DE2526799A1

DE2526799A1 - 5-aryl-2-furamidine

Info

Publication number: DE2526799A1
Application number: DE19752526799
Authority: DE
Inventors: Jun Stanford S Pelosi; Jun Ralph L White; Ronald E White; George C Wright; Chia-Nien Yu
Original assignee: Morton Norwich Products Inc
Current assignee: ATK Launch Systems LLC
Priority date: 1974-06-17
Filing date: 1975-06-16
Publication date: 1976-01-02
Also published as: FR2279393B1; US3906010A; CH614948A5; ES438652A1; FR2279393A1; BE830345A; GB1443503A; JPS5111758A; AU7781575A; ZA75434B; NL7502598A; SE7506839L; SE418292B; CA1019328A

Description

5-Aryl-2-furamidine

Die Erfindung betrifft eine Reihe von 5-Aryl-2-furamidinen der Pormel

NH

I Il Γ .ν'

,R .HCl

wobei A eine 5-Chlor-2-pyrimidiny!gruppe oder eine Gruppe der Pormel χ

bedeutet, wobei X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder zwei Halogenatome, eine Nitro-, Amino-, 4-faieder)Alkyl-, 3-Trifluormethyl-, 4-Alkoxy-, 4-Dimethylamino-, 4-Äthoxycarbonyl-, 4-Hydroxy-, 4-Methylthio-, 4-(1-Hydroxy)äthyl- oder 4-Acetylgruppe oder je eine Methoxygruppe in 3- und 4-Stellung oder eine Methylgruppe in 4- und ein Chloratom in 3-Stellung bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder eine Äthylgruppe ist. Diese Verbindungen sind geeignet als antidepressive Mittel,Ihre günstige

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antidepressive Viiirksamkeit zeigt sich in dem Standard Ptosis-Anti-Tetrabenazin-Test bei Warmblütlern. So wird durch orale Verabreichung einer Suspension (0,5 % wässrige Methylcellulose)

in
oder in wässriger Lösung einer Dosis von 50 bis 200 mg/kg kurz vor der intraperitonalen Verabreichung von 1 bis 10 mg/kg Tetrabenazin an Mäuse, die durch Tetrabenazin induzierte Ptosis um 50 bis 100 io verringert.

Die erfindungsgemäßen Puramidine können entsprechend dem folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:

NHnCH- HCl

CHO —- * A

Na OAC

CH=NOH

POCl₃, C₆H₆ U

, ^ A^JI

or AC2O

NH

. HCl

_fi NH₄ Cl, EtOH

, EtOH/

EtOH, Base

\I/

NH

Il
C-O-Et(HCl)

S09881/1 1 U

2 Β 2 6 7 9 9

wobei R und A die oben-angegebene Bedeutung haben und Et eine Äthylgruppe bedeutet·

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:

Beispiel 1

5-(p-Nitrophenyl)-2-furamidin-hydrochlorid

Ein Gemisch von 106 g (0,50 Mol) 5-(p-Nitrophenyl)-2-furonitril, 90 ml (1,5 Mol) abs. Äthanol und 1500 ml p-Dioxan wurde unter Rühren intermittierend innerhalb von 4 h bei 10 bis 15°C mit HCl-Gas behandelt. Nachdem das Gemisch über Nacht im Kühlschrank gestanden hatte, wurde innerhalb von 2 h bei 25 bis 30⁰C weiteres HCl eingeleitet und das Gemisch im Eisbad gekühlt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit wasserfreiem Äther gewaschen und im Yakuumofen bei Raumtemperatur 14 h getrocknet. Man erhielt 136 g (92 %) Äthyl-5-(p-nitrophenyl)· 2-furimidat-hydrochlorid; Ep. 217-220⁰C.

Analyse:

Berechnet für C₁₅H₁₂N₂O₄-HCl: C 52,62; H 4,42; N 9,44 Gefunden: C 52,46; H 4,31; N 9,35.

Äthyl-(5-p-tiitrophenyl)~2-furimidat-hydrochlorid (60 g^ 0,20 Mol) wurde in einzelnen Anteilen unter Rühren zu einer Lösung von 6,0 g (0,50 Mol) Ammoniak in 1500 ml wasserfreiem Methanol gegeben. Das Gemisch wurde 5 h unter Rückfluß erhitzt und über Nacht im Kühlachrank aufbewahrt. Der Peststoff wurde abfiltriert. Man erhielt 27 g. Das Piltrat wurde in einem Rotationsverdampfer eingeengt und der sich abscheidende Peststoff abfiltriert, wobei man weitere 17 g der litelverbindung erhielt; Pp. >300°C.
Analyse:

Berechnet für C₁₁H₉N₃O₃^HCl: C 49,36; H 3,77; N 15,70 Gefunden: C 49,43; H 3,76; N 15,72.

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Beispiel 2

5-(p-Aminophenyl)-2-furamidin-hydroChlorid

Ein Gemisch von 4>0 g (0,015 Mol) der Verbindung nach Beispiel 1 und 145 ml abs. EtOH wurde in Gegenwart von 5 ?° Pd/C (H₂O) (ca. 1 Teelöffel) unter H₂-Druck (2,8 kg/cm², 40 psi) 1,25 h bis zur Aufnahme der theoretischen Menge H₂ geschüttelt. Das Gemiach wurde erwärmt und zur Entfernung des Katalysators filtriert. Das gelbe Filtrat wurde mit 500 ml wasserfreiem Äther verdünnt und über Nacht gekühlt. Der Feststoff wurde abfiltriert,wobei man 2,0 g (59 i°) 5-(p-Aminophenyl)-2-furamidinhydrochlorid erhielt. Beim Trocknen unter vermindertem Druck bei der Temperatur von siedendem Wasser erhielt man über Nacht eine analytisch reine Probe; Fp. 253-261⁰C (Zers.).

Analyse; Berechnet für Gefunden:

C 55,58; H 5,09; N 17,68 0 55,15; H 5,19; N 17,42.

Beispiel 3

5-(p-Ohl·orphenyl)-2-furaml·dl·n-hydrochlorid A· 5-(p-Chlorphenyl)-2-furaldehyd-oxim

Ein Gemisch von 21 g (0,10 Mol) 5-(p-Chlorphenyl)-2-furaldehyd, 14 g (0,20 Mol) Hydroxylamin-hydroChlorid, 16,5 g (0,20 Mol) wasserfreiem Natriumacetat, 350 ml 95$igem Äthanol und 35 ml Wasser wurde 3,5 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in 1 1 kaltes Wasser gegossen. Der sich abscheidende Feststoff wurde abfiltriert, über Nacht im Ofen bei 50⁰C getrocknet. Man erhielt 22 g (100 $) 5-(p-0hlorphenyl)-2-furaldehyd-oxim. Beim einmaligen Umkristallisieren aus Isopropanol/HrjO erhielt man eine analytisch reine Probe; Fp. 139-141⁰O,

Analyse: Berechnet für C Gefunden:

₁₁H₈ClNO₂:

C 59,61; H 3,64; N 6,32 C 59,60; H 3,57; N 6,28.

5 Ο S 8 8 1 / 1 1 H

ORIGINAL INSPECTED

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B. 5-(p-Chlorphenyl)-2-furonitril

Eine lösung von 6,9 g (0,045 Mol) Phosphoroxychlorid in 10 ml Benzol wurde innerhalb von 0,5 h unter Rühren zu einer unter Rückfluß siedenden Lösung von 20 g (0,09 Mol) A in 350 ml Benzol zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und filtriert. Das PiItrat wurde mit 5$iger Natriumbicarbonatlösung und V/asser gewaschen und über MgSO. getrocknet. Das lösungsmittel wurde im Rotationsverdampfer verdampft, wobei man 16g eines Feststoffs erhielte Der Feststoff wurde in heißem Methanol gelöst und Wasser bis zur Trübung zugegeben. Die sich abscheidende schwarze ölige Substanz wurde abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde abgekühlt, wobei man einen lohfarbenen Feststoff erhielt, der abfiltriert und im Ofen bei 60⁰O getrocknet wurde. Es waren 12 g (65 %), Fp. 76-77⁰O.

Analyse;

Berechnet für O₁₁H₆CHTO: C 64,88; H 2,97; N 6,88

Gefunden: 0 64,73; H 2,99; N 6,91.

0. Äthyl-5-(p-chlorphenyl)-2-furimidat-h.ydrochlorid

Eine lösung von 150 g (0,74 Mol) B in 3000 ml abs. Äthanol wurde unter Rühren 1,5 h mit Chlorwasserstoffgas behandelt, wobei sich ein Feststoff bildete. Dieser Feststoff wurde nach dem Stehen über Nacht abfiltriert, auf dem Filter mit Äther gev/aschen und im Exsikkator getrocknet, wobei man 176 g (83 %) erhielt. Eine analytisch reine Probe wurde hergestellt durch lösen einer Probe in denaturiertem Alkohol (SDA Nr.32), Behandeln mit Aktivkohle (Darco) und Zugabe von Hexan bis ein Feststoff ausfiel; Fp. 191-192⁰C.

Analyse:

Berechnet für C₁₅H₁₂CIlTO₂-HCl: C 54,56; H 4,58; N 4,90;

Gefunden: C 54,25; H 4,59; N 4,86.

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D. 5-(p-Chlorphenyl)-2-furamidin-hydrοChlorid

Zu einer Lösung von 21 g (0,81 Mol) wasserfreiem NH, in 500 ml wasserfreiem CH,0H wurden 103 g (0,36 Mol) C unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt, wobei Lösung eintrat. Dann wurde v/eitere 16h erhitzt und es entstand ein Niederschlag. Das Reaktionagemisch wurde 24 h stehengelassen, filtriert und im Vakuumofen (Ölpumpe) bei 50⁰C getrocknet. Man erhielt 74 g (80 %). Eine analytisch reine Probe wurde hergestellt durch Trocknen einer Probe in der Vakuumpistole mit unter Rückfluß siedendem CHCl^; Pp. 306-308⁰C.

Analyse;

Berechnet für C₁₁H₉ClIT₂O-HCl: C 51,38; H 3,92; N 10,90

Gefunden C 51,37; H 3,99; N 10,87.

Beispiel 4

5-(3-Trifluormethy!phenyl)-2-furamidin-hydrochlorid

Ein Gemisch von 5-( 3-Trifluormethylphenyl)-2-furaldehyd-hydroxylamin-hydrochlorid (30 g, 0,50 Mol) und wasserfreiem Natriumacetat (41 g,0,50 Mol) in 750 ml Äthanol und 75 ml Wasser wurde 3,5 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in 1250 ml kaltes Wasser gegossen. Der sich abscheidende Peststoff wurde abfiltriert und an der Luft getrocknet. Man erhielt 54 g (84 96) des Oxims; Pp. 70-72⁰C.

Eine Lösung von 54 g (0,21 Mol) 5-(3-Trifluormethylphenyl)-2-furaldehyd-oxim und 550 ml Essigsäureanhydrid wurde 2,5 b unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, über Nacht gerührt und in 3 1 Eiswasser gegossen. Das braune Öl verfestigte sich nach dem Rühren über Nacht und ergab 51 g (100 io) des Nitrils. Eine kleine Probe wurde zweimal aus Cyclohexan umkristallisiert; Pp-. 61-64⁰C.

Eine Lösung von 45 g (0,19 Mol) 5-(3-Trifluormethylphenyl)-2-furöiitril in 775 ml abs. Äthanol wurde unter Rühren 3 h mit Chlorwasserstoffgas behandelt, wobei ein Feststoff entstand. Der Peststoff wurde nach dem Stehen über Nacht abfiltriert, auf dem Pilter mit Äther gewaschen und im Exsikkator getrocknet. Man erhielt 27 g (44 %) Imidat-hydrochlorid.

