AT305973B

AT305973B - Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkyladamantanen

Info

Publication number: AT305973B
Application number: AT941271A
Authority: AT
Original assignee: Lilly Industries Ltd
Priority date: 1969-08-26
Filing date: 1969-08-26
Publication date: 1973-03-26

Description

DieErfindungbetriffteinVerfahren zur herstellung von neuenAminoalkyladamantanen,bei denen gefunden wurden, dass sei eine Antidepressionswirkung auf das zentrale Nervensystem von Säugetieren ausüben.

Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung neuerAdamantylalkylamine der allgemeinen Formel
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EMI1.2
men mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Pyrrollidino-, Piperidino-, N-Alkylpiperazin oder N-Hydroxy- alkylpiperazin-Gruppe, R bedeutet Wasserstoff, Chlor, Brom oder eine Cyclohexyl- oder Phenylgruppe, R4 und R 5 bedeuten je Wasserstoff, Chlor oder eine Phenylgruppe, R Wasserstoff, Methyl, Hydroxyl, Brom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
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Bedeutung haben, reduziert und gegebenenfalls in beliebiger Reihenfolge a) eine Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Phenalkylgruppe R 1 und bzw.

oder R einführt, b) falls R l oder R Wasserstoff ist, eines oder mehrere Wasserstoffatome R3, R4 und R5 durch Brom oder
Chlor durch Umsetzung mit Natriumhypobromit oder-chlorit und folgende photochemische Bestrahlung ersetzt, c) falls ein oder mehrere R3, R4 und R5 Chlor bedeuten, eine oder mehrere Phenylgruppen R3, R4 oder R 5 durch Umsetzung mit Benzol in Gegenwart eines Friedel CraftslKatalysators einführt, d) falls R s Phenyl bedeutet, dieses katalytisch zur Cyclohexylgruppe reduziert, e) falls R1 und R2 Wasserstoff ist, das primäre Amin mit einem S-Methylthiuroniumsalz zwecks Einführung der Guanylgruppe umsetzt und gegebenenfalls die Verbindung mit der Guanylgruppe mit Hilfe eines ss- - Diketons in eine Alkylpyrimidinylgruppe überführt, f) die erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, worin n 1 oder 2, R1 Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyäthyl oder wenn R1 Wasserstoff ist, R2 eine Guanyl- oder Dimethylpyrimidinylgruppe bedeutet, oder R 1 und R bilden zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einePyrrolidino-, Piperidino-oderN-ss- - Hydroxyäthylpiperazinylgruppe, R s bedeutet Wasserstoff, Chlor, Brom, Cyclohexyl oder Phenyl, R4 und R 5 je
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Beliebige Phenylsubstituenten in den genannten Verbindungen können durch eine oder mehrere der Gruppen Alkyl, Nitro, Amino, Dialkylamino, Alkoxy oder durch Halogen substituiert sein, ohne dass eine Beeinträchtigung der pharmazeutischen Wirksamkeit der in Frage kommenden Verbindungen erfolgt.

Die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel II erfolgt vorzugsweise mit Hilfe eines Metallhydrids,. insbesondere mit Lithiumaluminiumhydrid.

Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens richtet sich auf Verbindungen, in welchen R s Chlor oder Brom bedeutet, welches Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, mit einem Halogeniermittel, z. B. Natriumhypochlorit oder -bromit behandelt, damit man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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erhält und dann diese Verbindung einer photochemischen Bestrahlung unterzieht.

Letzteres Verfahren kann eine weitere Stufe zur Herstellung von Verbindungen bilden, in denen R eine Phenylgruppe bedeutet, indem man ein Verfahren ausführt, bei welchem man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R Chlor bedeutet, mit Benzol in Gegenwart eines Friedel Crafts'Katalysators wie Aluminiumchlorid umsetzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können hergestellt werden, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel
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aus einem Adamantylacetylchlorid durch die Amdt-Eistert Reaktion bildet und dieses Diazoketon mit einem Amin der allgemeinen Formel Rl R2 NH und einer Silber verbindung behandelt.

Ein anderer Weg zur Erlangung der Amide der allgemeinen Formel H liegt in einem Verfahren, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin umsetzt.

