DE69532576T2

DE69532576T2 - Verfahren zur herstellung von 2-(tetrazol-5-yl)-4-oxo-4h-benzopyranen

Info

Publication number: DE69532576T2
Application number: DE69532576T
Authority: DE
Inventors: Hideki Ushio; Takayuki Higashii
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1994-06-23
Filing date: 1995-06-23
Publication date: 2004-09-16
Anticipated expiration: 2015-06-24
Also published as: US5597929A; ATE259799T1; EP0716088A4; DE69532576D1; EP0716088A1; EP0716088B1; WO1996000225A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von 2-(Tetrazol-5-yl)-4-oxo-4H-benzopyranen, die sich als Medikamente oder Zwischenprodukte davon eignen.
2-(Tetrazol-5-yl)-4-oxo-4H-benzopyrane der allgemeinen Formel (1')
wobei:
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, einen C_1-20-Alkyl-, C_1-20-Alkoxyrest, einen Rest R³CONH oder eine Nitrogruppe bedeuten, wobei R³ ein C_1-20-Alkylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem Arylrest, oder ein Phenylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest R⁴, ist;
R⁴ ein C_1-20-Alkylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem Arylrest, oder ein C_1-20-Alkoxyrest, gegebenenfalls substituiert mit einem Arylrest, ist;
R⁵ ein Wasserstoffatom, ein Alkyl- oder Alkenylrest, gegebenenfalls substituiert mit einer elektronenentziehenden Gruppe, ein Alkylrest, substituiert mit 1 bis 3 Arylresten, ein Alkoxycarbonylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem Arylrest, ein Aryloxycarbonylrest, ein Alkoxymethylrest, ein Trialkylzinnrest, ein Triarylzinnrest oder ein Trialakylsilylrest ist, wobei der Begriff "Arylrest" oder "Aryl1" für eine Phenylgruppe steht, die gegebenenfalls mit einer Gruppe substituiert ist, ausgewählt aus einem Alkyl-, einem Alkoxyrest oder einem Halogenatom,
sind Verbindungen, die sich bspw. als Antiasthmatika oder Zwischenprodukte davon, eignen.
Als Verfahren zur Herstellung von 2-(Tetrazol-5-yl)-4-oxo-4H-benzopyran (1') ist das nachstehende Verfahren bekannt, das bspw. im Journal of Medicinal Chemistry 15 (1972) 865, offenbart ist.
Als Verfahren zur Herstellung von 2-(Tetrazol-5-yl)-4-oxo-4H-benzopyran (1') mit einem am Tetrazolring eingefügten Substituenten ist das folgende Verfahren bspw. in den Offenlegungsschriften GB-A1362782 und GB-A1356379 offenbart.
Dieses Verfahren erfordert jedoch eine zusätzliche Reaktion in dem folgenden Schritt zur Gewinnung der vorstehenden Ausgangsmaterialverbindung aus Hydroxyacetophenon.
Diese Verfahren sind daher kompliziert, weil sie viele Reaktionsschritte umfassen, und sie können keine zufriedenstellende Ausbeute erzielen.
Als Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, die 2-(Tetrazol-5-yl)-4-oxo-4H-benzopyran (1') entspricht, wobei der Substituent R⁵ ein Wasserstoffatom ist, ist das folgende Verfahren bspw. in der Offenlegungsschrift WO94/12492 offenbart.
In dem hier beschriebenen Verfahren wird Tetrahydrofuran oder N,N-Dimethylformamid als Reaktions-Lösungsmittel verwendet. Wird dieses Verfahren bei der Herstellung im industriellen Maßstab verwendet, ist die Verwendung eines solchen Lösungsmittels aus Sicht seiner Kosten, Sicherheit und Schwierigkeit bei der Lösungsmittel-Gewinnung nicht bevorzugt.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von 2-(Tetrazol-5-yl)-4-oxo-4H-benzopyranen (1)
wobei:
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, einen C_1-20-Alkyl-, C_1-20-Alkoxyrest, eine Nitrogruppe oder einen Rest R³CONH bedeuten, wobei R³ ein C_1-20-Alkylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem Arylrest, oder ein Phenylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest R⁴, ist;
wobei R⁴ ein C_1-20-Alkylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem Arylrest, oder ein C_1-20-Alkoxyrest, gegebenenfalls substituiert mit einem Arylrest, ist; R⁵ ein Wasserstoffatom, eine Benzyl-, Phenethyl-, Phenylbutyl-, Methylbenzyl-, Nitrobenzyl-, Chlorbenzyl-, Brombenzyl- oder 3-Aminobenzylgruppe, eine Benzhydrylgruppe, einen C_2-10-Alkoxycarbonylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem Arylrest, oder einen C_7-20-Aryloxycarbonylrest bedeutet, in einer industriell vielversprechenden Weise, welche sich als Medikamentensubstanzen oder pharmazeutische Zwischenprodukte eignen. Diese und andere Aufgaben und hervorragende Vorteile sind aus der nachstehenden Beschreibung ersichtlich.
Die Erfinder haben intensive Untersuchungen durchgeführt, um die vorstehenden Probleme des Standes der Technik zu lösen. Sie fanden als Ergebnis, dass die Umsetzung selbst in einem industriell vielversprechenden Lösungsmittel glatt durchgeführt werden kann, indem als Tetrazolverbindung solche mit einem Substituenten am Tetrazolring verwendet werden, und weiter, dass sich 2-(Tetrazol-5-yl)-4-oxo-4H-benzopyrane in einer industriell vielversprechenden Weise herstellen lassen, und sie führten weitere Untersuchungen durch und vollendeten die vorliegende Erfindung.