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Äthyl-5-(3-trifluormethylphenyl)-2-furimidat-hydro_>chlorid (27 g, 0,085 Mol) wurde unter Rühren in einzelnen Anteilen zu einer Lösung von 17 g (1,0 Mol) NH₇-Gas, das vorher in 400 ml kaltes abs. Äthanol eingeleitet worden war, zugegeben. Das Gemisch wurde 5 h unter Rückfluß erhitzt und über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt. Der entstehende Peststoff wurde abfiltriert. Man erhielt 19 g ( 75 $, 25$ über alle Stufen) der Titelverbindung; Pp. 281-283⁰C
Analyse:

Ber. : C₁₂H₉P₃N₂O-HCl: C 49,58; H 3,47; N 9,64 Gefunden: C 49,69; H 3,46; N 9,54.

Beispiel 5 5-Phenyl-2-furamidin-hydrochlorid

Eine Lösung von Hydroxylamin-hydrochlorid (20 g, 0,29 Mol) in H₂O (50 ml) wurde zu einer Lösung von 5-Phenyl-2-furaldehyd (50 g, 0,29 Mol) in Äthanol (150 ml) unter Rühren zugegeben. Das hellgelbe Produkt wurde abfiltriert. Man erhielt 48 g (89 %) des Oxims. Eine Probe wurde aus Isopropanol umkristallisiert; Pp. 182-184⁰C

Analyse:

Berechnet für C₁₁H₉NO₂: C 70,58; H 4,64; N 7,48

Gefunden: C 70,35; H 4,83; N 7,37.

Ein Gemisch von 5-Phenyl-2-furaldehyd-oxim (39 g, 0,21 Mol) und Benzol (850 ml) wurde unter Rühren unter Rückfluß erhitzt und eine Lösung von POCl₃ (7 ml, 0,1 Mol) in Benzol (20 ml) innerhalb von 30 min zugetropft. Das Gemisch wurde weitere 1,5 h unter Rückfluß erhitzt und heiß filtriert. Das Piltrat wurde mit 5 % NaHCO₅ (800 ml) und H₂O (800 ml) gewaschen, über MgSO₄ und Aktivkohle getrocknet und filtriert. Das Piltrat wurde unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Man erhielt 23 σ (88 i) liitril.

xx-ockenes HCl-Gas wurde in eine Lösung von 5-Phenyl-2-furonitril (10 g, 0,06 Mol") in Äthanol (75 ml) unter Rühren bei 10 bis 15⁰C nnerhalb von 1,75 h eingeleitet bis die Lösung gesättigt war. Produkt wuröe abfiltriert. Man erhielt 9 g (60 %) Imidat-

ORIG₁NALINSPECtH) 509831 /11 U _copy

- 8 - 1A-4SO49.

Äthyl-S-phenyl^-furimidat-hydrochlorid (25 g, 0,10 Mol) wurde ia einzelnen Anteilen unter Rühren zu einer Lösung von Ammoniak (10 g) in wasserfreiem Methanol (250 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 0,5 h bei Raumtemperatur gerührt und dann 1,5h unter Rückfluß erhitzt, auf 75 ml eingeengt und über Nacht gekühlt. Das Produkt wurde abfiltriert. Man erhielt 12 g (54 %) der tDitelverbindung. Eine Probe wurde aus Isopropanol umkristallisiert; Pp. 235-237⁰C.

Analyse:

Berechnet für C₁₁H₁₀N₂O-HCl: C 59,33; H 4,98; N 12,58,

Gefunden: C 59,35; H 5,01; N 12,63.

Beispiel 6

5-(3-Chlor-4-methylphenyl)-2-furamidin-hydroChlorid

A. 5-(3-Chlor-4-methyl)-2-furaldehyd~oxim

Zu einem Gemisch von 200 g (1,41MoI) 3-Chlor-4-methylanilin in 250 ml Wasser wurden 430 ml (5 Mol) konz. HCl zugegeben. Es bildete sich sehr leicht ein Feststoff und es wurden weitere 500 ml Wasser zugegeben, um ein Rühren zu ermöglichen. Das' Ge- -misch wurde auf -5 bis O⁰C abgekühlt und eine Lösung von 97,5 g (1,41 Mol) Natriumnitrit in 320 ml Wasser innerhalb von 1 h zugegeben, wobei die Temperatur auf -5 bis -2⁰C gehalten wurde. Das Gemisch wurde 1,5h bei der gleichen Temperatur gerührt und dann 278 g (2,82 Mol) Furfural in ungefähr 500 ml Wasser und 28 g (0,16 Mol) Kupfer(II)cblorid-dihydrat in 150 ml Wasser zugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und das Gemisch 1,25 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf ungefähr 4O⁰C erwärmt. Es¹ begann Blasenbildung .und die Temperatur des Reaktionsgemisohes stieg sehr schnell innerhalb von 10 min von 40 auf 55⁰C. Das Gemisch wurde mit Hilfe eines Eis bads auf ungefähr 3O⁰C gekühlt und dann über Nacht gerührt.

Das Reaktionsgemisch wurde mit Toluol extrahiert und der Toluolauszug mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO. wurde das Toluol im Wasserbad bei vermindertem Druck abgedampft, wobei eine dunkle viskose Flüssigkeit zurückblieb. Beim wieder-

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holten Extrahieren mit heißem Hexan blieb eine schwarze teerartige Substanz zurück, die verworfen wurde. Beim Abkühlen schied sich aus dem Hexanauszug ein gelber Feststoff ab. Beim Umkristallisieren des gelben Peststoffs aus Hexan erhielt man insgesamt 43,9 g (H #) 5-(3-Chlor-4-methyl)-2-furaldehyd. Der Feststoff wurde dann mit 28 g (0,4 Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid, 54,5 g (0,4 Mol) liatriumacetattrihydrat in 1 1 Äthanol und 60 ml Wasser unter Rückfluß erhitzt. Nach 4-stündigem Sieden unter Rückfluß wurde das Gemisch gekühlt und auf zerstoßenes Eis gegossen. Ein sich abscheidender leicht grünlicher Feststoff wurde gesammelt, gut mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Er wog 46 g; Fp. 136-141⁰C. Beim Umkristallisieren aus 1,2 1 Nitromethan erhielt man 36 g 5-(3-Chlor-4-methyl)-2-furaldehyd-oxim.

B. 5-(3-Ohlor-4-methyl)2-furonitril

Ein Gemisch von 34 g 5-(3-0hlor-4-methyl)-2-furaldehyd-oxim in 340 ml Essigsäureanhydrid wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktions gemisch auf zerstoßenes Eis gegossen, der Feststoff gesammelt, gut mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhielt 30,8 g (98 $). Beim Umkristallisieren von 26,8 g aus Hexan erhielt man 23,8 g 5-(3-Chlor-4-methyl)-2-furonitril. Eine analytisch reine Probe schmolz bei 101° bis 103⁰C

G. 5-(3-0hlor-4-methyl)-2-furamidin-hydrochlorid

In ein Gemisch von 21,8 g (0,1 Mol) 5-(3-Ghlor-4-methyl)-2-furonitril in 400 ml abs. Äthanol wurde 2 h Ghlorwasserstoffgas eingeleitet. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch filtriert. Es wurde wasserfreier Äther zu dem Filtrat zugegeben bis es wolkig war und das Gemisch weiter gekühlt. Der Feststoff wurde gesammelt, mit wasserfreiem Äther gewaschen und im Yakuumexsikkator getrocknet. Man erhielt 14 g Imidathydrochlorid. Beim Einengen des Filtrats erhielt man eine zweite Menge von 6 g.

Ein Gemisch von 20 g (0,66 Mol) des oben angegebenen Imidat.HGl und 80 g wasserfreiem Ammoniumacetat in 550 ml abs. Äthanol wurde 6,5 h unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf

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zerstoßenes Eis gegossen und die Lösung mit konz. NELOH leicht alkalisch gemacht. Nach Einengen des Gemisches auf ungefähr die Hälfte des ursprünglichen Volumens erhielt man bei der Zugabe von weiterem Wasser 17 g der freien Base F-829· Beim Verreiben dieses Feststoffs mit 300 ml äthanolischer HCl erhielt man 13,5 g (50 #) der Titelverbindung. Die analytisch reine Probe schmolz bei 307°-310°C (Zers.)
+) 5-(3-Chlor-4-methyl)-2-furaniidin
Analyse:

Berechnet für C₁₂H₁₁ClN₂CHCl: C 53,15; H 4,46; N 10,33; Gefunden: C 53,11; H 4,46; N 10,24.

Beispiel 7 5-(o-Nitrophenyl)-2-furamidin-hydrochlorid

Ein Gemisch von o-Nitroanilin (1,8 g, 1,0 Mol) 200 ml Wasser und 450 ml konz. Salzsäure wurde Λ 5 min auf dem Dampfbad erhitzt, dann auf unter O⁰C abgekühlt und anschließend eine Lösung von Natriumnitrit (70 g in 300 ml Wasser) zugegeben, ohne daß die Temperatur über 5⁰C stieg. Die Lösung wurde 0,5 h gerührt, dann Furfural (96 g in 100 ml Aceton) und anschließend Kupfer(II)chlorid-dihydrat (20 g in 80 ml Wasser) schnell zugegeben. Die Lösung wurde über Nacht im Eis bad gerührt und der gummiartige Feststoff gesammelt,in 2-Propanol (1 1) gerührt. Man erhielt 100 g (46 #) rohen Aldehyd, Fp. 90-92⁰C.

5-(o-Nitrophenyl)-2-furaldehyd (98 g, 0,45 Mol), Hydroxylaminhydrochlorid (63 g, 0,90 Mol) und Natriumacetat (74 g, 0,90 Mol) wurden in Äthanol (1600 ml) und Wasser (160 ml) gerührt. Das Gemisch wurde 3,5 h unter Rückfluß erhitzt, dann in kaltes Wasser (2300 ml) gegossen und der Feststoff abfiltriert. Man erhielt 98 g ( 93 $>) Oxim. 2 g wurden aus Toluol umkristallisiert, wobei man eine analytisch reine Probe erhielt; Fp.119-121⁰C.

5-(o-Nitrophenyl)-2-furaldehyd-oxim (93 g, 0,40 Mol) wurde 2,5 h in Essigsäureanhydrid (930 ml) unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde in 4 1 Eiswasser gegossen und über Nacht gerührt. Der braune Feststoff wurde abfiltriert und ergab 71 g Nitrit. Beim Umkristallisieren aus Cyclohexan erhielt man 65 g (75 %) des Produktes in analytischer Reinheit nach dem Trocknen in einem Ofen von 6O⁰C; Fp. 89-91⁰C.

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Eine Lösung von 5-(o-Nitrophenyl)-2-furonitril (60 g, 0,28 Mol) in 1100 ml abs. Äthanol wurde unter Rühren 3,5 h mit Chlorwasserstoff gas behandelt, wobei sich ein Feststoff bildete. Der Kolben wurde über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt, der Feststoff abfiltriert, mit Äther gewaschen und über Nacht im Vakuumexsüdstoraufbewahrt. Man erhielt 35 g (42 %) Imidathydrochlorid.

Äthyl-5-(o-nitropbenyl)-2-furimidat-hydrochlorid (35 g, 0,12 Mol) wurde unter Rühren zu einer Lösung von kaltem wasserfreiem Äthanol (900 ml) enthaltend 22 g (1,29 Mol) Ammoniak zugegeben. Die gelbe Suspension wurde über Nacht gerührt und das Reaktionsgemisch dann 5 h unter Rückfluß erhitzt und heiß filtriert. Das Filtrat wurdä eingeengt und ergab zwei weitere Anteile. Man erhielt 25 g der Titelverbindung (76 $, 9 $ über alle Stufen); Fp. 293-296⁰C.

Analyse:

Berechnet für C₁₁H₉N₅O₅-HCl: C 49,35; H 3,76; N 15,70

Gefunden: C 49,38; H 3,85; N 15,68.

Beispiel 8 5-(p-Hexyloxyphenyl)-2-furamidin-hydrochlorid

Ein Gemisch von p-Hexyloxyanilin-hydroChlorid (230 g,1,0 Mol) in H₂O (100 ml) und konz. HCl (270 ml) wurde durch Zutropfen einer Lösung von NaNO₂ (72 g, 1,04 Mol) in H₂O (200 ml) diazotiert, wobei die !Temperatur unter 1O⁰C gehalten wurde. Das Gemisch wurde 1 h gerührt und Furfural (12Og, 1,26 Mol) in H₂O (200 ml) zugegeben und anschließend eine Lösung von CuCl₂ (23 g) in H₂O (200 ml). Das Gemisch wurde 4 b bei 35-45⁰C gerührt, das Produkt mit Äther (1400 ml) extrahiert, über Nacht.über MgSO. und Aktivkohle getrocknet, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert und der 5-(p-Hexyloxyphenyl)-2-furaldehyd bei 195-215⁰C und 1,5 mm Hg aufgefangen. Man erhielt 60 g (22 #).