Verbindungen, welche die Cyclohexylgruppe enthalten, können durch katalytische Reduktion der entsprechenden Phenylverbindungen erhalten werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R 1 und bzw. oder R20 eine A lkyl-, Hydroxyalkyl- oder Phenalkylgruppe bedeuten, erhält man aus den entsprechenden Verbindungen, in denen RI und bzw. oder R 20 Was- serstoff bedeutet, durch übliche A lkylierverfahren. Falls R 1 und bzw. oder R 2. Methyl sein soll, dann erfolgt die Methylierung vorzugsweise unter Verwendung von Ameisensäure und Formaldehyd.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemässem Verfahrens.

Beispiel 1-1- (2-N, N-Dimethylaminoäthyl)-adamantanhydrochlorid : 5, 85 g (0, 0275 Mol) 1-Adamantanacetylchlorid in 25 ml trockener Ätherlösung wurden tropfenweise unter Umrühren einer eiskalten Lösung aus 15 ml (0, 226 Mol) Dimethylamin in 50 ml trockenem Äther beigegeben, während eines Zeitraumes von 20 min. Es bildete sich ein fester, starker, weisser Nieder-

schlag. Die Mischung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen, und hierauf Wasser zugegeben, um den festen Rückstand zu lösen. Die Ätherphase wurde mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter
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Das erhaltene Dimethylamid (2, 21 g, 10 mMol) in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde bei Zimmertemperatur während 20 min tropfenweise einer umgerührten Lösung aus Lithium-Aluminiumhydrid (2, 0g, 70 mMol) in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran beigegeben. Die umgerührte Mischung wurde 4 rückfliessen gelassen, und hierauf in Eis gekühlt, wobei man 5 ml Äthanol und 50 ml Äther, gefolgt von 100 ml 2N-Chlorwasserstofflösung hinzufügte. Die Mischung wurde unter Vakuum vom Lösungsmittel befreit, und der wässerige Rückstand mit 2 mal 100 ml Äther gewaschen, mit 5N-Natronlauge basisch gemacht und mit 3 mal 100 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde abgefiltert, um den feinen, weissen Niederschlag abzutrennen.

Dieser wurde hierauf mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockenheit eingedampft, wobei sich eine Ausbeute von 2, 8 g blassen Öles ergab. Das Öl wurde in Äther gelöst, und mit äthanolischer Chlorwasserstofflösung angesäuert, wobei 2, 2 g (90%) eines weissen Niederschlages ausfielen.

Fp. = 175 bis 1790C (sublimiert, verschlossenes Rohr). Der feste Stoff wurde aus 20 ml Äthanol und 25 ml Äther umkristallisiert. Die Ausbeute der rekristallisierten Verbindung betrug l, 6 g (66%). Fp. = 180 bis 1820C (sublimiert, verschlossenes Rohr). Das Infrarotspektrum zeigte keine Carbonylabsorption, aber eine quartäre
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-1.gefunden : C 68. 97 H 10, 75 N 5. 74 Cl 14. 54%.

Beispiel2 :1-(2-N-Mthylaminoäthyl)-adamantanhydrochlorid:
10, 6 g (0,055 Mol) 1-Adamantanessigsäure wurden zu 25 ml Thionylchlorid hinzufügt, die Mischung erhitzt, um das Feste zu lösen, und dann 1 h lang rückfliessen gelassen. Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter Vakuum abfiltriert und das braune, zurückbleibende Öl wurde 2 mal mit Benzol verdünnt und hierauf zur Trockenheit eingedampft. Man erhielt 11,7 g Rückstand. Dieses rohe Säurechlorid wurde in trockenem Äther gelöst und die halbe Lösung tropfenweise über 20 min bei OOC zu 50 ml einer gesättigten Lösung von Methylamin in trockenem Äther gegeben, während Methylamingas in die umgerührte Mischung geleitet wurde. Dann wurde weiterhin 30 min lang Methylamingas in die Lösung eingeleitet und die Mischung über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen.

25 ml Wasser wurden beigegeben, um den festen Rückstand zu lösen. und die Ätherphase wurde mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Natriumkarbonatlösung, Wasser (je 25 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet (unter Beifügung von Äthylacetat, um etwas festen Rückstand, der sich während des Waschens bildete, zu lösen) und zur Trockenheit eingedampft, wobei sich ein wenig gefärbter, fester Stoff ergab.