Die vorliegende Erfindung stellt somit ein Verfahren zur Herstellung von 2-(Tetrazol-5-yl)-4-oxo-4-4H-benzopyran (1) bereit, umfassend:

(a) das Umsetzen eines Hydroxyacetophenons der allgemeinen Formel (2):
wobei R¹ und R² die vorstehend definierte Bedeutung haben, mit einer Tetrazolverbindung der allgemeinen Formel (3):
wobei R^5' eine Benzyl-, Phenethyl-, Phenylbutyl-, Methylbenzyl-, Nitrobenzyl-, Chlorbenzyl-, Brombenzyl- oder 3-Aminobenzylgruppe, eine Methoxybenzyl-, Benzhydryl-, Tritylgruppe, einen C_2-10-Alkoxycarbonylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem Arylrest, einen C_7-20-Aryloxycarbonyl- oder C_2-10-Alkoxymethylrest bedeutet; R⁶ einen C_1-6-Alkylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem Halogenatom, bedeutet, in der Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel, welches hauptsächlich mindestens eine Verbindung, ausgewählt aus Toluol, Xylol, Monochlorbenzol oder Dichlorbenzol, umfasst,
(b) danach Behandeln des Reaktionsgemisches unter sauren Bedingungen, wodurch der Rest R^5' entfernt wird, falls R^5' eine Trityl-, Methoxybenzylgruppe oder ein C_2-10-Alkoxymethylrest ist, und gegebenenfalls
(c) Entfernen des Rests R^5' durch Hydrieren in Gegenwart eines Reduktionskatalysators oder Hydrolyse mit einer Säure oder Base, falls R^5' eine Benzyl-, Phenethyl-, Phenylbutyl-, Methylbenzyl-, Nitrobenzyl-, Chlorbenzyl-, Brombenzyl-, 3-Aminobenzyl- oder eine Benzhydrylgruppe, ein C_2-10-Alkoxycarbonylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem Arylrest, ein C_7-20-Aryloxycarbonylrest, eine Methoxybenzylgruppe oder ein C_2-10-Alkoxymethylrest ist, wobei die Bezeichnung "Arylrest" oder "Aryl-" in R³ bis R⁵ und R^5' einen Phenylrest bedeutet, welcher gegebenenfalls mit einem Rest, ausgewählt aus einem C_1-10-Alkyl-, einem C_1-10-Alkoxyrest oder einem Halogenatom, substituiert ist.

Die vorliegende Erfindung wird nachstehend eingehend beschrieben.
Bei dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren werden das Hydroxyacetophenon (2) und die Tetrazolverbindung (3) zuerst in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel aus hauptsächlich mindestens einer Verbindung, ausgewählt aus Toluol, Xylol, Monochlorbenzol oder Dichlorbenzol, umgesetzt, so dass eine Diketonverbindung (4) der allgemeinen Formel (4) erhalten wird:
wobei R¹, R² und R⁵ die vorstehend definierte Bedeutung haben.
Die Diketonverbindung (4) umfasst gewöhnlich zwei Typen von Tautomeren, die durch den Begriff "Diketonverbindung (4)" in dieser Beschreibung dargestellt werden.
Bei der vorstehenden Reaktion ermöglicht die Tetrazolverbindung, bei der der Substituent R^5' am Tetrazolring eingebracht ist, die Gewinnung der Diketonverbindung (4) mit hoher Effizienz, selbst wenn industriell vorteilhafte Lösungsmittel verwendet werden, die billig und aufgrund der geringeren Bildung von Peroxid weniger gefährlich sind als Tetrahydrofuran, wie Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe und Alkohole. R¹ und R² im Hydroxyacetophenon (2) sind gleich oder verschieden und sind ein Wasserstoffatom; eine Hydroxygruppe; ein Halogenatom, wie ein Chlor- oder Bromatom; ein C_1-20-Alkylrest, wie eine Methyl- oder Ethylgruppe; ein C_1-20-Alkoxyrest, wie eine Methoxy- oder Ethoxygruppe; ein Rest R³CONH, wobei R³ ein C_1-20-Alkylrest ist, der gegebenenfalls mit einem Arylrest substituiert ist, wie eine Methyl-, Ethyl-, Benzyl-, Phenethyl-, Methylbenzyl-, Methoxybenzyl- oder Chlorbenzylgruppe, oder ein Phenylrest, der gegebenenfalls mit R⁴ substituiert ist, wobei R⁴ ein C_1-20-Alkylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem Arylrest, wie eine Methyl-, Ethyl-, Benzyl-, Phenethyl-, Phenylbutyl-, Methylbenzyl-, Methoxybenzyl- oder Chlorbenzylgruppe, oder ein C_1-20-Alkoxyrest, gegebenenfalls substituiert mit einem Arylrest, wie eine Methoxy-, Ethoxy-, Benzyloxy-, Phenylbutoxy-, Phenylethoxy-, Methylbenzyloxy-, Methoxybenzyloxy- oder Chlorbenzyloxygruppe; oder eine Nitrogruppe ist. Der Begriff "Arylrest" steht für einen Phenylrest, der gegebenenfalls mit einer Gruppe substituiert ist, ausgewählt aus einem Alkylrest, der gewöhnlich 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, wie eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butylgruppe, ein Alkoxyrest, der gewöhnlich 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, wie eine Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- oder Butoxygruppe oder ein Halogenatom, wie ein Chlor- oder Bromatom.