Eine Lösung von Hydroxylamin-hydrochlorid (15,2 g, 0,22 Mol) in H₂O (38 ml) wurde zu einer Lösung von 5-(p-Hexyloxyphenyl)-2-furaldehyd (60 g, 0,22 Mol)in Äthanol (130 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde auf 5O⁰C erwärmt und 0,75 ti ohne weiteres Er-

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wärmen, gerührt. Das Oxim wurde abfiltriert und aus Äthanol (300 ml) umkristallisiert. Man erhielt 32 g (51 %). Ein Gemisch von 5-(p-Hexyloxylphenyl)-2-furaldehyd-oxim (27 g, 0,06 Mol) und Benzol (300 ml) wurde unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt und eine Lösung von POCl., (3 ml) in Benzol (15 ml) innerhalb von 15 min zugetropft. Das Gemisch wurde 1,5 h unter Rückfluß erhitzt und heiß filtriert. Das Eiltrat wurde mit 5 $ NaHOO₅(3OO ml) und H₂O (300 ml) gewaschen, über MgSO, und Aktivkohle getrocknet, filtriert und das Filtrat vom Lösungsmittel befreit« Das Nitril kristallisierte aus Petroläther aus; Pp. 48-50⁰C; Ausbeute 14 g (87 #).
Analyse:

Berechnet für C₁₁H₁₉NO₂: C 75,81; H 7,11; N 5,20; Gefunden: C 75,58; H 7,17; N 4,91.

Trockenes HCl wurde in eine Lösung von 5-(p-Hexyloxyphenyl)-2-furonitril (23 g 0,23 Mol) in abs. Äthanol (75 ml.) bei 10-15⁰C innerhalb von 3 h eingeleitet bis die Lösung gesättigt war. Das Eisbad wurde entfernt und das Gemisch weitere 2 h gerührt. Das Imidat-hydrochlorid wurde abfiltriert. Ausbeute 25 g (83 %)·

Ein Gemisch von Äthyl-5-(p-bexyloxyphenyl)-2-furimidat-hydrochlorid (25 g_f0,70 Mol).Ammoniumacetat (80 g) und abs. Alkohol (550 ml) wurde 6,5 h unter Rückfluß erhitzt und über das Wochenende bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Gemisch wurde auf Eis gegossen, der pH-Wert mit ΝΗ,ΟΗ auf 8 eingestellt und das Gemisch unter vermindertem Druck auf die Hälfte seines Volumens eingeengt. Dann wurde weiteres Wasser (800 ml) zugegeben und das Produkt abfiltriert. Die Substanz wurde in Äthanol (100 ml) gelöst, die Lösung mit HCl auf einen pH-Wert von 2 gebracht, 0,5 h gerührt und die Titelverbindung abfiltriert; Man erhielt 121,4 g (50 %)· Eine Probe wurde aus Isopropanol umkristallisiert; Pp. 240-244⁰C.

Analyse:

Berechnet für C₁₇H₂₃N₂O₂.HCl: C 63,24; H 7,18; N 8,68;

Gefunden: C 63,35; H 7,22; N 8,52.

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- 13 - „Beispiel 9 g-(g_t4-jichlorOhenyl)2-furamidin-hydrochlorid

Ein Gemisch von 5-(3,4-Dichlorphenyl)-2-furaldehyd (241 g»1,0 Mol), Hydroxylamin-hydrochlorid (140 g, 2,0 Mol) und wasserfreiem Ifatriumacetat (165 g, 2,0 Mol) in Äthanol (3,5 1) und Wasser (0,35 1) wurde 3,5 h unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und in Wasser (5,0 1) gegossen. Der entstehende Peststoff wurde gesammelt und an der Luft getrocknet und ergab 189 g des Oximderivats (74 1°) Pp. 134-136⁰C.

Eine Lösung des Oxims (40 g, 0,15 Mol) in Essigsäureanhydrid (0,40 1) wurde 2,5 h unter Rühren am Rückfluß erhitzt, über Nacht abgekühlt und in Wasser (23 1) gegossen, wobei ein brauner gummiartiger Peststoff entstand. Der Peststoff wurde gesammelt, getrocknet und aus Toluol umkristallisiert und ergab 15 g Nitril (40 %) in zwei Anteilen; Pp. 149-151⁰C. Das oben angegebene Nitril (23 g, 0,072 Mol) wurde in abs. Äthanol (290 ml) gerührt, wöbe HCl-Gas 1 h lang eingeleitet wurde. Es entstand ein Peststoff der abfiltriert wurde und 17 g (75 i°) Imidathydrochlorid ergab.

Das oben angegebene Imidathydrochlorid (17 g ,0,054 Mol) wurde in eine Lösung von abs. Äthanol, enthaltend Ammoniak (5g 0,3 Mol) gegeben und die Lösung 5 h unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und ergab 7,4 g Amidinhydrochlorid. Beim Einengen des Piltrats erhielt man 5,3 g weiteres Produkt; Ausbeute 12,8 g (81 °/o oder 18 ^c/o über alle Stufen)Pp. > 300^r

Analyse:

Berechnet für C₁₁H₈Cl₂IT₂OoHCl: C 45,31; H 3,11; Έ 9,61

Gefunden: C 45,37; H 3,21; Ή 9,34.

609881 /1114

-H-

Beispiel 10

5~(p-Dimethylaminophenyl)-2-furamidin-hydrochlorid-tetartohydrat A. 5-(p-Dimethylaminophenyl)-2-furaldehyd-oxim

Zu einer Lösung von N,N-Dimethy]rp- phenylendiamin (97 g»0,71 Mol) in konz. HCl (570 ml) wurde eine Lösung von Natriumnitrit (49 g, 0,71 Mol) in H₂O (277 ml) bei 1 bis 5⁰O innerhalb von 75 min unter mechanischem Rühren zugegeben. Die Temperatur des Reaktions gemisches konnte innerhalb von 10 min auf 18⁰G steigen, das Gemisch wurde mit 2-Puraldehyd (65 ml, 0,78 Mol) 1 min bei 18 bis 19⁰C behandelt und dann schnell mit einer Lösung von CuCl₂.2H₂0(28,4 g, 0,17 Mol) in Η_£0 (150 ml) bei 19-19,5⁰C behandelt. Das Gemisch wurde in 7 min auf 25⁰C erwärmt, 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt, mit Äther (5 x 400 ml) extrahiert,

20 min mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Piltrat wurde mit einer Lösung von HgNOH.HCl (49 g, 0,71 Mol) in H₂O (130 ml) behandelt und 15 min auf 55⁰C erhitzt. Y/eitere 48 g H₂BOH.HCl wurden zu dem Gemisch zugegeben und 20 min unter Rühren mit der Hand auf 68⁰C erwärmt. Die abgekühlte Lösung wurde zu Eis (1000 ml) zugegeben, 4 h im Eis bad stehengelassen und das entstehende rohe Oxim gesammelt und mit kaltem H₂O (4 x 20 ml), kaltem Isopropanol (4 x 25 ml) und Äther gewaschen, wobei man

21 g erhielt. Das rohe Produkt wurde mit H₂O (100 ml), festem NaHCIU (130 ml) und Äther gewaschen und im Eisbad gekühlt. Das Gemisch wurde weiter mit Äther (1500 ml) extrahiert, der Auszug über MgSO. und Aktivkohle getrocknet, filtriert und bis nahe zur Trockne unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde gekühlt und filtriert, wobei man 2,0 g des Oxims, Pp. 209-213°C, erhielt. Die wässrige Phase ergab weiteres Oxim (0,9 g, Pp. 208-212°°) bei Behandlung mit 20 °/> NaOH und anschließender Extraktion mit Äther. Weiteres Produkt (2,6 g, Pp. 204-207⁰C) wurde erhalten durch Einengen der wässrigen Phase auf ein Volumen von 250 ml, Alkalischmachen mit 20%igem NaOH (276 ml) und Extraktion mit Äther. Gesamtausbeute: 4,9 g(3,3 $>),

Analyse:

Berechnet für C₁₈H₁₄N₂C₂: C 67,81; H 6,13; N 12,17.

Gefunden: C 68,00; H 6,16; N 12,18.

-15-509881/1 1 U

B. 5-(p-Diniethylaminophenyl)-2-furonitril ι.

Ein Gemisch aus ooen angegebenen Oxim (4,2 g, 0,018 Mol) und Benzol (100 ml) wurde mit einer Lösung von POOl^(I,5 ml, 0,016 Mol) in Benzol behandelt. Das Gemisch wurde 1,5h auf dem Dampfbad unter Rückfluß erhitzt bis die Geschwindigkeit der HCl- Entwicklung stark abnahm. Das Reaktions gemisch wurde im Eisbad gekühlt und mit H₂O (60 ml), Äther (200 ml) und festem NaHCO^ (25 g) behandelt. Der Ätherauszug wurde über MgSO. und Aktivkohle getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Beim Umkristallisieren aus Äther (120 ml) erhielt man 1,3 g des Produktes; Pp. 162-164⁰O. Weitere 0,6 g des Produktes (Pp. 158-159⁰O) wurden aus dem Piltrat gewonnen. Gesamtausbeute: 1,9 g (50 $).

Analyse:

Berechnet für C₁₃H₁₂N₂O: C 73,56; H 5,70; IT 13,20.

Gefunden C 73,44; H 5,64; N 13,13.

C. Methyl-5-(p~Dimethylaminophenyl)-2-furimidat-hydrochlorid

Ein Geraisch aus dem oben angegebenen 2-Puronitril (2,1 g, 0,010 Mol) und wasserfreiem 0H,0H(40 ml) wurde 1 h bei 10 bis 15⁰C mit wasserfreiem HOl behandelt und 2 h bei Raumtemperatur aufbewahrt. Der entstehende cremefarbene Peststoff wurde abfiltriert und mit GH₅OH gewaschen. Man erhielt 2,2 g (79 $).

D. 5-(p-Dimethylaminophenyl)-2-furamidin-hydrochlorid-tetartohydrat

Zu einem Gemisch von NH₄OAc (10 g, 10,3 Mol) und abs. Äthanol (50 ml) wurde das oben angegebene 2-Purimidat (2,2 g, 0,078 Mol) unter mechanischem Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde 5 h unter Rückfluß erhitzt, über das Wochenende bei Raumtemperatur stehengelassen und zur Entfernung anorganischer Peststoffe filtriert. Das Piltrat wurde mit einer Lösung von trockenem HCl-Isopropanol auf einen pH-Wert von 2-3 gebracht und im Eis bad gekühlt. Das entstehende rohe Produkt wurde gesammelt und mit kaltem Äthanol und Äther gewaschen. Man erhielt 3,6 g.

- 16 -

509881/1 1 U

— I O ~ THTT? 'J ¹J 't

Analyse:

Berechnet für C₁₃H₁₅N₃O-IMH₂O: C 57,74; H 6,15; N 15,55

Gefunden: G 58,02; H 6,22; Ii 15,52.

Beispiel 11

- furyl

Äthyl~p-/ (5-amidino)-2£7benzoat-hydroohlorid

Eine Lösung von Äthyl-p-aminobenzoat (165 g,1,0 Mol) in HpO (200 ml) und konz. HCl (450 ml) wurde durch tropfenweiser Zugabe einer Lösung von NaNO₂(7O g) in H₂O (280 ml) diazotiert, wobei die Temperatur unter 5⁰C gehalten wurde. Das Gemisch wurde 1,5 h gerührt, dann Furfural (96 g) zugegeben und anschließend eine Lösung von CuCl₂(23 g) in H₂O (100 ml). Das Gemisch wurde 3 h bei 15-2O⁰C gerührt und dann 2 h bei 35-45⁰C und über Nacht bei Raumtemperatur aufbewahrt. Das Produkt wurde mit Äther (200 ml) extrahiert, über Nacht über MgSO. und Aktivkohle getrocknet, filtriert und das Piltrat unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit heißem Hexan (2 1) extrahiert und der Auszug unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Man erhielt 89 g (36 %) 5-(p-Äthoxycarbonylphenyl)-2-furaldehyd.