Ausbeute : 5, 3 g (93%), Fp. = 115 bis 1170C. Derfeste Stoff wurde aus 50 ml Petroläther umkristallisiert, wobei man 4, 1 g (72%) Ausbeute erhielt, Fp. = 116 bis 1180C. Das Infrarotspektrum zeigte die Anwesenheit der Karbonylgruppe bei einer Absorptionsbande bei 1640 cm
Analyse für C 3H NO : berechnet : C 75,25 H 10, 18 N 6, 810/0 ; gefunden : C 75. 32 H 10, 21 N 6, 76%.

Das erhaltene N-Methylamid (2, 07 g, 10 mMol) wurde in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst, und bei Zimmertemperatur während 20 min tropfenweise zu einer umgerührten Dispersion aus 2, 0 g (70 mMol) Lithium-Aluminiumhydrid in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wurde 2 h unter Rückfluss gerührt. In diesem Stadium wurde 1 ml Probe hydrolysiert, abgefiltert und durch Infrarotspektroskopie analysiert. Man beobachtete deutliche Banden bei 3500, 1710 und 1640 cm¯ l Als diese Spitzen in den folgenden Proben verschwunden waren, wurde die Mischung unter Rückfluss weitere 2 h gerührt. Nach Stehen über Nacht bei Zimmertemperatur wurde der Lösung unter Umrühren und Kühlen eine Lösung aus 5 ml Äthanol in 50 ml Äther zugesetzt (starke Gasentwicklung), gefolgt von 100 ml verdünnter Chlorwasserstofflösung.

Die Mischung wurde unter Vakuum auf etwa 100 ml konzentriert, mit 100 ml Wasser verdünnt, und mit 2 mal 100 ml Äther gewaschen. Die wässerige Phase wurde mit 2N-Natronlauge basisch gemacht und mit 3 mal 100 ml Äther extrahiert, sodann gefiltert, um den feinen, weissen Niederschlag abzutrennen. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und unter Vakuum zur Trockenheit eingedampft, wobei sich 2, 4 g einer Ausbeute an farblosem Öl ergab. Eine Lösung dieses Öles in Äther wurde mit äthanolischer Chlorwasserstofflösung angesäuert, wobei sich in 70% tiger Ausbeute l, 6 g eines weissen Niederschlages ergaben. Fp. = 268 bis 2700C (sublimiert). Umkristallisation aus 20 ml Äthanol und 50 ml Äther ergab in 441eiger Ausbeute 1, 0 g eines weissen, festen Stoffes.

Fp. = 275 bis 2770C (mit Sublimation, verschlossenes Rohr). Das Infrarotspektrum

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¯1gefunden : C 67, 94 H 10, 53 N 6, 10 Cl 15, 40/0. Beispiel 3: 1-(3-Aminoprop-1-yl)-adamantan-Hydrochlorid:
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5 ml 30 gew. ige wässerige Ammoniaklösung und 2 ml 10 gew. -%ige Silbernitratlösung wurden vermischt und tropfenweise zu einer gerührten Lösung aus 2, 0 g (9,2 mMol) Diazoketon I in 10 ml Dioxan gegeben (bei 70 C). Die Mischung wurde dunkelbraun bis grün, und ein Gas entwickelte sich. Nach etwa 20 min Rühren bei 750C hatte die Gasentwicklung aufgehört. Weitere Zugabe von ammoniakalischer Silbernitratlösung hatte nur eine langsame Gasentwicklung verursacht. Die umgerührte Mischung wurde 2 h lang auf 900C erhitzt.