Gewöhnlich lassen sich bspw. erwähnen 2-Hydroxyacetophenon-Verbindungen, wie 2-Hydroxyacetophenon, 2,4-Dihydroxyacetophenon 2,6-Dihydroxyacetophenon, 5-Chlor-2- hydroxyacetophenon, 5-Brom-2-hydroxyacetophenon, 4-Methyl-2-hydroxyacetophenon, 5-Methyl-2-hydroxyacetophenon, 5-Ethyl-2-hydroxyacetophenon, 5-Isopropyl-2-hydroxyacetophenon, 5-t-Butyl-2-hydroxyacetophenon, 5-Octyl-2-hydroxyacetophenon, 5-Octadecyl-2-hydroxyacetophenon, 4-Methoxy-2-hydroxyacetophenon, 4-Ethoxy-2-hydroxyacetophenon, 4-Isopropoxy-2-hydroxyacetophenon, 4-Isopropoxy-2-hydroxyacetophenon, 4-Octyloxy-2-hydroxyacetophenon, 4-Octadecyloxy-2-hydroxyacetophenon, 3-Acetylamino-2-hydroxyacetophenon, 5-Acetylamino-2-hydroxyacetophenon, 3-Propionylamino-2-hydroxyacetophenon, 5-Propionylamino-2-hydroxyacetophenon, 3-Nonanoylamino-2-hydroxyacetophenon, 5-Nonanoylamino-2-hydroxyacetophenon, 3-Hexadecanoylamino-2-hydroxyacetophenon, 5-Hexadecanoylamino-2-hydroxyacetophenon, 3-Phenylacetylamino-2-hydroxyacetophenon, 5-Phenylacetylamino-2-hydroxyacetophenon, 3-(3-Phenylpropionyl)amino-2-hydroxyacetophenon, 5-(3-Propionyl)amino-2-hydroxyacetophenon, 3-(9-Phenylnonanoyl)amino-2-hydroxyacetophenon, 5-(9-Phenylnonanoyl)amino-2-hydroxyacetophenon, 3-(4-Methoxyphenyl)acetylamino-2-hydroxyacetophenon, 5-(4-Methoxyphenyl)acetylamino-2-hydroxyacetophenon, 3-(4-Chlorphenyl)acetylamino-2-hydroxyacetophenon, 5-(4-Chlorphenyl)acetylamino-2-hydroxyacetophenon, 3-(3-Chlorphenyl)acetylamino-2-hydroxyacetophenon, 5-(3-Chlorphenyl)-acetylamino-2-hydroxyacetophenon, 3-(2-Chlorphenyl)acetylamino-2-hydroxyacetophenon, 5-(2-Chlorphenyl)acetylamino-2-hydroxyacetophenon, 3-Benzoylamino-2-hydroxyacetophenon, 5-Benzoylamino-2-hydroxyacetophenon, 3-(4-Methylbenzoyl)amino-2-hydroxyacetophenon, 5-(4-Methylbenzoyl)amino-2-hydroxyacetophenon, 3-(4-Ethylbenzoyl)amino-2-hydroxyacetophenon, 5-(4-Ethylbenzoyl)amino-2-hydroxyacetophenon, 3-(4-Butylbenzoyl)amino-2-hydroxyacetophenon, 5-(4-Butylbenzoyl)amino-2-hydroxyacetophenon, 3-(2-Benzylbenzoyl)amino-2-hydroxyacetophenon, 5-(2-Benzylbenzoyl)amino-2-hydroxyacetophenon, 3-[4-(3-Phenylpropyl)-benzoyl]amino-2-hydroxyacetophenon, 5-[4-(3-Phenylpropyl)benzoyl] amino-2-hydroxyacetophenon, 3-[4-(4-Phenylbutyl)benzoyl]amino-2-hydroxyacetophenon, 5-[4-(4-Phenylbutyl)-benzoyl]amino-2-hydroxyacetophenon, 3-[4-(4-Methylbenzyl)benzoyl]amino-2-hydroxyacetophenon, 3-[4-(4-Methoxybenzyl)benzoyl]amino-2-hydroxyacetophenon, 3-[4-(4-Chlorobenzyl)benzoyl]amino-2-hydroxyacetophenon, 3-(4-Methoxybenzoyl)amino-2-hydroxyacetophenon, 5-(4-Methoxybenzoyl)amino-2-hydroxyacetophenon, 3-(4-Ethoxybenzoyl)amino-2-hydroxyacetophenon, 5-(4-Ethoxybenzoyl)amino-2-hydroxyacetophenon, 3-(4-Propoxybenzoyl)amino-2-hydroxyacetophenon, 5-(4-Propoxybenzoyl)amino-2-hydroxyacetophenon, 3-(4-Butoxybenzoyl)amino-2-hydroxyacetophenon, 5-(4-Butoxybenzoyl)amino-2-hydroxyacetophenon, 3-[4-(1,1-Dimethylmethoxy)benzoyl]amino-2-hydroxyacetophenon, 5-[4-(1,1- methoxy)benzoyl]amino-2-hydroxyacetophenon, 3-[4-(1,1,1-Trimethylmethoxy)-benzoyl]amino-2-hydroxyacetophenon, 5-[4-(1,1,1-Trimethylmethoxy)benzoyl]amino-2-hydroxyacetophenon, 3-[4-(Benzyloxy)benzoyl]amino-2-hydroxyacetophenon, 3-[4-(2-Phenylethoxy)benzoyl]amino-2-hydroxyacetophenon, 3-[4-(3-Phenylbutoxy)benzoyl]amino-2-hydroxyacetophenon, 5-[4-(3-Phenylbutoxy)benzoyl]amino-2-hydroxyacetophenon, 3-[4-(4-Phenylbutoxy)benzoyl]amino-2-hydroxyacetophenon, 5-[4-(4-Phenylbutoxy)benzoyl]amino-2-hydroxyacetophenon, 3-[4-(8-Phenyloctyloxy)benzoyl]amino-2-hydroxyacetophenon, 5-[4-(8-Phenyloctyloxy)benzoyl]amino-2-hydroxyacetophenon, 3-[4-(4-Methylbenzyloxy)benzoyl]-amino-2-hydroxyacetophenon, 3-[4-(4-Methoxybenzyloxy)benzoyl]amino-2-hydroxyacetophenon, 3-[4-(4-Chlorbenzyloxy)benzoyl]amino-2-hydroxyacetophenon, 3-Nitro-2-hydroxyacetophenon, 5-Nitro-2-hydroxyacetophenon, 5-Chlor-3-nitro-2-hydroxyacetophenon und 5-Brom-3-nitro-2-hydroxyacetophenon.