Äthanol (400 ml) wurde zu 5-(p-Äthoxycarbonylphenyl)-2-furaldehyd (89 g, 0,36 Mol) zugegeben und das Gemisch filtriert. Zu dem Filtrat wurde eine Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid (25 g, 0,36 Mol) in H₂O (60 ml) zugegeben, das Gemisch 1 h gerührt, dann gekühlt und das Oxim abfiltriert. Man erhielt 24 g (26 ?£).

Ein Gemisch von 5-(p-Äthoxycarbonylphenyl)-2-furaldehyd-oxim (24 g, 0,09 Mol) und Benzol (400 ml) wurde unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt und eine Lösung von POCl₃ (4 ml) in Benzol (20 ml) innerhalb von "10 min langsam zugegeben. Das •Gemisch wurde weitere 1,5h unter Rückfluß erhitzt und heiß filtriert. Das Filtrat wurde mit 5 $ NaHCO₃(5OO ml), H₃O (500 ml) gewaschen, über MgSO. und Aktivkohle getrocknet, filtriert und das liltrat unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Man erhielt 20 g (89 #) Nitril.

- 17 509881/1 1 U

Trockenes HGl wurde in eine Lösung von Äthyl-p-/~(5-cyano)-2-furyl7"-benzoat (20 g, 0,83 Mol) in abs. Äthanol (100 ml) unter Rühren bei 10 bis 15⁰C innerhalb von 1,5 h eingeleitet bis die lösung gesättigt war. Das Gemisch wurde filtriert, das Piltrat 3 h bei Raumtemperatur stehengelassen und das Imidathydro Chlorid abfiltriert. Man erhielt 8 g (31 fo). Äthyl-5-(P-Äthoxycarbony!phenyl)-2-furimidat-hydrochlorid (14 g, 0,04 Mol) wurde in einzelnen Anteilen unter Rühren zu einer Lösung von Ammoniak (11 g) in abs. Methanol (200 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 17h bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Man erhielt 7,5 g (59 $) der Titelverbindung. Eine Probe wurde aus Isopropanol umkristallisiert; Pp. 293-296⁰C.

Analyse:

Berechnet für C₁₄H₁₄N₂O₃^HCl: C 57,05; H 5,13; N 9,51.

Gefunden: C 57,01; H 5,15; N 9,37.

Beispiel 12

5-(p-Methy!phenyl)-2-furamidin-hydrochlorid

Ein Gemisch von p-Toluidin (216 g, 2,0 Mol) in H₂O (400 ml) und konz. HCl (540 ml) wurde durch Zutropfen einer Lösung von NaNO₉ (144 g, 2,08 Mol) in H₉O (400 ml) diazetiert, wobei die Temperatur unter 10 C gehalten wurde. Das Gemisch v/urde 0,5 h gerührt und Furfural (246 g, 2,56 Mol) zugegeben und anschließend eine Lösung von CuCl₂ (46 g) in H₂O (300 ml). Das Gemisch wurde unter Rühren 5 h auf 40-5O⁰C erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur aufbewahrt. Das Produkt wurde mit Äther (1200 ml) extrahiert, über Nacht über MgSO, und Aktivkohle getrocknet, filtriert und das Eiltrat unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand v/urde im Vakuum destilliert und das Produkt bei 160-180⁰C und 1,4 mm Hg aufgefangen. Man erhielt 70 g (19 °/o) 5-(p-Methylphenyl)-2-furaldehyd.

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50988 1 / 1 1 1 L

Eine Lösung von Hydroxylamin-hydrochlorid (26 g, 0,38 Mol) in H₂O (65 ml) wurde zu einer Lösung von 5-(p-Methylphenyl)-2-furaldehyd (70 g, 0,38 Mol in abs. Alkohol (200 ml) zugegeben dann 20 min gerührt und über Nacht gekühlt. Das Oxim wurde abfiltriert. Man erhielt 60 g (79 %).

Ein Gemisch von 5-(p-Methylphenyl)-2-furaldehyd-oxim (60 g, 0,39 Mol) und Benzol (1200 ml) wurde unter Rühren am Rückfluß erhitzt und eine Lösung von POCl* (11 ml) in Benzol (30 ml) innerhalb von 15 min zugetropft. Das Gemisch wurde weitere 1,5 h unter Rückfluß erhitzt und heiß filtriert. Das Eiltrat wurde mit 5 % NaHGO₃ (700 ml), H₂O (700 ml),. gewaschen, über MgSO. und Aktivkohle getrocknet, filtriert und das Eiltrat unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Man erhielt 42 g (76 fo) Nitril.

!Trockenes HCl wurde in eine Lösung von 5-(p-Methylphenyl)-2-furonitril (27 g, 0,15 Mol) in abs. Methanol (200 ml) innerhalb von 1,75 h bei 10-15 C eingeleitet bis die Lösung gesättigt war. Das Imidathydrochlorid wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen. Man erhielt 16 g (40 #).

Methyl-5-(p-methylphenyl)-2-furimidat-hydrochlorid (16 g, 0,06 Mol) wurde in einzelnen Anteilen unter Rühren zu einer Lösung von Ammoniak (10 g) in wasserfreiem Methanol (150 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, der Rückstand mit Aceton gewaschen und das Produkt aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhielt 7»2 g (50 °ß>) der Titelverbindung; Ep. 280-283⁰C.

Analyse:

Berechnet für C₁₂H₁₂N₂O.HCl: C 60,89; H 5,54; N 11,84.

Gefunden: C 60,83; H 5,54; N 11,79.

Beispiel 13 5-(p-Eluorphenyl)-2-furamidin-hydrοchlorid

5-(P-EIuorphenyl)-2-furaldehyd (82 g, 0,43 Mol), Hydroxylaminhydrochlorid (60 g, 0,86 Mol) wasserfreies Natriumacetat (70,5 g, 0,86 Mol), Äthanol (1500 ml) und V/asser (15o ml) wurde 3,5 h unter Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde in kaltes Wasser (2 1) gegossen und der hellgelbe Eeststoff abfiltriert und über Nacht im Ofen bei 6O⁰C getrocknet, wobei man 77 g (86 fo) des Oxims erhielt. S fl Q fi fi 1 / 1 1 1 /. -19-

- ·ι9 - 1Α-45 QAS'.-

Eine Probe wurde aus Toluol umkristallisiert, wobei man das Produkt in analytischer Reinheit erhielt. Fp. 130-133⁰C.

|Eine Lösung von 5-(p-3?luorphenyl)-2-furaldehyd-oxim (76 g, 0,37 Mol) und Essigsäureanhydrid (760 ml) wurde unter Rühren 2,5 h am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, in Wasser (4 1) gegossen und über Nacht gerührt. Das braune feste Nitril wurde abfiltriert und aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhielt 44,5 g (62 $6) Nitril analytischer Reinheit; Fp-,68-7O⁰C.

|"Eine Lösung von 5-(p-Fluorphenyl)-2~furonitril (44,5 g,0,24 Mol) in abs. Äthanol (950 ml) wurde 3,5 h mit Chlorwasserstoffgas behandelt, wobei sich beim Abkühlen ein Feststoff bildete. Der weiße Feststoff wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und in einen Vakuumessikkatorgegeben. Man erhielt 53 g (78 %) Imidathydrochlorid.

Äthyl-5-(p-fluorphenyl)-2-furimidat-hydrochlorid (53 g, 0,19 Mol) wurde zu kaltem abs. Äthanol (1 I)₁ enthaltend 48 g (2,8 Mol) Ammoniakgas gegeben. Die Lösung wurde 5 h unter Rückfluß erhitzt, heiß filtriert und über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt. Man erhielt 25 g (53 fl, 23$ über alle Stufen) der Titelverbindung; Fp. 269-271⁰C

Analyse:

Berechnet für C₁₁H₉N₂PO-HCl: C 54,89; H 4,19; N 11,64;

Gefunden: C 54,94; H 4,20; N 11,53.

Beispiel 14 5-(o-Aminophenyl)-2-furamidin-dihydrochlorid

Ein Gemisch von 5-(o-Nitrophenyl)-2-furamidin-hydroChlorid (14,7 g, 0,055 Mol) und abs. Methanol (500 ml) wurde in Gegen-, wart von 5 # Pd/C (50 $> HpO, 2 g) unter Wasser st off druck mit weniger als der theoretischen Menge Viasserstoff (Theorie 0,77 kg/om tatsächlich 0,63 kg/cm ) geschüttelt. Das Gemisch wurde zur Abtrennung des Katalysators filtriert und das gelbe FiI-trat mit wasserfreiem Äther (700 ml) verdünnt und über Nacht gekühlt, wobei man 10 g erhielt.

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Das Produkt war unrein und 9 g (0,037 Mol) in abs. Methanol (250 ml) wurden in Gegenwart von 5 # Pd/C (H₂O)(2 g) eine weitere Stunde unter Wasserstoffdruck geschüttelt, wobei eine weitere Aufnahme von 0,35 kgyfcnr(5 lbs.) erreicht wurde. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat auf 100 ml eingeengt. Der erste Anteil wurde mit wasserfreiem\£ther (200 ml) ausgefällt und der zweite Anteil kristallisierte beim Stehen auü und ergab eine Probe des Monohydrochloridsalzes mit analytischer Reinheit.

Das vereinigte 5-(o-Aminophenyl)-2-furamidin-hydrochlorid wurde zu 10 ml äthanolischem Chlorwasserstoff und 100 ml Äther zugegeben. Der weißliche Feststoff wurde 0,5 h gerührt, filtriert und in einen Yakuumexsikkator gegeben. Man erhielt 3,1 g (21 %) Fp. 250-252⁰C.

Analyse:

Berechnet für C₁^₁^₃O.HCl: C 48,19; H 4,78; N 15,33.

Gefunden: C 48,25; H 4,86; N 15,22.

Beispiel 15

5-(p-H.ydroxyphenyl)-2-furamidin-hydrochlorid A. 5-(P-Benzyloxyphenyl)-2-furaldehyd

Ein Geraisch von 236 g (1,0 Mol) p-Benzyloxyanilin-hydrochlorid in 1,5 1 Wasser und 230 ml konz. HCl wurde 1,5 h auf dem Dampfbad erwärmt. Es trat keine Lösung ein. Das Gemisch wurde dann auf 0-5°C abgekühlt und eine Lösung von 75,9 g(1,1 Mol) Natriumnitrat in 500 ml Wasser innerhalb von ungefähr 1 h zugegeben, wobei die Temperatur auf 4-7⁰C gehalten wurde. Das Gemisch wurde weitere 45 min gerührt, wobei die Temperatur nach und nach auf 1O⁰C stieg. Es wurde Furfural (192 g, 2 Mol) und 55 g Kupfer(II)chlorid-dihydrat in einer möglichst geringen Menge Wasser zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Naoh 2-tägigem Rühren begann sich ein Peststoff abzuscheiden. Der Feststoff wurde gesammelt und gut mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden

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zusammen gegeben und weitere 4 Tage gerührt, wobei sich |toch weiterer Peststoff abschied. Die dunklen gummiartigen Peststoffe wurden zusammengegeben, mit Äther verrieben, filtriert und an der Luft getrocknet. Beim mehrmaligen Umkristallisieren aus heißem Cyclohexan erhielt man 48,5 g (17,5 $).

B· 5-(p-Benzyloxyphenyl)-2-furonitril Ein Gemisch von 34,6 (0,125 Mol) 5-(p-Benzyloxyphenyl)-2-furaldehyd, 17,3 g (0,25 Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid und 20,4 g (0,25 Mol) wasserfreiem Natriumacetat in 900 ml Äthanol und 80 ml Wasser wurde 5 h unter Rückfluß erhitzt. Fach dem Abkühlen wurde das Gemisch in Wasser gegossen und es schied sich leicht ein Peststoff ab. Dieser wurde gesammelt, mit V/asser gewaschen und an der Luft getrocknet. Die Ausbeute an Oxim betrug 33 g (91 #).