Nach Stehen über Nacht bei Zimmertemperatur wurde Chloroform beigegeben, um die blassen Kristalle, die sich in der Mischung gebildet hatten, zu lösen, und die Mischung wurde filtriert, um wenig grauen Niederschlag abzutrennen. Das dunkle Filtrat (2 Phasen) wurde unter Vakuum zur Trockenheit eingedampft, und der graue Rückstand in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, mit Kohle behandelt, konzentriert und mit Petroläther verdünnt. Man erhielt 1, 65 g eines festen Stoffes in 87%iger Aus- beute. Fp. = 136 bis 1390C. Das Infrarotspektrum zeigte Aminwasserstoffbanden bei 3208,3380 und 630 cm-1
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Analyse für H NO : berechnet : C 75, 16 H 9, 93 N 6, 580/0 ; gefunden : C 75, 32 H 10, 22 N 6, 760/0.
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Das Amid (1, 5g, 7,25 mMol) wurde in 20 ml trockenem Dioxan gelöst und zu einer umgerührten Suspension aus 1. 8 g (53 mMol) Lithium-Aluminiumhydrid in 20 ml trockenem Dioxan unter trockenem Stickstoff gegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss 6 h lang erhitzt und nach Stehen über Nacht bei Zimmertemperatur wurde eine Probe der klaren, überstehenden Flüssigkeit abgetrennt. Das Infrarotspektrum zeigte die Abwesenheit einer Carbonyl-Spitze. Das überschüssige Lithium-Aluminiumhydrid wurde durch sorgfältige Zugabe von Äthanol in Äther und hierauf von verdünnter Salzsäure zerstört. Die Mischung wurde zur Trockenheit eingedampft und der graue, feste Rückstand in Wasser gelöst, mit Äther gewaschen, basisch gemacht und mit Äther extrahiert.

Der Extrakt wurde gewaschen, getrocknet und verdampft, wobei sich in eiger Ausbeute 1, 2 g eines Öles ergaben, dessen Infrarotspektrum keine Absorption einer Carbonylgruppe zeigte. Das Öl wurde in Äther gelöst, mit ätherischer Chlorwasserstofflösung angesäuert, wobei ein weisser Niederschlag ausfiel, und aus einer binären Mischung Isopropanol/Petroläther umkristallisiert. Man erhielt in 48%iger Ausbeute 0, 8 g eines festen Stoffes, der zwischen 271 und 274 C sublimierte. Das Infrarotspektrum zeigte Banden bei 2900, 2846. 1450 cm -1 und quartäre Amin-Wasserstoffbanden bei 3200 bis 2800 und 1600 cm - 1. Das magnetische Kemresonanzspektrum wurde in einer binären Mischung aus Deuterodimethylsulfoxyd und Deuterochloroform bestimmt.

Es ergaben sich folgende Resonanzen :

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<tb>
<tb> A <SEP> l, <SEP> 7 <SEP> (teilweise <SEP> ausgetauscht <SEP> mit <SEP> gelöstem)
<tb> B <SEP> 7, <SEP> 08 <SEP> (2pTriplett) <SEP>
<tb> C <SEP> 8, <SEP> 10 <SEP> T <SEP> (3 <SEP> p <SEP> breites <SEP> Singlett)
<tb> D <SEP> 8, <SEP> 15 <SEP> T <SEP> bis <SEP> 9. <SEP> 15 <SEP> (Multiplett)
<tb>

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0,8 g Ausbeute an 1- (l-Adamantanyl)-N, N-dimethylproplonamid ergaben. Das Infrarotspektrum zeigte eine Bande bei 1650 cm-1. Eine Lösung dieses Amides (0, 6 g) in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran wurde zu einer Suspension von 0, 2 g Lithium-Aluminiumhydrid in Tetrahydrofuran gegeben, und die Mischung 4 h lang bei Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss erhitzt.

Nach Kühlung und Zersetzung mit 10% Äthanol enthaltendem Äther wurde die Lösung abfiltriert und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Äther gelöst und mit 2N- - Salzsäure und Wasser extrahiert, die wässerige saure Phase wurde mit 2N-Natronlauge basisch gemacht, und die organische Base in Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wobei man 1- (N,N-Dimethylamin)-3-(1'-adamantanyl)-n-propan als farblosen Gummi erhielt, der in Äther gelöst und durch Zugabe von ätherischen Chlorwasserstoff in sein Hydrochlorid umgewandelt wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und aus Isopropanol/ Petroläther (60 bis 800C) auskristallisiert, wobei sich eine Ausbeute von 0, 35 g ergab.

Fp. 260 bis 262 C.