Als Rest R^5' in der Tetrazolverbindung (3) kann eine 3-Aminobenzylgruppe, Benzhydrylgruppe, Benzyl-, Phenethyl-, Phenylbutyl-, Methylbenzyl-, Methoxybenzyl-, Nitrobenzyl-, Chlorbenzyl-, Brombenzyl-, Triphenylmethyl-(Trityl-)gruppen; Alkoxycarbonykeste mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls substituiert mit einem Arylrest, wie Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, t-Butoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl- und Benzyloxycarbonylgruppen; Aryloxycarbonylreste mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, wie Phenoxycarbonyl-, Methylphenoxycarbonyl-, Methoxyphenoxycarbonyl- und Chlorphenoxycarbonylgruppen; Alkoxymethylreste mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Methoxymethyl-, Ethoxymethyl-, Propoxymethyl- und Butoxymethylgruppen; erwähnt werden, wobei der Begriff "Arylrest" oder "Aryl" für einen Phenylrest steht, der gegebenenfalls mit einem Alkylrest substituiert ist, der gewöhnlich 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, wie eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butylgruppe, einem Alkoxyrest, der gewöhnlich 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, wie eine Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- oder Butoxygruppe, oder einem Halogenatom, wie ein Chlor- oder Bromatom. Als Rest R⁶ lassen sich C_1-4-Alkylreste erwähnen, die gegebenenfalls substituiert sind mit einem Halogenatom, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylgruppen.
Üblicherweise lassen sich bspw. erwähnen: N-substituierte Tetrazolcarboxylate, wie Ethyl-(N-benzyltetrazol)-5-carboxylat, Ethyl-[N-(4-methoxybenzyl)tetrazol]-5-carboxylat, Ethyl-[N-(p-chlorbenzyl)tetrazol]-5-carboxylat, Ethyl-[N-(p-brombenzyl)tetrazol]-5-carboxylat, Ethyl-[N-(o-nitrobenzyl)tetrazol]-5-carboxylat, Ethyl-[N-(p-nitrobenzyl)tetrazol]-5-carboxylat, Ethyl-[N-(p- chlor-2-nitrobenzyl)tetrazol]-5-carboxylat, Ethyl-[N-(o-aminobenzyl)tetrazol]-5-carboxylat, Ethyl-[N-(p-chlor-o-aminobenzyl)tetrazol]-5-carboxylat, Ethyl-[N-(5-chlor-2-aminobenzyl) tetrazol]-5-carboxylat, Ethyl-[N-(p-methyl-o-aminobenzyl)tetrazol]-5-carboxylat, Ethyl-[N-(2,4-dichlorbenzyl)tetrazol]-5-carboxylat, Ethyl-(N-benzylhydryltetrazol)-5-carboxylat, Ethyl-(N-trityltetrazol)-5-carboxylat, Ethyl-(N-ethoxycarbonyltetrazol)-5-carboxylat, Methyl-(N-methoxycarbonyltetrazol)-5-carboxylat, Ethyl-(N-tert.-butoxycarbonyltetrazol)-5-carboxylat, Methyl-(N-tert.-butoxycarbonyltetrazol)-5-carboxylat, Ethyl-(N-benzyloxycarbonyltetrazol)-5-carboxylat, Methyl-(N-benzyloxycarbonyltetrazol)-5-carboxylat, Ethyl-[N-(2-phenyl)ethoxycarbonyltetrazol]-5-carboxylat, Ethyl-(N-methoxymethyltetrazol)-5-carboxylat, Ethyl-(N-ethoxymethyltetrazol)-5-carboxylat und Ethyl-(N-butoxymethyltetrazol)-5-carboxylat. Diese lassen sich leicht durch das in Journal of Medicinal Chemistry 29 (1986) 538–549 beschriebene Verfahren herstellen.
Die Menge der zu verwendenden Tetrazolverbindung (3) reicht gewöhnlich von etwa 1 bis 20 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis 10 Mol, in Bezug auf das Hydroxyacetophenon (2).
Als Base können bspw. Alkalimetallalkoholate verwendet werden, wie Natriummethylat, Natriumethylat und Kalium-t-butylat, Hydride, wie Natriumhydrid und Kaliumhydrid, und Alkyllithiumverbindungen, wie Methyllithium und Butyllithium. Aus Sicht der Betriebsumgebung, des Gefahrenschutzes, und der Sicherheit, sind die Alkalimetallalkoholate und Hydride bevorzugt, wobei die Alkalimetallalkoholate stärker bevorzugt sind. In der Praxis werden vorzugsweise Alkalimetallalkoholate als die entsprechenden Alkohollösungen verwendet, und Alkyllithium wird als Kohlenwasserstofflösung verwendet.
Die Menge der zu verwendenden Base reicht gewöhnlich von etwa 1 bis 30 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis 10 Mol, in Bezug auf das Hydroxyacetophenon (2).
Das in der Umsetzung verwendete Lösungsmittel besteht hauptsächlich aus mindestens einer Verbindung, ausgewählt aus Toluol, Xylol, Monochlorbenzol, und Dichlorbenzol in einer Menge von mindestens 50 Gew.-%, vorzugsweise mindestens 80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Lösungsmittels, und es enthält stärker bevorzugt im Wesentlichen nur Kohlenwasserstoffe und/oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, ausgewählt aus Toluol, Xylol, Monochlorbenzol und Dichlorbenzol.
Als andere Komponenten, die im Lösungsmittel verwendet werden, lassen sich Ether, Nitrile, Amide und Sulfoxide erwähnen. Die Menge des zu verwendenden Lösungsmittels reicht gewöhnlich vom etwa 1- bis zum 200-fachen des Gewichts des Hydroxyacetophenon (2), ist aber nicht besonders eingeschränkt.
Die Reaktionstemperatur ist gewöhnlich 200°C oder niedriger, vorzugsweise –50°C bis 150°C oder reicht bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels.
Das Fortschreiten der Reaktion lässt sich leicht durch ein Analyseverfahren überwachen, wie Flüssigkeitschromatographie. Gewöhnlich kann das Verschwinden von Hydroxyacetophenon (2) als Endpunkt der Reaktion angesehen werden.