Ein Gemisch von 38,5 g (0,131 Mol) des oben angegebenen Oxims in 400 ml Essigsäureanhydrid wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch unter Rühren auf zerstoßenes Eis gegossen. Die ölige Substanz verfestigte sich nach und nach. Der Peststoff wurde gesammelt, mit Wasser ge*· waschen und getrocknet, wobei man 40,5 g rohes Produkt erhielt. Beim Umkristallisieren aus 4 1 Hexan erhielt man 30 g (83 $) 5-(p-Benzyloxyphenyl)-2-furonitril.

C. 5-(p-Hydroxyphenyl)-2-furamidin-hydrochlorl·d

Das oben angegebene Nitril (30 g, 0,109 Mol) wurde in 1 1 abs. Äthanol gegeben und trockenes Chlorwasserstoffgas 4 h in das Gemisch eingeleitet. Das Gemisch wurde filtriert, der Peststoff mit wasserfreiem Äther gewaschen und im VakuumexsiMa-for getrocknet. Zwei weitere Anteile wurden aus dem Piltrat nach Zugabe von wasserfreiem Äther gewonnen. Die Ausbeute des als Zwischenproduktes auftretenden Hydrochlorids betrug 26,2 g. Dieser Peststoff wurde in 500 ml abs. Äthanol gegeben, enthaltend 23 g wasserfreien Ammoniak und das Gemisch wurde 4,5 h auf Rückflußtemperatur erhitzt. Fach dem Abkühlen wurde das Reaktions-

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gemisch filtriert und der Feststoff mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet. Weiterer Feststoff schied sich aus dem Filtrat bei Zugabe von Äther ab. Die zusammengegebenen drei Anteile von 5-(p~Benzyloxyphenyl)-2-furamidin-hydrochlorid wogen 16,6 g.

Ein Gemisch des oben angegebenen Feststoffes in 150 ml Äthanol zusammen mit 2 g 5 % Palladium auf Kohle (50 fo Wasser) wurde reduziert. Nach der theoretischen Wasserstoffaufnahme wurde das Gemisch auf dem Dampfbad erwärmt, weiteres Äthanol zugegeben und heiß filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck auf ungefähr 50 ml eingeengt und es schied sich ein weißlicher Feststoff ab· Der Feststoff wurde gesammelt, mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhielt 11,3 g (43,5 %).

Eine analytisch reine Probe schmolz bei 334-336⁰O unter Zersetzung.

Analyse:

Berechnet für C₁₁H₁₀N₂O₂-HOl: 0 55,35; H 4,65; N 11,74

Gefunden: C 55,14; H 4,73; Ή ΪΛ,^5.

Beispiel 16

5-(p-Is opropylphenyl)-2-furamidin-hydroChlorid

p-Nitrocumol (99 g, 0,60 Mol) und 5 $> Pd/C (50 $ H₂O, 10 g) wurden in einer Parr-Vorriehtung in Äthanol unter einem Wasserstoffdruck von 2,8 kg/cm (40 psi) geschüttelt, wobei die Reduktion langsam bis zu der theoretischen Aufnahme von 3 Moläquivalent Wasserstoff ablief. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat mit Äthanol auf 600 ml gebracht Jf 150 ml der oben angegebenen Reduktionslösung wurden zu einem ölartigen Rückstand eingeengt. Der Rückstand wurde in einer Lösung von konz. HGl (70 ml) und Wasser (30 ml) bei 0-5⁰O durch Zutropfen einer Lösung von Natriumnitrit (10 g, 0,15 Mol) in Wasser diazotiert. Zu dieser filtrierten diazotierten Lösung wurde

Furfural (14 g, 0,14 Mol), Aceton (15 ml) und Kupfer-(Il)-chlorid-dihydrat ( 3 g) in Wasser (5 ml) zugegeben. Die Lösung wurde 5 Tage bei Raumbedingungen gerührt. Dann wurde die Lösung mit 3 mal 100 ml Äther extrahiert. Der organische

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Auszug wurde mit Wasser (100 ml) und 3 mal So ml 1 Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die Ätherschicht wurde über MgSO* getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem schwarzen Öl eingedampft. Das Öl wurde im Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck 1 h auf 93-97⁰C erwärmt. Dann wurde das Öl in 200 ml Äthanol gelöst und Hydroxylaminhydrochlorid (10 g, 0,15 Mol) und Natriumacetat (12 g, 0,15 Mol) zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren 3,5 h unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und in kaltes Wasser (500 ml) gegossen. Der entstehende gummiartige Feststoff wurde mit 3 mal 100 ml Äther extrahiert und zu einem dunklen Öl eingeengt. Beim Rühren mit Cyclohexan erhielt man das feste Oxim, Ep, 153-157⁰C. Die oben angegebene Synthese des Oxims aus p-Isopropy!anilin wurde 3 mal in dem gleichen Maßstab wiederholt und ergab 6,0 g Oxim.(4,5 % Ausbeute bezogen auf p-Nitroeumol).

Das Oxim (6,0 g, 0,026 Mol) wurde 2,5 h in Essigsäureanhydrid (60 ml) unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, in Eiswasser (500 ml) gegossen und über !lacht gerührt. Der gummiartige Feststoff wurde mit 3 x 100 ml Äthylacetat extrahiert und der Auszug über MgSO. getrocknet und zu einem schwarzen Gummi eingeengt. Beim Lösen in heißem Hexan und anschließendem Abkühlen im Kühlschrank wurde das gewünschte Nitril erhalten (3,0 g, 55/°) I¹Po 44-46⁰C.

Methanol (50 ml) wurde mit HCl-Gas gesättigt und auf 26⁰C gekühlt. Das 5-(p-Isopropylphenyl)-2-furonitril (3,0 g,0,0i4 Mol) wurde zugegeben und das Gemisch 4 h gerührt und über Nacht stehengelassen. Bei Zugabe von Äther (200 ml) erhielt man einen weißlichen Feststoff der gesammelt wurde. Dieses als Zwischenprodukt auftretende Hydrochlorid wurde zu einer Lösung von Ammoniak (1,4 g> 0,1 Mol) in Methanol (50 ml) gegeben und das Gemisch 6 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Äther (200 ml) zugegeben und das entstehende Hydrochlorid (0,65 g, 17 $> 0,42 $> über alle Stufen) gesammelt; Fp.270-272⁰C.

Analyse:

Berechnet far C₁₄H₁₆N₂O^HCl: C 63,51; H 6,47; N 10,58.

Gefunden: C 63,11; H 6,51; N 10,57.

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Beispiel 17 5-(p»Methylthiphenyl)-2~furamidia-hydrochlorid

Eine Lösung von 4-Methylthioanilin-hydrochlorid (175 g,1»O Mol) in HpO (200 ml) und konz. HCl (450 ml) wurde durch Zutropfen einer lösung von NaN0₂( 70 g) in H₂O (280 ml) diazotiert, wobei die Temperatur unter 1O⁰C gehalten wurde. Das Gemisch wurde 1/2 h gerührt, dann Furfural (192 g, 2,0 Mol) zugegeben und anschließend eine Lösung von CuCl₂ (23 g) in H₂O (100 ml). Das Gemisch wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Äther (1800 ml) in einzelnen Anteilen extrahiert, über MgSO, und Aktivkohle getrocknet, filtriert und das Piltrat unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert, wobei 5-(p-Methylthiophenyl)-2-furaldehyd bei 180-22O⁰C und einem Druck von 1-3 mm Hg aufgefangen wurde. Ausbeute 52 g (24 #).

Eine Lösung von Hydroxylamin-hydroChlorid (16,5 g_f 0,24 Mol) in H₀O (35 ml) wurde zu einer Lösung von 5-(p-Methylthiphenyl)-

^ί , ν , gegeben und

2-furaldehyd (52 g, 0,24 Mol) in abs. Alkohol (300 ml; 1 h gerührt. Das Oxim wurde abfiltriert, Ausbeute: 41 g (73 #).

Ein Gemisch von 5-(p-Methylthiophenyl)-2-furaldehyd-oxim (4-1 g, 0,18 Mol) und Benzol (300 ml) wurde unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt und eine Lösung von POCl, (8 ml) in Benzol (40 ml) innerhalb von 20 min zugetropft. Das Gemisch wurde weitere 1,5 h unter Rückfluß erhitzt und heiß filtriert. Das Piltrat wurde mit 5 % HaHCO₅ (500 ml) und H₂O (500 ml) gewaschen, über MgSO, und Aktivkohle getrocknet und filtriert und das Piltrat unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Man erhielt 31 g (80 #) Nitril.

Trockenes HCl wurde in eine Lösung von 5-(p-Methylthiphenyl)-2-furonitril (31 g_f 0,15 Mol) in abs. Methanol (120 ml) unter Rühren bei 10-15⁰C 1,5 h bis zur Sättigung eingeleitet. Das Eisbad wurde entfernt und das Gemisch 1 h gerührt. Das als ImidathydroChlorid wurde abfiltriert; Ausbeute 25 g (59 $>).

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Methyl-5-(p-methyltblii)heayl)-2-furiiiiidat-hydrochlorid (25 g, 0,085 Mol) wurde in einzelnen Anteilen unter Rühren zu einer Lösung von NH₅ (10 g) in Methanol (200 ml) zugegeben, über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und 1 h unter Rückfluß erhitzt« Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand aus Äthanol (400 ml) umkristallisiert. Das Produkt wurde mit Acetonitril gewaschen und aus Tetrahydrofuran7H₂O (4:1) umkristallisiert. Man erhielt 5,3 g ( 23 #). Eine Probe wurde aus Tetrahydrofuran/H₂O (4:1) umkristallisiert, Pp. 284-288⁰C.

Analyse:

Berechnet für C₁₂H₁₂N₂OS.HCl: C 53,62; H 4,88; N 10,42.

Gefunden: C 53,33; H 4,90; N 10,32.

Beispiel 18

5-( 5-Chlor-2-pyrimidinyl)-2-furamidin-hydroofalorid In einen 2 1 -Dreihalskolben, der mit zwei Rückflußkühlern versehen war, wurde 2-(2-Puryl)-5-chlor-4-pyrimidincarbonsäure (300 g, 1,33 Mol) zugegeben. Die Säure wurde zum Schmelzen erhitzt und 5-10 min auf der Temperatur gebalten. Die entstehende dunkle Masse wurde abgekühlt und dann in 1000 ml siedendem Chloroform gelöst, entfärbt und heiß filtriert. Die Chloroformlösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 238 g (98 #) 2-(2-Puryl)-5-chlorpyrimidin, Pp. 106-109⁰C erhielt. Eine analytisch reine Probe, Pp. 108-110⁰C, wurde erhalten durch Umkristallisieren aus Heptan.

Analyse:

Berechnet für C₈H₅ClN₂O: C 53,20; H 2,79; N 15,51; Cl 19,63.

Gefunden: C 53,05; H 3,08; N 15,00; Cl 19,52.

In einen 3 1-Dreihalskolben wurde Dimethylformamid (1000 ml) gegeben und dann mit einem äußeren Wasserbad auf 1O⁰C abgekühlt. Durch einen Tropftrichter wurde langsam Phosphoroxychlorid (183 ml, 307 g, 2 Mol) zugegeben. Die Lösung wurde dann mit 2-(2-Puryl)-5-chlorpyrimidin (181 g, 1,0 Mol) in Dimethylformamid (600 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 8 h

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auf 90-10O⁰C erwärmt und dann 4 Tage im Kühlschrank aufbewahrt. Die dunkle Suspension wurde in 5000 ml 2#ige Natriumhydroxidlösung gegossen. Es wurden weitere 450 ml 20#ige Natriumhydroxidlösung (pH 8-9) zugegeben. Das Gemisch wurde 0,5 h gerührt und dann mit konz. Salzsäure (100 ml) angesäuert« Nach 0,5 h langem Kühlen wurde die entstehende Suspension filtriert und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde bei 60⁰O 5 h getrocknet. Man erhielt 143 g (69,4 $>) 5-(5-Chlor-2-pyrimidinyl)-furfural, Tg, 179-182⁰C. Eine analytisch reine Probe, Pp. 209-210⁰C, wurde erhalten durch Umkristallisieren aus Benzol*

Analyse;

Berechnet für C₉H₅ClN₂O₂: C 51,82; H 2,42; N 13,43.