Analyse :
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Zimmertemperatur wurde die Lösung unter Vakuum zur Trockenheit eingedampft. Der feste, klebrige Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und gab einen weissen, kristallinen Feststoff.

Bei der Durchführung einer weiteren Reaktion wurde Stickstoff durch das Reaktionsgemisch gesprudelt, wobei der Gasausfluss in Chromsäure eintauchte, um das Methylmercaptan zu entfernen. Nach 48 h wurde diese Lösung zur Trockenheit eingedampft, der Rückstand mit Wasser gewaschen und aus wässerigem Äthanol um-

kristallisiert. Das rohe Sulfat wurde in 150 ml trockenem Äthanol suspendiert, und mit Natriumäthoxyd (hergestellt aus 0, 2 g Natrium) behandelt, wobei bei Zimmertemperatur 15 min lang gerührt wurde, um eine nebelige Lösung zu erhalten. Die Lösung wurde unter Vakuum zur Trockenheit eingedampft (auf dem Wasserbad) und der klebrige Rückstand mit Benzol behandelt und wieder eingedampft.

Der Rückstand wurde in 100 ml Chloroform gelöst, abgefiltert, um ein wenig Natriumsulfat-Verunreinigung zu beseitigen und wurde mit konzentrierter Jodwasserstoffsäure angesäuert. Nach Stehen über Nacht bei Zimmertemperatur wurde der blassbraune Feststoff abfiltriert und aus wässerigem Methanol rekristallisiert, wobei die Ausbeute 4, 3 g betrug.

Fp. 210 bis 2120C. Das NMR-Spektrum in einer Lösung von Deuterochloroform mit einer Spur von Deuterodimethylsulfoxyd zeigte folgende Werte :
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<tb>
<tb> A <SEP> 7, <SEP> 85 <SEP> bis <SEP> 8,75# <SEP> (17p)
<tb> B <SEP> 6, <SEP> 737 <SEP> (2 <SEP> p) <SEP>
<tb> C <SEP> 3 <SEP> 337 <SEP> (5 <SEP> p) <SEP>
<tb>
Analyse fiirC H NgI : berechnet : C 44, 70 H 6, 92 N 12, 03 I 36, 340/0 ; gefunden : C 44, 96 H 6, 89 N 11, 81 1 36, 30%.
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Methanol als Lösungsmittel (9 : 1) verwendete, zeigte, dass die Reaktionsmischung aus einer Mischung des Produktes und des Ausgangsmaterials bestand.

Weiters wurden 0, 85 ml Acetylaceton hinzugefügt. Nach weiteren 16 h Rückfluss zeigte die Dünnschichtchromatographie die Anwesenheit von bemerkenswert weniger Ausgangsmaterial. Nach weiterer Zugabe von 0,85 ml Acetylaceton und weiteren 6 h auf Rückfluss zeigte die Dünnschichtchromatographie nur kleinere Mengen der Ausgangssubstanz. Die heisse Äthanollösung wurde mit etwa 50 ml Wasser verdünnt und ergab gelbe Nalden, wobei man in zuiger Ausbeute 1, 15 g gewann.

Fp. l09 bis 111 C. Das Infrarotspektrum zeigte eine N-H Bande bei 3270 und chrakteristische Pyrimidin-Banden bei etwa
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2-Chlor-adamantanylessigsäure, hergestellt durch Behandlung von 1-Hydroxyäthyladamantan mit unterchloriger Säure und Kaliumpermanganat Oxydation des resultierenden Chloralkohols (1, 0 g, 4,3 mMol), wurden in 3 ml Thionylchlorid aufgelöst und unter Rückfluss 2 h erhitzt.

Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wurde zweimal mit trockenem Benzol verdünnt und wieder eingedampft. Das zurückbleibende Öl verfestigte sich. Das feste Säurechlorid wurde in 10 ml trockenem Äther gelöst, und tropfenweise über 30 min unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0 bis 50C zu einer gerührten Lösung von Diazomethan in Äther (250 ml von 0, 03 6 M und 10 ml von 0,67 M, gesamt etwa 15 mMol) gegeben. Nach Stehen über Nacht bei Zimmertemperatur wurden der Äther und das überschüssige Diazomethan abdestilliert, wobei die letzten Spuren unter Vakuum entfernt wurden. Es
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gelöst, eine lebhafte Gasentwicklung hervorriefen.