Nach der Beendigung der Reaktion kann die Diketonverbindung (4) isoliert werden, bspw. durch Filtration nach Neutralisation mit einer Säure, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Methansulfonsäure, Bromwasserstoffsäure oder Essigsäure; das Reaktionsgemisch kann jedoch gewöhnlich als solches bei der anschließenden Umsetzung verwendet werden.
Die Behandlung der Diketonverbindung (4) unter sauren Bedingungen ergibt 2-(Tetrazol-5-yl)-4-oxo-4H-benzopyran (1).
Die Diketonverbindung (4) kann wie vorstehend beschrieben in isolierter Form verwendet werden, jedoch wird das vorstehende Reaktionsgemisch gewöhnlich als solches verwendet. Folglich wird das Lösungsmittel im vorhergehenden Schritt als solches verwendet. Ein zu verwendendes Lösungsmittel kann sich von dem im vorhergehenden Schritt verwendeten Lösungsmittel unterschieden, wobei es dann vorzugsweise mit der verwendeten Säure kompatibel ist.
Bei der vorstehenden Reaktion steht der Begriff "saure Bedingungen" für Bedingungen, bei denen das Reaktionssystem von der neutralen Seite zur sauren Seite verschoben wird, und solche Bedingungen können gewöhnlich durch Zugabe einer Säure erzielt werden.
Als eine solche Säure wird Schwefelsäure, Salzsäure, Salpetersäure, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure oder Bromwasserstoffsäure allein oder im Gemisch verwendet. Deren Menge ist nicht besonders eingeschränkt, solange die vorstehenden sauren Bedingungen erfüllt werden; sie reicht gewöhnlich von 1,1 bis 100 Mol, vorzugsweise 1,1 bis 50 Mol, in Bezug auf die verwendete Base, wenn das vorstehende Reaktionsgemisch als solches verwendet wird, oder es wird durch Subtraktion von 1 Mol von der obigen Menge reduziert, wenn die Diketonverbindung (4) in isolierter Form verwendet wird.
Bei einer Diketonverbindung (4), wobei R^5' eine Gruppe ist, die unter sauren Bedingungen eliminiert wird, wie eine 4-Methoxybenzyl-, Trityl- oder C_2-10-Alkoxymethylgruppe, erfolgt die Entfernung von R^5' unter einer Ringschlussreaktion, so dass 2-(Tetrazol-5-yl)-4-oxo-4H-benzopyran (1) erhalten wird, wobei R⁵ ein Wasserstoffatom ist.
Wird bei der Diketonverbindung (4) die Gruppe R^5' nicht eliminiert, kann ein 2-(Tetrazol-5-yl)-4-oxo-4H-benzopyran der allgemeinen Formel (1 "),
wobei R¹ und R² gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, ein C_1-20-Alkylrest, ein C_1-20-Alkoxyrest, ein Rest R³CONH oder eine Nitrogruppe ist, wobei R³ ein C_1-20-Alkylrest ist, der gegebenenfalls mit einem Arylrest substituiert ist, oder ein Phenylrest, der gegebenenfalls mit R⁴ substituiert ist; R⁴ ein C_1-20-Alkylrest ist, der gegebenenfalls mit einem Arylrest substituiert ist, oder ein C_1-20-Alkoxyrest, der gegebenenfalls mit einem Arylrest substituiert ist; R^5' eine Benzyl-, Phenethyl-, Phenylbutyl-, Methylbenzyl-, Nitrobenzyl-, Chlorbenzyl-, Brombenzyl-, 3-Aminobenzyl-, Benzhydrylgruppe, ein C_2-10-Alkoxycarbonylrest, der gegebenenfalls mit einem Arylrest substituiert ist, ein C_7-20-Aryloxycarbonylrest, ein C_2-10-Alkoxymethylrest oder eine Methoxybenzylgruppe ist; wobei der Begriff "Arylrest" oder "Aryl" für eine Phenylgruppe steht, die gegebenenfalls mit einer Gruppe substituiert ist, ausgewählt aus einem Alkylrest, einem Alkoxyrest, oder einem Halogenatom ist, erhalten werden.
Die Behandlungstemperatur ist gewöhnlich 200°C oder niedriger, vorzugsweise 0 bis 150°C oder bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels. Das Fortschreiten der Umsetzung kann leicht durch ein Analyseverfahren überwacht werden, wie Flüssigkeitschromatographie. Gewöhnlich wird das Verschwinden der Diketonverbindung (4) als Endpunkt der Reaktion angesehen.
Nach der Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch bspw. mit Wasser gewaschen und einer Phasentrennung unterworfen, und das gewünschte 2-(Tetrazol-5-yl)-4-oxo-4H-benzopyran (1) kann aus der organischen Schicht erhalten werden.
Lassen sich durch das gewöhnliche Kristallisationsverfahren durch Kühlen oder Zugeben eines Lösungsmittels mit schlechter Löslichkeit keine Kristalle mit guten Filtrationseigenschaften erhalten, wenn 2-(Tetrazol-5-yl)-4-oxo-4-benzopyran (1) aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird, wird eine Lösung oder Suspension, die durch Lösen oder Suspendieren der Verbindung in einem mit Wasser unmischbaren organischen Lösungsmittel erhalten wird, in Wasser gegossen, und das organische Lösungsmittel wird durch Eindampfen unter Rühren entfernt, was die Gewinnung von Kristallen mit großer Partikelgröße und guten Filtrationseigenschaften ermöglicht.
Als solch ein mit Wasser unmischbares organisches Lösungsmittel kann ein beliebiges organisches Lösungsmittel verwendet werden, so lange es beim Mischen mit Wasser in die von Wasser getrennte Phase fällt, und es lassen sich Lösungsmittel nennen, wie Kohlenwasserstoffe halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ether, wasserunlösliche Ketone und Nitrile, wofür übliche Beispiele solche mit etwa 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Hexan, Benzol, Toluol, Xylol, Dichlorethan, Dichlormethan, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Diethylether, t-Butylmethylether und Methylisobutylketon sind.
Die Temperatur, bei der das organische Lösungsmittel gemischt wird, ist nicht besonders eingeschränkt. Sie kann bspw. im Bereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt geeignet ausgewählt werden.
Die Konzentration von 2-(Tetrazol-5-yl)-4-oxo-4-benzopyran (1) zu einem organischen Lösungsmittel ist ebenfalls nicht besonders eingeschränkt. Sie kann bspw. innerhalb eines Bereichs von 0,1 bis 90 Gew.-% geeignet ausgewählt werden. Als Suspension ist eine Suspension mit Fließfähigkeit bevorzugt.
Die so erhaltene Lösung oder Suspension wird allmählich in Wasser gegossen, und während weiter gerührt wird, damit der Zustand erhalten bleibt, dass die gegossene Lösung oder Suspension in Wasser dispergiert ist, vorzugsweise in flüssiger Tropfenform, wird das organische Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Als Rührschaufel lässt sich eine beliebige Schaufel verwenden, wie eine Ankerschaufel, Puddelschaufel, Turbinenschaufel, zurückgezogene Schaufel oder Brumagin-Schaufel.
Die Menge Wasser ist nicht besonders eingeschränkt, jedoch so ausgewählt, dass Wasser im System verbleibt, wenn die Entfernung des organischen Lösungsmittels beendet ist, und zwar wenn das verwendete organische Lösungsmittel ein azeotropes Gemisch mit Wasser bildet.
Die Temperatur des Systems wird oberhalb der Temperatur gehalten, bei der das organische Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt werden kann. Es kann bspw. der Siedepunkt des organischen Lösungsmittels oder der azeotrope Punkt, an dem das verwendete organische Lösungsmittel ein azeotropes Gemisch mit Wasser bildet, angewendet werden.
Die Entfernung des organischen Lösungsmittels kann entweder unter erhöhtem Druck oder unter reduziertem Druck erfolgen, und wird vorzugsweise unter reduziertem Druck durchgeführt, wenn die organische Verbindung thermisch instabil ist.
Damit die Lösung oder die Suspension weiterhin in Wasser dispergiert bleibt, lassen sich Dispergierungsmittel, wie wasserlösliche Celluloseester, verwenden.
Die durch Kristallisation gewachsenen Partikel werden in Wasser, das nach der Entfernung des organischen Lösungsmittels verbleibt, abgeschieden. Die abgeschiedenen Partikel werden bspw. durch Filtration gesammelt.
Bei 2-(Tetrazol-5-yl)-4-oxo-4-benzopyran (1), wobei R⁵ mit einer geeigneten Gruppe als Alkylgruppe geschützt wird, die mit einer Phenylgruppe substituiert ist, wie einer Benzyl-, Benzhydryl-, 3-Nitrobenzyl- oder 3-Aminobenzylgruppe, kann die Umwandlung von R⁵ in ein Wasserstoffatom nötigenfalls wie nachstehend beschrieben durchgeführt werden.
D. h. die Verbindung wird in Gegenwart eines Reduktionskatalysators, wie Palladium-Kohlenstoff Palladiumacetat, Palladiumoxid, Platinkohlenstoff und Raney-Nickel in einem Lösungsmittel, das für die Umsetzung inert ist, hydriert, so dass 2-(Tetrazol-5-yl)-4-oxo-4H-benzopyran (1) erhalten wird, wobei R^5' eliminiert wurde, d. h. R⁵ ein Wasserstoffatom ist.
Die Reaktionstemperatur reicht gewöhnlich von 0°C bis 150°C, und bzgl. des Wasserstoffdrucks kann die Hydrierung entweder unter Atmosphärendruck oder unter erhöhtem Druck erfolgen. Das Fortschreiten der Reaktion kann leicht durch ein Analyseverfahren, wie Flüssigkeitschromatographie überwacht werden. Das Verschwinden von 2-(Tetrazol-5-yl)-4-oxo-4-benzopyran (1), wobei R⁵ kein Wasserstoffatom ist, kann gewöhnlich als Endpunkt der Reaktion angesehen werden.
Bei einer Alkoxycarbonylgruppe, einer Phenoxycarbonylgruppe oder einer Ethylgruppe mit einer elektronenentziehenden Gruppe ergibt die Hydrolyse unter sauren oder alkalischen Bedingungen 2-(Tetrazol-5-yl)-4-oxo-4-benzopyran (1), wobei R⁵ ein Wasserstoffatom ist. Als verwendete Säure oder Base lassen sich Salzsäure und wässrige Lösungen von Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat oder dergleichen nennen.
Gemäß dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren kann die Reaktion mit hoher Effizienz ablaufen, indem ein industriell vielversprechendes Lösungsmittel verwendet wird, das nicht in dem herkömmlichen Verfahren eingesetzt wird, wodurch 2-(Tetrazol-5-yl)-4-oxo-4H-benzopyran (1) auf industriell vielversprechende Weise hergestellt wird. Zudem lassen sich durch Einsatz des speziellen Kristallisationsverfahrens große Kristalle mit guten Filtrationseigenschaften erhalten.
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend anhand der folgenden Beispiele veranschaulicht, jedoch ist die vorliegende Erfindung nicht auf diese Beispiele eingeschränkt.
Beispiel 1
Zu einem Gemisch aus 1,00 g (7,34 mmol) 2-Hydroxyacetophenon, 8,47 g, (22,0 mmol) Ethyl-N-trityltetrazol-5-carboxylat und 20 ml Toluol wurden 4,25 g (22,0 mmol) 28% Natriummethylat/Methanollösung bei Raumtemperatur gegeben, und die Umsetzung 1 Std. bei 50°C fortgesetzt.
Zu dem Reaktionsgemisch wurden tropfenweise 2,20 g (22,0 mol) konzentrierte Schwefelsäure bei 50°C gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde auf 60°C erwärmt und 5 Std. bei der gleichen Temperatur gehalten. Nach Beendigung der Reaktion wurden Wasser und Hexan in das Reaktionsgemisch gegossen, das filtriert wurde, so dass 1,5 g 2-(1H-Tetrazol-5-yl)-4-oxo-4H-benzopyran erhalten wurde. Ausbeute 93%.
Beispiel 2
Die Reaktion wurde gemäß Beispiel 1 durchgeführt, außer dass 3-[4-(4-Phenyl-1-butoxy)benzoyl]amino-2-hydroxyacetophenon anstelle von 2-Hydroxyacetophenon in Beispiel 1 als Ausgangsmaterial verwendet wurde, was 3,0 g 8-[4-(4-Phenylbutoxy)benzoyl]amino-2-(1H-tetrazol-5-yl)-4-oxo-4H-benzopyran ergab. Ausbeute 85%.
Beispiel 3
Die Reaktion wurde entsprechend Beispiel 2 durchgeführt, außer dass N-Benzyltetrazol-5-carboxylat anstelle des in Beispiel 2 verwendeten N-Trityltetrazol-5-carboxylates verwendet wurde, und die Reinigung durch Säulenchromatographie durchgeführt wurde, was 3,7 g 8-[4-(4-Phenylbutoxy)benzoyl]amino-2-(N-benzyltetrazol-5-yl)-4-oxo-4H-benzopyran ergab. Ausbeute 87%; Schmp. 155–158°C.
Beispiel 4
In 10 ml Ethanol wurden 0,5 g 8-[4-(4-Phenylbutoxy)benzoyl]amino-2-(N-benzyltetrazol-5-yl)-4-oxo-4H-benzopyran gelöst, wozu 0,03 g 5% Pd-C gegeben wurde, und das Gemisch wurde 24 Std. unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt.
Nachdem die Beendigung der Umsetzung feststand, wurden 1,62 g 5% wässrige NaHCO₃-Lösung zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde in 10%ige wässrige Essigsäure gegossen, und der abgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert. Die durch Filtration erhaltenen Kristalle wurden mit Ethanol gewaschen und dann getrocknet, so dass 8-[4-(4-Phenylbutoxy)benzoyl]amino-2-(1H-tetrazol-5-yl)-4-oxo-4H-benzopyran erhalten wurde.
Beispiel 5
In einem 0,5-Liter-Scheidekolben, der mit einem Rührwerk mit drei zurückgezogenen Schaufeln ausgerüstet war, wurden 300 ml Wasser, das durch Zugabe von Phosphorsäure auf pH-Wert 2 eingestellt worden war, vorgelegt. Während des Haltens bei 55°C und Rühren bei 1200 U/min wurde eine Suspension, hergestellt durch Suspendieren von 10 g 8-[4-(4-Phenyl-1-butoxy)benzoyl]amino-2-(tetrazol-5-yl)-4-oxo-4H-benzopyran in 150 ml Toluol in den Kolben über 60 min gegossen. Gleichzeitig wurde ein azeotropes Gemisch von Toluol und Wasser unter reduziertem Druck (200 mmHg) abdestilliert. Die Temperatur in dem System an diesem Zeitpunkt wurde bei 52–56°C gehalten. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde die Entfernung von Toluol kurz beendet, und es wurden Kristalle in das Wasser abgeschieden. Der Scheidekolben wurde gekühlt, und das Wasser filtriert. Die erhaltenen Kristalle wurden getrocknet. Es wurden Kristalle mit einer mittleren Partikelgröße von 1,5 mm erhalten.
Beispiel 6
In einem 0,5-Liter-Scheidekolben, ausgerüstet mit einem Rührer mit drei zurückgezogenen Schaufeln, wurden 300 ml Wasser vorgelegt, das durch Zugabe von Phosphorsäure auf pH-Wert 2 eingestellt wurde, und das Gemisch wurde bei 55°C gehalten und bei 1200 U/min gerührt.
Eine heiße Lösung von 10 g 8-[4-(4-Phenyl-1-butoxy)benzoyl]amino-2-(tetrazol-5-yl)-4-oxo-4H-benzopyran in 150 ml Ethanol-2%wässrigem Natriumhydrogencarbonat (1 : 2) (diese Lösung wurde verwendet, während sie bei 70°C gehalten wurde), zusammen mit 200 ml Toluol wurde über 1 Std. tropfenweise zu dem Kolben gegeben. Gleichzeitig wurde ein azeotropes Gemisch aus Toluol, Ethanol und Wasser unter reduziertem Druck (200 mm Hg) abdestilliert. Demnach wurden Kristalle mit einer mittleren Partikelgröße von 1,2 mm erhalten.
Beispiel 7
Zu einer Lösung von 1,01 g (2,50 mmol) 3-[4-(4-Phenyl-1-butoxy)benzoyl]amino-2-hydroxyacetophenon und 0,669 g (3,12 mmol) Ethyl-N-ethoxycarbonyltetrazol-5-carboxylat, gelöst in 10 ml Toluol, wurden 1,45 g (7,5 mmol) 28% Natriummethylat/Methanollösung bei Raumtemperatur gegeben, und das Gemisch wurde 5 Std. bei 40°C gehalten. Zu dem resultierenden Reaktionsgemisch wurden tropfenweise 1,22 g (12,7 mmol) Methansulfonsäure bei 40°C gegeben, und das Gemisch wurde 5 Std. bei 60°C gehalten. Dann wurde 5%iges wässriges Natriumdihydrogenphosphat und Toluol in das Reaktionsgemisch gegeben, gefolgt von Phasentrennung, Waschen mit Wasser, und Einengen unter reduziertem Druck. Der Rückstand wurde aus Toluol umkristallisiert, so dass 1,1 g 2-(N-Ethoxycarbonyltetrazol-5-yl)-4-oxo-4H-benzopyran erhalten wurde. Ausbeute 77%, Schmp. 154–157°C (Zers.).
Vergleichsbeispiel 1
In 150 ml Ethanol-2% wässrigem Natriumhydrogencarbonat (1 : 2) wurden unter Erhitzen 10 g 8-[4-(4-Phenyl-1-butoxy)benzoyl]amino-2-(tetrazol-5-yl)-4-oxo-4H-benzopyran gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurden tropfenweise 20 ml 10% Salzsäure bei 70°C über 30 min gegeben, wodurch die Ablagerung von Kristallen erfolgte. Es wurden Feinkristalle mit einer mittleren Partikelgröße von 0,1 mm oder weniger erhalten.