Gefunden 0 51,79; H 2,40; N 13,35;

51,72; 2,34; 13,21.

Eine lösung von Hydroxylamin-hydroohlorid (3,5 g, 0,05 Mol) in H₂O (9 ml) wurde zu einer lösung von*(1O,5 g, 0,05 Mol) in Methanol (260 ml) gegeben und dann 0,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Oxim wurde abfiltriert, Ausbeute 10 g (91 #)· Dieses Verfahren wurde wiederholt.

Ein Gemisch aus dem Oxim (15 g, 0,07 Mol# und Benzol (380ml) wurde unter Rühren am Rückfluß erhitzt und eine Lösung von POCl, (2,5 ml) in Benzol (8 ml) langsam innerhalb von 15 min zugegeben. Das Gemisch wurde weitere 1,5 h unter Rückfluß erhitzt und heiß filtriert. Das Piltrat wurde unter vermindertem Druck von lösungsmittel befreit, Ausbeute 11 g, (77 $>) Nitril.

Trockenes HCl wurde in eine Lösung von 5-(5-Chlor-2-pyrimidinyl)-2-furonitril (11 g, 0,049 Mol) in abs. Alkohol (90 ml) unter Rühren bei 10-15⁰C 2 h bis zur Sättigung eingeleitet. Das Gemisch wurde eine, weitere Stunde gerührt und das Imidat abfiltriert.

Ausbeute 12 g (85 #)·

Ein Gemisch von 5-(5-Chlor-2-pyrimidinyl)-2-furimidat (11 g, 0,044 Mol) NH₄OAo( 40g ) und abs. Alkohol (250 ml) wurde 6,5 h unter Rückfluß erhitzt und über das Wochenende bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Gemisch wurde auf Eis (400 ml) gegossen und

+) 5-(5-Chlor-2-pyrimidinyl)furfural

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- 27 - 4

der pH-Wert mit NH.OH auf 8 eingestellt und das Gemisch auf die Hälfte seines Volumens eingeengt. Dann wurde weiteres HoO (40Ö ml) zugegeben und das Produkt abfiltriert· Das Amidia wurde aus Acetonitril umkristallisiert, in Isopropanol gelöst, mit Isopropanol-HCl auf einen pH-Wert von 2 gebracht, abgekühlt und das Produkt abfiltriert; Ep. ?300°C.

Analyse;

Berechnet für C₉H₇ClN₄O-HCl: C 41,72; H 3,11; H 21,63.

Gefunden C 41,80; H 3,22; N 21,17.

Beispiel 19

5-(p-1-Hydroxyäthylphenyl)-2-furamidin-hydroohloria A. 5-(p-Aoetylphenyl)-2-fnronitri1

5-(p-Acetylphenyl)-2-furaldehyd (43 g, 0,2 Mol) wurde in einem Gemisch von 2,8 1 Äthanol und 150 ml Dimethylformamid aarch Erwärmen auf dem Dampfbad geTÖst. Die leicht wolkige braune Lösung wurde auf 35⁰C abgekühlt und dann 13,9 g (0,2 Mol) Hydroxy laminhydrochlorid in einer möglichst geringen Menge Wasser (50 ml) innerhalb von ungefähr 5 min zugegeben. Die wolkige Lösung wurde 5,75 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Stehen über Nacht wurde das Reaktionsgemisch auf zerstoßenes Eis gegossen. Es schied sich ein hellbrauner Feststoff ab, der gesammelt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet wurde. Weiterer Feststoff schied sich aus dem Filtrat ab und wurde ebenfalls gesammelt. Die vereinigten Anteile des Oxims wogen 43 g (93,5%)· Der Feststoff wurde in 500 ml Essigsäureanhydrid gegeben und 4 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch auf zerstoßenes Eis gegossen und nach und nach hydrolysiert. Der braune Feststoff wurde gesammeltf mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet,wobei man 37,5 g des rohen Produktes erhielt. Beim UmTrris talüfei er en aus 1,1 1 Methylcyclohexan erhielt man 22 g (52,5 #) 5-(p-Acetylphenyl)-2-furonitril· Beim Umkristallisieren von 1 g aus 100 ml Methylcyclohexan erhielt man 0,4 g einer analytisch reinen Probe; Fp. 122-125⁰C.

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B. Methyl-5-(p-1-hydroxyäthylphenyl)-2-furimidat

Zu einem Gemisch von 10,8 g (9,051 Mol) 5-(p-Aoetylphenyl)-2-furonitril in 125 ml wasserfreiem Methanol wurde unter Rühren bei 15⁰C in einzelnen Anteilen Natriumborhydrid (1,94 g) zugegeben. Die Temperatur wurde während der Zugabe durch Kühlen mit einem Eiswasserbad auf 15-22⁰C gehalten. Es entstand eine bellbraune Lösung, die über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die Lösung wurde dann auf zerstoßenes Eis gegossen und es bildete sich sehr leicht ein gelber Feststoff. Dieser Peststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und auf dem Filter an der Luft getrocknet. Ein zweiter Anteil wurde aus dem Filtrat erhalten nach Zugabe von weiterem Wasser· Die vereinigten Anteile wogen 11,35 g(91 $)· Beim Umkristallisieren von 1 g aus 200 ml Methylcyclohexan erhielt man 0,8 g eines blaßgelben kristallinen Feststoffs, Fp. 134-136⁰C.

C. 5-(p-1-Hydroxyäthylphenyl)-2-furamidin-hydrochlorid

Zu einer Lösung von 8,1 g (0,033 Mol) des oben angegebenen Imidats in 200 ml wasserfreiem Methanol wurden bei Raumtemperatur unter Rühren 1,77 g (0,033 Mol) festes Ammoniumohlorid zugegeben. Der Feststoff löste sich nach und nach und die Lösung wurde Über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde dann zur Trockne bei vermindertem Druok eingedampft, wobei man einen gelben festen Rückstand erhielt. Das rohe Produkt wurde mit Äther verrieben, filtriert und getrocknet. Ausbeute 7,1 g· Die analytisch reine Erobe schmolz bei 227-228⁰C.

Analyse;

Berechnet für C₁₃H₁₄N₂O₂-HCl: C 58,54? H 5,67; N 10,50 Cl 13,29,

Gefunden: C 58,16; H 5,63; N 10,23; Cl 13,38;

- 29 -

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Beispiel 20 5-(p-Bromphenyl)-2-furamidin-hydrochlorid

Ein Gemisch von p-Bromanilin (344 g, 2,0 Mol) in H₂O (400 ml) und konz. HCl (900 ml) wurde durch Zutropfen einer lösung von NaNO₂ (140 g) in H₂O (560 ml) diazotiert, wobei die Temperatur unter 1O⁰C gehalten wurde. Das Gemisch wurde 1,5h gerührt, dann Furfural (192 g) zugegeben und anschließend eine lösung von CuCl₂ (46 g) in H₂O (200 ml). Das Gemisch wurde 20 h gerührt, wobei die Temperatur unter 4O⁰C gehalten wurde· Der wässrige Anteil wurde dekantiert und der Rückstand in CHCl, gelöst, über MgSO, und Aktivkohle getrocknet und das Filtrat unter vermindertem Druck vom lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit Cyclohexan (2 1) extrahiert, der Auszug gekühlt und 5-(p-Bromphenyl)-2-furaldehyd abfiltriert. Ausbeute 25 g (5 #)·

Eine lösung von Hydroxylamin-hydroChlorid (7 g, Oi1 Mol) in H₂O (20 ml) wurde zu einer lösung von 5-(p-Bromphenyl)-2-furaldehyd (25 g, 0,1 Mol) in Äthanol (150 ml) gegeben und 1 h gerührt. Das Gemisch wurde über Nacht abgekühlt und das Oxim abfiltriert. Man erhielt 25 g (93 #).

Ein Gemisch von 5-(p-Bromphenyl)2-furaldehyd-oxim (25 g, 0,1 Mol) und Benzol (400 ml) wurde unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt und eine lösung von POCl, (6 ml) in Benzol (30 ml) innerhalb von 15 min zugetropft. Das Gemisch wurde weitere 1,5 h unter Rückfluß erhitzt und heiß filtriert« Das Piltrat wurde mit 5 $> NaHCO, (600 ml) und Wasser (600 ml) gewaschen, über MgSO. und Aktivkohle getrocknet und filtriert. Das 3?iltrat wurde unter vermindertem Druck vom lösungsmittel befreit. Ausbeute 24 g (96 $>) Nitril.

Trockenes HCl wurde in eine lösung von 5-(p-Bromphenyl)2-furonitril (24 S, 0,087 Mol) in abs. Methanol (100 ml) unter Rühren bei 10-15⁰C innerhalb von 1,5h eingeleitet. Das Eisbad wurde entfernt und das Gemisch eine weitere Stunde gerührt. Das Imidathydrochlorid wurde abfiltriert, Ausbeute 17 g (59 #)· Ein Gemisch von Methyl-5-(p-bromphenyl)-2-furimidat-hydrochlorid (17 g, 0,057 Mol), NH₄OAc (80 g) abs. Alkohol (550 ml) wurde 6 h unter Rückfluß erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen«
Das Gemisch wurde auf Eis gegossen, mit NH.OH auf einen pH-Wert

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von 8 gebracht und auf die Hälfte seines Volumens eingeengt. ■-— Es wurde weiteres H₂O (800 ml) zugegeben und das Produkt abfiltriert, in Isopropanol gelöst, mit Äthanol-HCl auf einen pH-Wert von 3 gebracht, abgekühlt und das Amidin-hydrochlorid abfiltriert· Ausbeute 4 g (23 #).

Analyse:

Berechnet für C₁₁H₉BrN₂CHCl: C 43,81; H 3,34; N 9,29. Gefunden: C 43,89; H 3,44; N 9,00.

Auf ähnliche Weise wurde die m-Bromphenylverbindung hergestellt.

Beispiel 21 5-(m-Aminophenyl)-2-furamidin-dihydrochlorid

In ein 500 ml Reduktionsgefäß wurde die Verbindung nach Beispiel 22 ( 16 g, 0,060 Mol), 5 % Pd/C (50 % Wasser, 2,0 g) und Methanol (200 ml) gegeben. Die Reduktion wurde bei einem Anfangsdruck von 2,1 kg/cm (30 psi) durchgeführt und die theoretische Wasseraufnahme wurde innerhalb von 10 min beobachtet und keine weitere Wasserstoffaufnähme. Das Reduktionsgemisch wurde filtriert und das PiItrat zu einem Feststoff eingedampft. Der Peststoff wurde in Äthanol (200 ml) gelöst und eine gesättigte lösung von HCl-EtOH (20 ml) zugegeben. Es entstand ein weißer Niederschlag, der abfiltriert und durch Lösen in heißem Äthanol,Abkühleη und Zugabe von Äther bis zur Wolkenbildung umkristallisiert wurde. Die ütelverbindung (14g, 85 $>) wurde in analytischer Reinheit gesammelt; Pp.307-309⁰C.

Analyse:

Berechnet für C_nH₁₁N₃O^HCl: C 48,19; H 4,78; N 15,33.

Gefunden: C 47,84; H 5,01; N 14,96.

Beispiel 22

5-(m-Nitrophenyl)-2-furamidin-hydrochlorid Ein Gemisch van 5-(m-Nitrophenyl)-2-furaldehyd (217 g,1,0 Mol), Hydroxylamin-hydroohlorid (140 g, 2,0 Mol) und Natriumacetat (164 g, 2,0 Mol) wurde in einer Lösung von Äthanol (3 500 ml) und Wasser (350 ml) 3,5 h unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und in Wasser (5000 ml) gegossen. Das feste Produkt wurde gesammelt, wobei man 218 g (94 fi) Oxim erhielt. Eine Probe wurde aus Toluol umkristallisiert und ergab das Oxim.

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Das Oxim (209 g, 0,90 Mol) wurde in Essigsäureanhydrid (2000 ml) 2,5 h qnter Rückfluß erhitzt und die Lösung abgekühlt und in Eiswasser (9000 ml) gegossen. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt und der Feststoff abfiltriert, wobei man 190 g (99 #) Nitril erhielt.

Chlorwasserstoff wurde langsam unter Rühren in eine Lösung des Nitrile (64 g, 0,30 Mol) in abs. Äthanol (800 ml) 8 h lang eingeleitet, wobei die Temperatur auf 33-38⁰C gehalten wurde· Die Lösung wurde über Nacht gekühlt und das entstehende feste Imidat (52 g 59 $>) gesammelt und an der Luft getrocknet. Ammoniak (8,5 g, 0,50 Mol) wurde in abs. Äthanol gelöst, dann das Imidathydrochlorid (52 g, 0,17 Mol) zugegeben und das Gemisch unter Rühren 6 h am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde heiß filtriert und über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt. Der kri -

stalline Peststoff wurde isoliert und ergab 32 g (70 #, 38 # über alle Stufen) des gewünschten Amidine; Pp. 298-30O⁰C. Beim Einengen der Mutterlauge erhielt man weiteres Produkt analytischer Reinheit; Pp. 291-294⁰C.

Analyse;

Berechnet für C₁₁H₉N₅O^HCl: C 49,36; H 3,77; N 15,70.

Gefunden· C 49,36; H 3,96; N 15,58.

Beispiel 23

5-(2T4-Dichlorphenyl)-2-furamidin-hydrochlorid

A. Herstellung von 5-(2.4-Diohlorphenyl)-2-furaldehyd

Ein Gemisch von 162 g (1,0 Mol) 2,4-Dichloranilin, 200 ml Wasser und 450 ml Salzsäure wurde 2 h auf dem Dampfbad erhitzt und dann auf -1O⁰C gekühlt. Eine Lösung von 70 g (1,0 Mol) Natriumnitrit in 750 ml Wasser wurde zugetropft, wobei die Temperatur bei -1O⁰C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf O⁰C erwärmt und 45 min auf dieser Temperatur gehalten. Eine Lösung von 96 g (1,0 Mol) Furfural in 100 ml Aceton wurde zugegeben und anschließend eine Lösung von 20 g CuCl₂.2H₂0 in 30 ml Wasser. Das Kühlbad wurde entfernt und die Reaktion wurde exotherm und erreichte eine Maximaltemperatur von 47⁰C. Nachdem

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das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde der Peststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert; Ausbeute 125 g (52 56)«

B. Herstellung von 5-(2,4-Diohlorphenyl)-2-furaldehyd-oxim

Ein Gemisoh von 121 g (0,50 Mol) 5-(2,4-Dichlorphenyl)-2-furaldehyd, 82,5 g (1,0 Mol) wasserfreiem Hatriumacetat, 70 g (1,0 Mol) Hydroxylamin-bydrochlorid, 1750 ml 95 % EtOH und 175 ml Wasser wurde 5 h am Rückfluß erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und zu 8 1 Eiswasser gegossen. Der entstehende Peststoff wurde mit Wasser gewaschen und bei 60⁰C getrocknet. Ausbeute 123 g (96 #).

C. Herstellung von 5-(2.4-Diehlorphenyl)-2-furonitril

Ein Gemisch von 114 g (0,445 Mol) 5-(2,4-Dichlorphenyl)-2-furaldehyd-oxim und 560 ml Essigsäureanhydrid wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und dann zu Eis gegeben. Der entstehende Peststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 60⁰C getrocknet; Ausbeute 105 g (99 #)·

D. Herstellung von Ä'thyl-5-(2,4-diohlorphenyl)-2-furimidat-hydrochlorid

Ein Gemisch von 114 g (0,48 Mol) 5-(2-Dichlorphenyl)-2-furonitril und 2000 ml abs. Äthanol wurde mit HCl-Gas gesättigt, wobei sich eine lösung bildete. Mit Hilfe der Wasserstrahlpumpe wurden ca. 1500 ml lösungsmittel abdestilliert und das entstehende Gemisch filtriert und an der luft getrocknetj Ausbeute 80 g (59 $>)·

E. Herstellung: von 5-(2,4-Dichlorphenyl)2-furamidin-hydroohlorid Eine Lösung von 50 ml wasserfreiem Methanol', enthaltend 9 g (0,530 Mol) NH₅ wurde in einzelnen Anteilen mit 10 g (0,035 Mol) ltbyl-5-(2,4-dichlorphenyl)-2-furimidat-hydrochlorid behandelt. Das entstehende Gemisch wurde 2h unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, filtriert und an der Luft getrocknet, wobei man 7,5 g (74 #) erhielt. Eine analytisch reine Probe wurde hergestellt durch Lösen einer Probe in unter Rückfluß siedendem ΟΗ,ΟΗ, Be-

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handlimg mit Aktivkohle, Abkühlen und Verdünnen mit Äther. Dieses Verfahren wurde zweimal wiederholt und der entstehende weiße Feststoff in der Vakuumpistole bei der Temperatur von siedendem CHCl, getrocknet; Pp. > 300⁰C.

Analyse;

Berechnet für C₁₁H₈Cl₂N₂O^HCl: C 45,31; H 3,11; N 9,61;

Gefunden: C 45,22; H 3,22; N 9,52;

5-(o"-Chlorphenyl)-2-furamidin-hydrochlorid Beispiel 24
——-^--———·· A. Herstellung von 5-(o-Chlorphenyl)-2-furaldehyd Ein Gemisch von 255 g (2,0 Mol) o-Ohloranilin, 690 ml konz. Salzsäre und 260 ml Wasser wurde 20 min auf 80⁰C erhitzt und dann auf O⁰C abgekühlt. Eine Lösung von 138 g (2,0 Mol) Natriumnitrit in 500 ml Wasser wurde zugegeben und die Temperatur mit Hilfe eines Eisbads bei O bis 5⁰C gehalten und anschließend 2 h auf 0°. Eine Lösung von 192 g (2,0 Mol) Furfural in 200 ml Acetonitril wurde zugegeben und anschließend eine Lösung von 40 g CuCl₂*2H₂0 in 100 ml Wasser. Das Gemisch wurde 1 h bei O⁰C gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur. Das ölige Gemisch wurde mit 3 x 750 ml Äther extrahiert und die vereinigten Ätherauszüge mit 1000 ml 6#iger Natriumcarbonatlösung und mit 1000 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde mit Hilfe eines Calab-Verdampfers verdampft und der verbleibende feste Rückstand mit Hexan gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute 89 g (22 %),

B. Herstellung von 5-(o-Chlorphenyl)-2-furaldehyd-oxim

Ein Gemisch von 89 g (0,43 Mol) 5-(o-Chlorphenyl)-2-furaldehyd, 1000 ml Äthanol, 60 g (0,86 Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid und 200 ml Wasser wurde 15 min auf 6O⁰C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde auf einem Calab-Verdämpfer entfernt und der verbleibende Feststoff mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute 96 g (100 %).

O. Herstellung von 5-(o-Chlort>henyl)-2-furonitril Ein Gemisch von 96 g (0,43 Mol) 5-(o-Chlorphenyl)-2-furaldehydoxim und 1150 ml Essigsäureanbydrid wurde 4 h unter Rückfluß

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erhitzt und die entstehende Lösung zu 6 1 Eis zugegeben und 48 h stehengelassen. Der entstehende Feststoff wurde abfiltriert, 3 mal mit Wasser gewaschen und im Exsikkator über P₂O₅ getrocknet. Man erhielt 84

D. Herstellung von Äthyl-5-(o-ohlor"phenyl)-2-furimidathydrochlorid

Eine Lösung von 82 g (0,45 Mol) 5-(o-Chlorphenyl)-2-£uronitril und 2200 ml abs. Äthanol wurde unter Rühren mit Chlorwasserstoffgas bis zur Sättigung behandelt. Der Alkohol wurde in einem Calab-Verdampfer entfernt und der verbleibende Rückstand zweimal mit Hexan gewaschen. Man erhielt 28 g (22 $).

E. Herstellung von 5-(o-Chlorphenyl)-2-furamidin-hydrochloria

Zu 50 ml wasserfreiem Methanol, das mit Ammoniakgas gesättigt worden war, wurden in einzelnen Anteilen 10 g (0,035 Mol) Äthyl-5-(o-chlorphenyl)2-furimidat-hydrochlorid gegeben. Das entstehende Gemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt und dann 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wurde filtriert und an der Luft getrocknet. Man erhielt 6 g (67$). Eine analytisch reine Probe wurde erhalten durch Lösen einer Probe in CH,OH, Behandlung mit Aktivkohle, Abkühlen und Verdünnen mit Äther. Dieses Verfahren wurde zweimal durchgeführt und der entstehende weiße Peststoff in der Vakuumpistole bei der Temperatur von siedendem Wasser getrocknet; Pp. ca. 290⁰C. Analyse;

Berechnet für C^HgClNgO.HGl: C 51,38; H 3,92; IT 1o,90 Gefunden: C 51,36; H 3,95; B" 10,80.

Beispiel 25 5-(p-Methoxyphenyl)-2-furamidin-hydroChlorid

Ein Gemisch von p-Anisidin (186 g, 1,5 Mol) in H₂O (150 ml) und konz. HCl (400· ml) wurde durch Zutropfen von HaNO₂ (108 g, 1,56 Mol) in H₂O (300 ml) diazotiert, wobei die !Temperatur unter 10⁰C gehalten wurde. 30 min nach vollständiger Zugabe wurde Furfural (184 g, 1,89 Mol) in H₂O (600 ml) zugegeben und

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anschließend CuCl₉ (45 g) in H₉O (300 ml). Das Gemisch wurde 4 h auf 50-60 C erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur

gerührt . Das Produkt wurde mit Äther (1800 ml) extrahiert, über MgSO * und Aktivkohle getrocknet und filtriert und das Piltrat unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde im Takuum destilliert und das Produkt bei 175-185⁰C (0,6 bis 1,0 mm) gesammelt; Ausbeute 75 g (24 Ji).

Eine Lösung von Hydroxylamin-hydrochlorid (25,5 g, 0,37 Mol) in HpO (50 ml) wurde zu einer Lösung von 5-(p-Methoxyphenyl)-2-furaldehyd (75 g, 0,37 Mol) in Äthanol (250 ml) gegeben und 45 min gerührt. Das Gemisch wurde über Macht gekühlt und das Produkt abfiltriert; Ausbeute 66 g (88 #).

Ein Gemisch von 5-(p-Methoxyphenyl)-2-furaldehyd-oxim (21 g, 0,096 Mol) und Benzol (400 ml) wurde unter Rückfluß erhitzt und eine Lösung von POCl, (4 ml) in Benzol (10 ml) innerhalb von 10 min zugetropft. Das Gemisch wurde 1,5h unter Rückfluß erhitzt und heiß filtriert. Das 3?iltrat wurde mit 5$iger NaHCO,-Lösung (400 ml).und H₂O (400 ml) gewaschen, über MgSO, und Aktivkohle getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Ausbeute 17g (90 #).

Ein Gemisch von 5-(p-Methoxyphenyl)-2-furonitril (22 g,0,11 Mol) abs. Methanol (500 ml) und NaOCH₅ (5,5 g, 0,11 Mol) wurde 15 h bei Raumtemperatur gerührt, auf Eis gegossen, 45 min gerührt und das Produkt abfiltriert.Ausbeute: 19 g (75 %). Ein Gemisch von 5-(p-Methoxyphenyl)-2-furimidat (19 g, 0,082 Mol) NH₄ClU,4 g, 0,082 Mol) und Methanol (200 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt., 30 min unter Rückfluß erhitzt und abgekühlt. Das Amidinhydrochlorid wurde abfiltriert; Ausbeute 13,5 g (66 %). Eine Probe wurde aus Methanol umkristallisiert; Pp. 290-293⁰C.
Analyse:

Berechnet für C₁₂H₁₂N₂O₂-HCl: C 57,03; H 5,19; N 11,09; Gefunden: C 56,84; H 5,10; N 10,97.