Nach weiterem 10minütigem Rühren bei 700C wurde neuerlich Reagens hinzugefügt, auf etwa 900C erwärmt, und 2 h rückfliessen gelassen. Nach Kühlung wurde der entstandene dunkle Niederschlag abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in Chloroform gelöst, mit Wasser, verdünnter Natriumcarbonatlösung, verdünnter Salzsäure und wieder mit
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bei 755 cm'i. Das Öl wurde aus Chloroform/Petroläther auskristallisiert und ergab farblose Kristalle JFp. 109 bis 111 C.

Dünnschichtchromatographie in der Mischung von 9 Teilen Chloroform auf 1 Teil Methanol zeigte eine einzige Stelle bei Rf 0, 55. Das NMR-Spektrum zeigte folgende Werte :
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<tb>
<tb> A <SEP> 5, <SEP> 65 <SEP> A <SEP> (1p <SEP> breites <SEP> Singlett)
<tb> B <SEP> 4, <SEP> 13 <SEP> A <SEP> (1p <SEP> breites <SEP> Singlett)
<tb> C <SEP> 2, <SEP> 80 <SEP> A <SEP> (3pDuplett) <SEP>
<tb> D <SEP> 2, <SEP> 35 <SEP> bis <SEP> 1, <SEP> 10 <SEP> A <SEP> (17 <SEP> p) <SEP>
<tb> lAC='''-
<tb>

EMI8.2
adamantan vom Fp. 184 bis 1860C erhalten.

Beispiel 10 : 1, 3-Bis (2-N, N-dimethyIaminoäthyl) adamantan-Hydrochlorid :
1, 3-Adamantandiacetylchlorid wurde wie im Beispiel 5 mit trockenem Dimethylamin umgesetzt und man erhielt das entsprechende l, 3-Di (N, N-dimethylacetamid), welches nach Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid und Behandlung des Produktes mit ätherischem Chlorwasserstoff das gesuchte Produkt mit dem Fp. 3010C ergab.
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lauf 1 h zu einer am Rückfluss siedenden Lösung von wasserfreiem Aluminiumchlorid (0,83 g) in Benzol (25 ml) gefügt, worauf man die Mischung weitere 2 h am Rückfluss erhitzte. Dann wurde die Reaktionsmischung gekühlt und in eine eiskalte Lösung von 6n-Salzsäure (200 ml) gegossen und 15 min stehen gelassen.

Die Lösung wurde 10loigerNatronlauge alkalischgemacht und die organische Schicht abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde einmal mit Äther gewaschen, worauf man die Äther - und Benzolschichten vereinigte. Die vereinigten Lösungen wurden mehrmals mit verschiedenen Volumina Wasser gewaschen, bis die Waschwässer gegen Lakmusneutral waren, worauf man sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat trocknete. Nach Abdampfung der Lösungsmittel verblieb ein Öl. Das Öl wurde in Äther aufgelöst, worauf man 2,5 ml N-Salzsäure in Äthanol zusetzte. Die Lösung wurde mit trockenem Äther auf 50 ml verdünnt, worauf sich bald weisse Kristalle abschieden.

Diese wurden abfiltriert, mit Äther gewaschen und im Vakuum über POg getrocknet, worauf man sie aus einer Äthanol- - Äther-Mischung umkristallisierte und reines 1- (3-N-Methylaminoprop-1-yl)-2-phenyladamantan-Hydrochlorid vom Fp. 1200C erhielt.

Beispiel12 :1-(3-N,N-Dimethylaminoprop-1-yl)-2-phenyladamantan-Hydrochlorid
Ameisensäure (4, 5 ml) und Wasser (0,5 ml) wurden zu dem 1-(3-N-Methylaminoprop-1-yl)-2-phenyladamantan (1,0 g) gefügt und anschliessend eine 40%ige Formaldehydlösung (5 ml). Die Mischung wurde auf dem siedenden Wasserbad 7 h erhitzt und dann über Nacht stehen gelassen. Die wässerigen Lösungsmittel wurden im Vakuum abgetrennt und der Rückstand mit verdünnter Salzsäure behandelt. Überschüssige Säure wurde im Vakuum entfernt und der ölige Rückstand zwischen 3n-Natronlauge und Äther extrahiert. Die organischen Phasen wurden zweimal mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde im Vakuum verjagt und man erhielt die verbleibende Base als ein Öl. Dieses wurde in trockenem Äther gelöst, worauf man überschüssigen ätherischen Chlorwasserstoff zufögte.

Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, im Vakuum getrocknet und aus einer Äthanol-Äther-Mischung umkristallisiert, wobei man 1- (3-N, N-Dime-
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Das A min aus Beispiel 4 (1, 0 g, 5 mMol) wurde in Methylenchlorid (20 ml) gelöst und mit einer 15%igen Hypobromitlösung (2 x 25 ml, hergestellt durch Zusatz von 1, 6 ml Brom zu 50 ml 3,75n-NaOH-Lösung bei 0 bis 5 C) in 30 min pro Portion bei 0 bis 50C verrührt. Die gelbe Lösungsmittelphase wurde mit Eiswasser gewaschen, über Natriumsulfat bei OOC getrocknet und ohne zu Erhitzen im Vakuum eingedampft, wodurch man ein orangefarbigesöl (l, 5g) erhielt.

Das Öl wurde in kalter 5n-Schwefelsäure in Eisessig (100 ml) gelöst, worauf die Lösung in einem photochemischen Reaktor unter Stickstoff und unter Kühlung (in einem Eisbad, bis die Essigsäure zu erstarren begann, und dann mit Wasser) 2 h bestrahlte. Die gelbe Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der blassgelbe Rückstand (etwa 30 ml) wurde mit Wasser verdünnt und alkalisch gemacht, wobei man kühlte, damit die Temperatur unter 200C blieb. Die Lösung wurde dann mit Äther (3 X 60 ml) extrahiert Der Auszug wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei ein blasses Öl (1, 6 g) erhielt.

Beispiel 14 : Durch Verfahren wie in den vorstehenden Beispielen, wurden die folgenden Verbindungen
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:1. Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkyladamantanen der allgemeinen Formel
EMI9.2
worin n 1 oder 2, Ri Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl oder Phenalkyl, R2 Wasserstoff oder Alkyl und falls R 1 Wasserstoff ist, R2 auch eine Guanyl- oder Alkylpyrimidinylgruppe bedeuten, oder R 1 und R 2 bilden zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Pyrollidino-, Piperidino-, N-Alkylpiperazin oder N-Hydroxyalkylpiperazin-Gruppe, R3 bedeutet Wasserstoff, Chlor, Brom oder eine Cyclohexyl- oder Phenylgruppe, R4 und R5 bedeuten je Wasserstoff, Chlor oder eine Phenylgruppe, R Wasserstoff, Methyl, Hydroxyl,

Brom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

Chlor durch Umsetzung mit Natriumhypobromit oder-chlorit und folgende photochemische Bestrahlung ersetzt, c) falls ein oder mehrere R3, R4 und R 5 Chlor bedeuten, eine oder mehrere Phenylgruppen R3, R4 oder R 5 durch Umsetzung mit Benzol in Gegenwart eines Friedel Crafts'Katalysators einführt, d) falls R3 Phenyl bedeutet, dieses katalytisch zur Cyclohexylgruppe reduziert e) falls R1 und R Wasserstoff ist, das primäre Amin mit einem S-Methylthiuroniumsalz zwecks Einführung der Guanylgruppe umsetzt und gegebenenfalls die Verbindung mit der Guanylgruppe mit Hilfe eines ss- - Diketons in eine Alkylpyrimidinylgruppe überführt, <Desc/Clms Page number 10> f) die erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion des Amids der allgemeinen Formel lImit Lithiumaluminiumhydrid durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI10.1 worin n und R2 obige Bedeutung haben, R1 Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyäthyl, Benzyl oder Phenäthyl bedeutet oder R 11 und R2 bilden zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, R SI Wasserstoff, Chlor, Brom oder Phenyl und Y'Wasserstoff oder die Gruppe-(CH2)n-CONRa1'Ra2' EMI10.2