Referenzbeispiel
In einem Gemisch aus 20 ml Dichlormethan und 3,4 g (33,6 mmol) Triethylamin wurden 1,50 g (10,6 mmol) Ethyltetrazol-5-carboxylat, und 3,75 g (34,6 mmol) Ethylchlorformiat tropfenweise bei 0°C gegeben. Nach dem Rühren über Nacht bei 0°C bis Raumtemperatur wurde Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben, gefolgt von Phasentrennung. Dann wurde die Dichlormethanschicht nacheinander mit 5% Natriumdihydrogenphosphatlösung, 5% Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, was 1,42 g Ethyl-N-ethoxy-carbonyltetrazol-5-carboxylat ergab. Ausbeute 63%.

Claims

Verfahren zur Herstellung von 2-(Tetrazol-5-yl)-4-oxo-4H-benzopyran der allgemeinen Formel (1):
wobei R¹ und R² gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, einen C_1-20-Alkyl-, C_1-20-Alkoxyrest, eine Nitrogruppe oder einen Rest R³CONH bedeuten, wobei R³ ein C_1-20-Alkylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem Arylrest, oder ein Phenylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem Rest R⁴, ist; wobei R⁴ ein C_1-20-Alkylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem Arylrest, oder ein C_1-20-Alkoxyrest, gegebenenfalls substituiert mit einem Arylrest, ist; R⁵ ein Wasserstoffatom, eine Benzyl-, Phenethyl-, Phenylbutyl-, Methylbenzyl-, Nitrobenzyl-, Chlorbenzyl-, Brombenzyl- oder 3-Aminobenzylgruppe, eine Benzhydrylgruppe, einen C_2-10-Alkoxycarbonylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem Arylrest, oder einen C_7-20-Aryloxycarbonylrest bedeutet, welches die Schritte umfasst: (a) Umsetzen eines Hydroxyacetophenons der allgemeinen Formel (2):
wobei R¹ und R² wie vorstehend definiert sind, mit einer Tetrazolverbindung der allgemeinen Formel (3):
wobei R^5' eine Benzyl-, Phenethyl-, Phenylbutyl-, Methylbenzyl-, Nitrobenzyl-, Chlorbenzyl-, Brombenzyl- oder 3-Aminobenzylgruppe, eine Methoxybenzyl-, Benzhydryl-, Tritylgruppe, einen C_2-10-Alkoxycarbonylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem Arylrest, einen C_7-20-Aryloxycarbonyl- oder C_2-10-Alkoxymethylrest bedeutet; R⁶ einen C_1-4-Alkylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem Halogenatom, bedeutet, in der Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel, welches hauptsächlich mindestens eines, ausgewählt aus Toluol, Xylol, Monochlorbenzol oder Dichlorbenzol, umfasst, (b) danach Behandeln des Reaktionsgemisches unter sauren Bedingungen, wodurch der Rest R^5' entfernt wird, falls R^5' eine Trityl-, Methoxybenzylgruppe oder ein C_2-10-Alkoxymethylrest ist, und gegebenenfalls (c) Entfernen des Rests R^5' durch Hydrieren in Gegenwart eines Reduktionskatalysators oder Hydrolyse mit einer Säure oder Base, falls R^5' eine Benzyl-, Phenethyl-, Phenylbutyl-, Methylbenzyl-, Nitrobenzyl-, Chlorbenzyl-, Brombenzyl-, 3-Aminobenzyl- oder eine Benzhydrylgruppe, ein C_2-10-Alkoxycarbonylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem Arylrest, ein C_7-20-Aryloxycarbonylrest, eine Methoxybenzylgruppe oder ein C_2-10-Alkoxymethylrest ist, wobei die Bezeichnung "Arylrest" oder "Aryl-" in R³ bis R⁵ und R^5' einen Phenylrest bedeutet, welcher gegebenenfalls mit einem Rest, ausgewählt aus einem C_1-10-Alkyl-, einem C_1-10-Alkoxyrest oder einem Halogenatom, substituiert ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei mindestens ein Rest von R¹ und R² eine Nitrogruppe oder ein Rest R³CONH ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei mindestens ein Rest von R¹ und R² ein Rest R³CONH ist und R³ eine Phenylbutoxyphenylgruppe ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Base ein Alkalimetallalkoholat oder eine Alkohollösung davon ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei R⁵ und R^5' beide eine Benzyl-, Benzhydrylgruppe oder ein C_2-10-Alkoxycarbonylrest sind.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei R^5' eine 4-Methoxybenzyl-, Trityl- oder eine Methoxymethylgruppe ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, welches weiterhin Lösen oder Suspendieren des 2-(Tetrazol-5-yl)-4-oxo-4H-benzopyrans (1), welches in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel erhalten wurde, Gießen der resultierenden Lösung oder Suspension in Wasser und Entfernen des organischen Lösungsmittels durch Verdampfen, um eine Kristallisation zu verursachen, umfasst.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das resultierende 2-(Tetrazol-5-yl)-4-oxo-4H-benzopyran (1), wobei R⁵ eine Benzyl- oder Benzhydrylgruppe ist, weiterhin reduziert wird, um R⁵ in ein Wasserstoffatom umzuwandeln.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei in Formel (1) R⁵ ein Wasserstoffatom ist und wobei Schritt (b) oder Schritt (c) ausgeführt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 9, wobei R^5' eine Benzyl-, Phenethyl-, Phenylbutyl-, Methylbenzyl-, Nitrobenzyl-, 3-Aminobenzyl- oder eine Benzhydrylgruppe, ein C_2-10-Alkoxycarbonylrest, gegebenenfalls substituiert mit einem Arylrest, ein C_7-20-Aryloxycarbonyl- oder C_2-10-Alkoxymethylrest ist.