-35-509881 /1 1 U

Beispiel 26 5-(p-Acetylphenyl)-2-furamidin-hydrochlorid

A. Methyl-5-(p-acetylphenyl)-2-fqrimidat

5-(p-Acetylpbenyl)-2-furonitril (14,3 g, 0,068 Mol) wurde in 1800 ml wasserfreiem Methanol unter Rühren gelöst. Dann wurden 3,66 g (0,068 Mol) Natriummethoxidpulver zugegeben und die rote Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck auf ungefähr 1/4 des ursprünglichen Volumens eingeengt und auf Eis gegossen. Es schied sich sehr schnell ein gelber Feststoff ab, der gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 10O⁰O getrocknet wurde. Die Ausbeute des Imidats betrug 15»5 g (94 *).

B. 5-(p-Acetylphenyl)-2-furamidin-hydrochlorid

Das oben angegebene Imidat (15,5 g, 0,064 Mol) wurde mit 15g wasserfreiem Ammoniumacetat in 500 ml wasserfreiem Methanol 2,5 h unter Rückfluß erhitzt, Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zu einem gelben cremeartigen Feststoff eingedampft. Dieser Peststoff wurde mit Wasser verrieben, wobei der größte Teil in Lösung ging. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat mit konz. Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht, bis sich kein gelber Feststoff mehr abschied. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch filtriert, der Feststoff gesammelt, gut mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Die Ausbeute an rohem Produkt betrug 12,2 g. Beim Umkristallisieren aus 3 1 Äthylacetat erhielt man 10,5 g des freien Amidine. Der Feststoff wurde pulverisiert und in 100 ml äthanolischer HCl-Lösung 1 h gerührt. Nach dem Abkühlen wurde der Feststoff gesammelt, mit Äthanol gewaschen und bei 100⁰C getrocknet. Die Ausbeute an Amidinhydroohlorid betrug 11,0 g (65 %)·

Eine analytisch reine Probe zersetzte sich bei 290 öq_#

Analyse:

Berechnet für O₁₅H₁₂N₂O₂-HCl: C 58,98; H 4,95; N 10,58;

Gefunden: C 58,80; H 4,88; N 10,28.

5 0 9 8 8 1 / 1 1 U '³⁷~

Beispiel 27 5-(p-Aminophenyl)-N3-diäthyl-2-furamidin--hydroohlorid

Ein Gemisch von Äthyl-5-(p-nitrophenyl)-2-furimidat-hydrochlorid (30 g, 0,1 Mol), Diethylamin (108 ml) und Äthanol (200 ml) wurde 5 h unter Rückfluß erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, der Rückstand mit 5#iger NaHCO-,-Lösung (500 ml) und H₂O (500 ml) gewaschen und das Produkt abfiltriert und an der luft getrocknet. Das hellbraune Produkt wurde in Isopropanol gelöst, mit äthanolischer HOl auf einen pH-Wert von 3 gebracht und das 5-(p-Nitrophenyl)-N,N-diäthyl-2-furamidin-hydrochlorid abfiltriert; Ausbeute: 18 g (56 $). Eine Probe wurde aus Isopropanol umkristallisiert; Fp. 240-242⁰G.

Analyse:

für

C

1

5^H1

7^N3°3

• HC1:

C

55,

64;

H

5,

60;

N

1

2,

98;

Berechnet

G

55,

62;

H

5,

65;

IT

1

2,

95.

Gefunden:

Ein Gemisch von 5-(p-Nitrophenyl)-N,N-diäthyl-2-furamidinhydrocblorid (18 g,0,056 Mol), Äthanol (580 ml) und 5 1° Pd/C — 50 ?έ H₉O (10 g) wurde 2 h bei Raumtemperatur hydriert, wobei ein H^-Druck von 11,4 kg/cm (163 psia) angewandt wurde (theoretisch 11,6 kg/cm (168 psia)). Der Katalysator wurde abfiltriert und das Piltrat mit wasserfreiem Äther (500 ml) verdünnt und gekühlt und die Titelverbindung abfiltriert; Ausbeute 10 g (61 $). Eine Probe wurde aus Acetonitril umkristallisiert; Pp. 279-282⁰C.

Analyse:

Berechnet für C₁₅H₁₉N₄O-HCl: C 61,32; H 6,86; N 14,30;

Gefunden: C 61,40; H 6,98; N 14,27.

-38-

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- 38 - 44

Beispiel 28 N,N-Diäthyl-5-(m-trifluormethylphenyl)-2--furamidin-hydrochlorid

Eine lösung von 7,0 g (0,22 Mol) Äthyl-5-(3-trifluormethylphenyl)-2-furimidat-hydrοChlorid und 17,7 g (0,242 Mol) wasserfreiem Diäthylamin in 10 ml abs. Äthanol wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt und über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Etwas Diäthylamin-hydrochlorid wurde abfiltriert und das Piltrat zu einem dunklen Öl eingedampft, das beim Verrühren in Äther 4 g (50 ^) eines hellbraunen Feststoffs ergab; Pp. 154-16O⁰C.

Analyse;

Berechnet für C₁₆H₁₇P₅N₂O-HCl: C 55,41; H 5,23; N 8,08;

Gefunden: C 55,43; H 5,15; N 8,08.

Beispiel 29

5-(p-0hlorphenyl)-N,N-diäthyl-2-furamidin-hydrochlorid

Eine Lösung von 15#n-Butyllithium (125 ml, 0,13 Mol) in Hexan wurde zu einer eiskalten Lösung von Diäthylamin (9,5 g, 0,13 Mol) in wasserfreiem Äther (150 ml) unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach 10 min langem Rühren wurde eine Lösung von 5-(p-Chlorphenyl)-2-furonitril (20,3 g, 0,10 Mol) in wasserfreiem Äther (400 ml) langsam zugegeben, wobei die Temperatur unter 5⁰C gehalten wurde. Das Eis bad wurde entfernt, das Gemisch 1,5 b gerührt und HpO (5CTO ml) langsam zugegeben, wobei die [Temperatur unter 1O⁰C gehalten wurde. Das Gemisch wurde 0,5 h gerührt und die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Äther (400 ml) extrahiert und der Auszug mit der organischen Schicht zusammengegeben. Die Lösung wurde über MgSO. und Aktivkohle getrocknet und filtriert und das Piltrat unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in heißem Cyclohexan gelöst, 10 min mit Aktivkohle gerührt und filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in wasserfreiem Äther gelöst und mit ätherischer HCl auf einen pH-Wert von 2 gebracht. Das Produkt wurde abfiltriert und aus Isopropanol unikristallisiert; Pp. 235-238⁰C; Ausbeute 11 g(35 #).

- 39 -

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Analyse:

Berechnet für C₁₅H₁₇ClIi₂O-HGl: C 57,51; H 5,79; N 8,94; Gefunden: C 57,57; H 5,84; N 9,04.

Beispiel 30 H"_tN-Diäthyl~5-(p-methoxyphenyl)-2-furamiain-fumarat

Eine Lösung von 15 1° n-Butyllithium (83 ml, 0,086 Mol) in Hexan wurde zu einer eiskalten lösung von Diäthylamin (6,3 g, 0,086 Mol) in -wasserfreiem Äther (100 ml) unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach 10 min langem Rühren wurde eine lösung von 5-{p-Methoxyphenyl)-2-furonitril (17 g, 0,086 Mol) in wasserfreiem Äther (400 ml) langsam bei 0-5⁰C zugegeben. Das Eisbad wurde entfernt, das Gemisch 1,5 h gerührt, H₂O (450 ml) langsam zugegeben, wobei die Temperatur unter 1O⁰C gehalten wurde und das Gemisch 0,5 h gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, die wässrige Phase mit Äther extrahiert und der Auszug mit der organischen Schicht zusammengegeben. Die Lösung wurde über MgSO₄ und Aktivkohle getrocknet und filtriert und das Piltrat unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit.« Der Rückstand wurde in heißem Cyclohexan gelöst, 10 min mit Aktivkohle gerührt, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Eine Lösung des Rückstands (15g, 0,055 Mol) in Äthanol (60 ml) wurde zu einer Lösung von Fumarsäure (6,4 g, 0,055 Mol) in Äthanol (150 ml) zugegeben, 45 min gerührt und über das Wochenende gekühlt. Das Produkt wurde abfiltriert; Ausbeute 10 g (30 $). Eine Probe wurde aus Isopropanol umkristallisiert; Pp. 184-186⁰C.

Analyse:

Berechnet für C₁₆H₂₀N₂O₂-C₄H₄O₄: C 61,84; H 6,23; N 7,21;

Gefunden: C 61,67; H 6,30; N 7,04.

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Beispiel 31 N,N-Diäthyl-5-pben;yl-2-furamidin-fumarat

Eine Lösung von 15% n-Butyllithium (250 ml, 0,26 Mol} in Hexan wurde zu einer eiskalten Lösung von Diäthylamin (19 g, 0,26 Mol) in wasserfreiem Äther (300 ml) unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach 10 min langem Rühren wurde eine Lösung von 5-Phenyl-2-furonitril (34 g, 0,20 Mol) in wasserfreiem Äther (800 ml) langsam bei 0-5⁰C zugegeben· Das Eis bad wurde entfernt, das Gemisch 1,5h gerührt und HpO (1200 ml) langsam bei einer Temperatur < 1O⁰G zugegeben. Das Gemisch wurde 0,5 h gerührt, die organische Schicht abgetrennt, über MgSO₄ und Aktivkohle getrocknet und filtriert und das Piltrat unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in heißem Petroläther gelöst, 10 min mit Aktivkohle gerührt, filtriert und das Ifiltrat unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand (41 g, 0,17 Mol) wurde in Äthanol (200 ml) gelöst und zu einer Lösung von Fumarsäure (19,7 g» 0,17 Mol) in Äthanol (400 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 0,5 h gerührt, über Nacht gekühlt und das Produkt abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert; Fp. 187-19O⁰C; Ausbeute: 19 g (27 #).

Analyse:

Berechnet für C₁₅H₁₈N₂O-C₄H₄O₄: C 63,67; H 6,19; N 7,82;

Gefunden: C 63,32; H 6,29; H 7,bt>.

Während die hier beschriebene Herstellung der erfindungsgemäßen Amidine diese in Form des HydroChlorids oder Fumarats ergibt, können andere pharmazeutisch geeignete Salze leicht hergestellt werden durch Behandlung des Amidins oder dessen Hydrochlorids mit Säuren, wie Maleinsäure, Pamoasäure:, Weinsäure und Schwefelsäure.

Patentansprüche

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Claims

Patentansprüche

\\ · j 5-Aryl-2-furamidine der allgemeinen Formel

NH

R
.w -^ .HCl

in der A eine S-Chlor-Z-pyrimidinyl- oder

Gruppe,

in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Nitro-, Amino-, Dihalogen-, 4-(nieder) Alkyl-, 3-Trifluormethyl-, 3,4-Dimethoxy-, 4-Methyl-3-chlor-, 4-Alkoxy-, 4-Dimethylamino-, 4-lthoxycarbonyl-, 4-Hydroxy-, 4-Methylthio-, 4-(1-Hydroxy )-äthyl- oder 4-Acetylgruppe und R ein Wasserstoffatom oder eine Äthylgruppe bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der lOrmel

.Z

B—

in der B eine 5-Ghlor-2-pyrimidinyl- oder

X-

G-ruppe,

in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hitro-, Dihalogen-, 4-(nieder)Alkyl-, 3-Srifluormethyl-, 3,4-Dimethoxy-, 4-Methyl-3-chlor-, 4-Alkoxy-, 4-Dimethylamino-, 4-Äthoxycarbonyl-, 4-Hydroxy-, 4-Methylthio-, 4-(1-Hydroxy)-äthyl-

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oder 4-Acetylgruppe und Z die Gruppe -C-C^Ht- oder -CH" bedeutet,oder ein Hydrochlorid dieser Verbindung mit Ammoniak oder einem Ammoniakderivat umsetzt und, wenn B eine Nitrogruppe ist, diese gegebenenfalls zu der entsprechenden Aminogruppe reduziert.

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