/US5616721A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-19 AU AU54665/94A patent/AU673704B2/en not_active Ceased
- 1993-11-19 ES ES94900159T patent/ES2194023T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-19 CZ CZ951357A patent/CZ283978B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-19 KR KR1019950702124A patent/KR100305150B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-11-19 CA CA002149886A patent/CA2149886C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-19 AT AT94900159T patent/ATE234297T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-11-19 JP JP51273194A patent/JP3505179B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-19 RU RU9395113433A patent/RU2094428C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-11-22 PH PH47304A patent/PH31585A/en unknown
- 1993-11-24 MY MYPI93002463A patent/MY109573A/en unknown
- 1993-11-25 ZA ZA938826A patent/ZA938826B/xx unknown
- 1993-11-25 SI SI9300613A patent/SI9300613A/sl unknown
- 1993-11-25 IL IL11936693A patent/IL119366A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-11-25 IL IL10775993A patent/IL107759A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-11-25 MX MX9307406A patent/MX9307406A/es unknown
- 1993-11-25 MA MA23347A patent/MA23041A1/fr unknown
- 1993-11-25 AP APAP/P/1993/000593A patent/AP428A/en active
- 1993-11-26 CN CN93120531A patent/CN1049657C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-26 TW TW082109978A patent/TW376384B/zh not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-05-26 US US08/451,892 patent/US5587483A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-26 NO NO952090A patent/NO307967B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-05-26 US US08/451,843 patent/US5596103A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-26 FI FI952585A patent/FI952585A/fi unknown
-
1996
- 1996-10-07 IL IL11936696A patent/IL119366A0/xx unknown
-
1998
- 1998-12-16 HK HK98113636A patent/HK1012393A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-12-20 NO NO996324A patent/NO309718B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-09-17 JP JP2003324773A patent/JP3763828B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO309718B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av mellomprodukter i syntese av benzopyranforbindelser og mellomprodukter i denne fremgangsmåten | |
| NO178396B (no) | Forbedret fremgangsmåte for fremstilling av substituerte indolonderivater og mellomprodukter i fremstillingen derav | |
| US6005104A (en) | Process for preparing 3-(1-hydroxyphenyl-1-alkoximinomethyl) dioxazines | |
| KR101968889B1 (ko) | 아픽사반을 제조하는 개선된 공정 | |
| KR100763077B1 (ko) | 항균 퀴놀론 약제용으로 유용한 중간 물질로서의 알킬 3-시클로프로필아미노-2-[2,4-디브로모-3-(디플루오로메톡시)벤조일]-2-프로페노에이트의 원-포트 합성 방법 | |
| US5869523A (en) | Process for the preparation of 6-(substitutedaminopropionyl)-derivatives of forskolin | |
| KR20040043176A (ko) | 5-치환 이소벤조퓨란의 제조 방법 | |
| US5142091A (en) | α, β-unsaturated ketones and ketoxime derivatives | |
| JPH07121931B2 (ja) | ベンゾ〔ｂ〕フラン誘導体 | |
| AU721546B2 (en) | 4-(4-Oxocyclohexyl)benzamides | |
| HU201516B (en) | Process for producing 2-cyano-2-oximinoacetamide derivatives | |
| NO882085L (no) | Cyklobutenmellomprodukt. | |
| CS227020B2 (en) | Method of preparing 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thiano (3,2-c) pyridin -2-one derivatives | |
| NO147244B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av 6,7-dimetoksy-4-amino-2-(4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)kinazolin | |
| CS197312B2 (en) | Method of producing 3,4-dimethoxy-6-/4-/2-furoyl/-1-piperazinyl-thiocarbamido/benzonitrile | |
| NO148522B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av nye alfa-acyloksy-acetamider | |
| NO773303L (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av benzylaminer | |
| JPH05339273A (ja) | ３−アミノ−５−ｏ−クロロベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃピリジン−２−カルボン酸誘導体及びその製造方法 | |
| JPH0641092A (ja) | 新規ヒドラゾン化合物、及びトリアゾールの製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |