DE69332761T2

DE69332761T2 - Verfahren zur herstellung von benzopyranverbindungen

Info

Publication number: DE69332761T2
Application number: DE69332761T
Authority: DE
Inventors: Graham Worthing JOHNSON; Neil Worthing SMITH; Graham Richard The Pinnacles GEEN; Singh Inderjit The Pinnacles MANN; Vance Novack
Original assignee: SmithKline Beecham Ltd
Current assignee: SmithKline Beecham Ltd
Priority date: 1992-11-27
Filing date: 1993-11-19
Publication date: 2004-03-18
Anticipated expiration: 2013-11-20
Also published as: IL119366A0; ES2194023T3; CN1107153A; MA23041A1; IL107759A; JP2004035570A; ZA938826B; SK69695A3; HU222015B1; CA2149886C; KR100305150B1; HUT74010A; AP9300593A0; NO952090D0; CA2149886A1; IL107759A0; SK281083B6; NO996324D0; PL309228A1; CZ283978B6

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung bestimmter substituierter Benzopyranverbindungen, für das Verfahren nützliche Zwischenverbindungen und ein Verfahren zur Herstellung der Zwischenverbindungen.
Substituierte Benzopyranverbindungen sind im Stand der Technik bekannt. Beispielsweise offenbart EP 0 173516-A eine Klasse substituierter Benzopyranverbindungen, die als Verbindungen beschrieben werden, welche eine Leukotrien-Antagonisten-Wirkung besitzen und beispielsweise in der Behandlung von Erkrankungen, die durch Leukotriene und 5-α-Reduktase induziert werden, therapeutisch nützlich sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung bestimmter in EP 0 173516-A beschriebener Benzopyranverbindungen, und stellt insbesondere eine effiziente Methode zum Erhalt der Verbindungen bereit, die weniger Reaktionsschritte als bisher beschrieben umfasst. Eine Verminderung der Zahl der Reaktionsschritte in der Herstellung der Endprodukte ergibt im allgemeinen eine Methode, die viel effizienter und kostensparender ist als eine, die eine große Anzahl von Schritten umfasst.
Daher stellt die vorliegende Erfindung in einem ersten Aspekt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Struktur (I) bereit,
in der
R¹ C_1-20-Alkyl, C_2-20-Alkenyl, C_2-20-Alkynyl, oder eine Gruppe mit der Struktur
ist, von denen jede mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig von einander aus C_1-20-Alkyl, C_2-20-Alkenyl oder C_2-20-Alkynyl ausgewählt sind, bei denen bis zu 5 Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene der folgenden Reste Sauerstoffatom, Schwefelatom, Halogenatom, Stickstoffatom, Benzolring, Thiophenring, Naphthalinring, carbocyclischer Ring enthaltend 4 bis 7 Kohlenstoffatome, Carbonylgruppe, Carbonyloxygruppe, Hydroxygruppe, Carboxygruppe, Azidogruppe und/oder Nitrogruppe substituiert sein können;
R² Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist;
R³ Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, eine Gruppe der allgemeinen Formel -COOR⁴ (in der R⁴ Wasserstoff oder C_1-6Alkyl darstellt), C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy oder C_1-6-Alkylthio ist;
A eine Einfachbindung oder eine Methylen-, Ethylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Vinylen-, Propenylen-, Butenylen-, Butadienylen- oder Ethynylengruppe ist, die gegebenenfalls mit ein, zwei oder drei C_1-10-Alkyl- und/oder Phenylgruppen substituiert ist; und
X Sauerstoff oder Schwefel ist;
oder ein Salz, Solvat oder Hydrat davon, das den Ringschluss einer Verbindung der Struktur (II) oder eines Salzes, Hydrates oder Solvats davon
in der R¹, R², R³, A und X wie für Struktur (I) definiert sind, umfasst, und danach gegebenenfalls Bildung eines Salzes, Solvats oder Hydrats davon.
Geeigneterweise ist R¹ C_1-20-Alkyl, C_2-20-Alkenyl, C_2-20-Alkynyl, oder eine Gruppe der Struktur
deren jede mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander aus C_1-20-Alkyl, C_2-20-Alkenyl oder C_2-20-Alkenyl ausgewählt sind, bei denen bis zu 5 Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene der folgenden Reste Sauerstoffatom, Schwefelatom, Halogenatom, Stickstoffatom, Benzolring, Thiophenring, Naphthalinring, carbocyclischer Ring enthaltend 4 bis 7 Kohlenstoffatome, Carbonylgruppe, Carbonyloxygruppe, Hydroxygruppe, Carboxygruppe, Azidogruppe und/oder Nitrogruppe substituiert sein können.
Vorzugsweise ist R1 eine Gruppe der Struktur (i), die gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein kann, welche unabhängig von einander aus C_1-20-Alkyl, C_2-20-Alkenyl oder C_2-20-Alkynyl ausgewählt sind, bei denen bis zu 5 Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene der folgenden Reste Sauerstoffatom, Schwefelatom, Halogenatom, Stickstoffatom, Benzolring, Thiophenring, Naphthalinring, carbocyclischer Ring enthaltend 4 bis 7 Kohlenstoffatome, Carbonylgruppe, Carbonyloxygruppe, Hydroxygruppe, Carboxygruppe, Azidogruppe und/oder Nitrogruppe substituiert sein können.
Bevorzugter ist R¹ eine Gruppe der Struktur (i), die in der para-Stellung des Ringes durch einen einzigen, aus den obigen ausgewählten Substituenten substituiert ist, insbesondere ist
R¹ eine Gruppe der Struktur
Geeigneterweise ist R² Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl; vorzugsweise ist R² Wasserstoff.
Geeigneterweise ist R³ Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, eine Gruppe der allgemeinen Formel -COOR⁴ (in der R⁴ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl darstellt) oder C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy oder C_1-6-Alkylthio. Vorzugsweise ist R³ Wasserstoff.
Geeigneterweise ist A eine Einfachbindung oder eine Methylen-, Ethylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Vinylen-, Propenylen-, Butenylen-, Butadienylen- oder Ethynylengruppe, die gegebenenfalls mit ein, zwei oder drei C_1-10-Alkyl- und/oder Phenylgruppen substituiert ist. Vorzugsweise ist A eine Einfachbindung.
Am bevorzugtesten ist R¹ eine Gruppe mit der Struktur
A ist eine Einfachbindung, X ist Sauerstoff, R² ist Wasserstoff und R³ ist Wasserstoff.
Geeigneterweise wird der Ringschluss der Verbindung der Struktur (II) in Gegenwart einer Säure durchgeführt. Der Ringschluss kann beispielsweise in Gegenwart einer Schwefelsäure, in Methanol oder Essigsäure als Lösungsmittelmedium durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Reaktion in einem Methanol/Tetrahydrofuran Lösungsmittelgemisch in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure durchgeführt. Alternative Säure/Lösungsmittel-Bedingungen sind dem Fachmann bekannt. Dazu gehören beispielsweise Säuren wie Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, Perchlorsäure oder p-Toluolsulphonsäure und Lewis Säuren, beispielsweise Aluminiumtrichlorid, in geeigneten Lösungsmitteln wie Wasser, C_1-4-Alkanolen, wie Ethanol oder Methanol, und ungesättigte carbocyclische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol.
Es ist festzuhalten, dass obwohl die Struktur (II) zweckmäßigerweise in der "Di-Keto" Form dargestellt ist, die Verbindungen der Struktur (II) auch in der "Keto-Enol" Form und in Form des "cyclischen Hydroxy Chromanon" (IIB) vorliegen können.
Struktur (II) soll alle tautomeren Formen der Verbindungen der Struktur (II) umfassen.
In einem bevorzugten Aspekt wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Struktur (IA) oder eines Salzes, Solvats oder Hydrats davon bereit gestellt,
das den Ringschluss einer Verbindung der Struktur (IIA), oder eines Salzes, Solvats oder Hydrats davon umfasst:
und anschließend gegebenenfalls Bildung eines Salzes, Solvats oder Hydrats davon. Am bevorzugtesten wird der Ringschluss in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure in Methanol/Tetrahydrofuran als Lösungsmittel durchgeführt.
Was die Verbindungen der Struktur (II) anbelangt, so können die Verbindungen der Struktur (IIA) natuärlich in den entsprechenden Keto-Enol und cyclischen Chromanon Formen vorliegen, deren jede von der Struktur (IIA) erfasst sein soll.
Die Verbindungen der Struktur (II) (und insbesondere der Struktur (IIA)) sind neu und stellen einen weiteren Aspekt der Erfindung dar. Die Verbindungen der Struktur (II) können durch Umsetzung einer Verbindung der Struktur (III)
in der R¹, R², R³, A und X wie für Struktur (I) in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Struktur (IV) oder einem Salz davon
in der Z eine aktivierte Abgangsgruppe ist, hergestellt werden.
Geeigneterweise gehören zu den Abgangsgruppen Z beispielsweise aktivierte Amide der Struktur N(R⁵)(OR⁵), in der R⁵ C_1-6-Alkyl, Halogengruppen, Gruppen der Struktur R⁶O, R⁶S oder R⁶SO₂O darstellt, in der R⁶ C_1-6-Alkyl, eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-C_1-6-Alkylgruppe, oder Gruppen mit der Struktur
darstellt, in der R⁷ C_1-6-Alkyl, eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-C_1-6-Alkylgruppe ist, und jede X Gruppe unabhängig von einander Sauerstoff oder Schwefel ist. Vorzugsweise ist Z R⁶O.
Geeigneterweise ist R⁶ C_1-6-Alkyl, eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-C_1-6-Alkylgruppe. Vorzugsweise ist R⁶ C_1-6-Alkyl, beispielsweise Methyl, Ethyl, i-Butyl oder t-Butyl; am bevorzugtesten ist R⁶ Ethyl.
Geeigneterweise wird die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, ätherischen Lösungsmitteln, wie Tetrahydrofuran, Toluol oder Benzol, Hexanen oder C_1-6-Alkanolen, wie Methanol oder Ethanol in Gegenwart einer Base, beispielsweise eines Alkalimetallalkoxids, wie Kalium-t-butoxid, Natriummethoxid oder Kaliummethoxid, Hydriden, wie Natriumhydrid, oder einer Amidbase, wie Kaliumamid oder Natriumamid, durchgeführt. Die Reaktion wird vorzugsweise in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel in Gegenwart von Natriummethoxid als Base durchgeführt.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Struktur (II) ist neu und stellt einen weiteren Aspekt der Erfindung dar. Das Verfahren wird insbesondere zur Herstellung der Verbindungen der Struktur (IIA) durch Umsetzung der folgenden Verbindungen der Struktur (IIIA) mit einer Verbindung der Struktur (IVA) oder eines Salzes davon in Gegenwart von Natriummethoxid in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel verwendet:
Die Verbindungen mit der Struktur (III) und (IV) werden wie nachstehend beschrieben aus handelsüblichen Ausgangsverbindungen nach Standardverfahren hergestellt. Die Herstellung der Verbindungen der Struktur (III) ist beispielsweise in EP 0 173516-A beschrieben. Beispielsweise können die Verbindungen der Struktur (IV), in der Z R⁶O ist, nach bekannten Verfahren aus Natriumazid und einem geeigneten Alkylcyanformiat, wie Ethylcyanformiat hergestellt werden oder durch Reaktion von einem geeigneten Alkyl-, Aryl- oder Arylalkyl Halogenformiat, beispielsweise Ethylchlorformiat oder Isobutylchlorformiat mit (handelsüblichem) Tetrazol-5-carbonsäuredinatriumsalz hergestellt werden. Die Herstellung der Verbindungen der Struktur (IV) aus dem entsprechenden Tetrazol-5- carbonsäuredinatriumsalz ist neu und stellt einen weiteren Aspekt der Erfindung dar. Es ist anzumerken, dass die Verbindungen der Struktur (IV) hergestellt und dann isoliert werden können vor der Reaktion mit den geeigneten Verbindungen der Struktur (III) oder "in situ" hergestellt und ohne vorherige Isolierung der weiteren Reaktion mit den Verbindungen der Struktur (III) unterworfen werden können.
Die vorliegende Erfindung eignet sich insbesondere für die Herstellung der Verbindungen der Struktur (IA), ausgehend von den Verbindungen (IIIA) und (IVA) zur Bildung von Zwischenprodukten der Struktur (IIA), bei denen es unter den vorliegend beschriebenen Bedingungen zu einem Ringschluss unter Bildung des gewünschten Produktes kommt. Die Verbindungen der Struktur (II) können aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden, bevor der Ringschluss unter Bildung der Verbindungen der Struktur (I) erfolgt oder alternativ kann die Reaktion der Verbindungen der Struktur (III) und (IV) gefolgt von dem Ringschluss der so gebildeten Verbindungen der Struktur (II), wie in den Beispielen beschrieben, im Eintopfverfahren ganz durchgeführt werden, d. h. ohne Isolierung der so gebildeten Zwischenprodukte.
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung. Die Temperaturen sind in Grad Celsius (°C) angegeben.
Beispiele
1. Herstellung von Ethyl-1H-tetrazol-5-carboxylat
Trifluoressigsäure (24.47 g, 0.21 M) wurde über einen Zeitraum von 0.5 Stunden zu einer gerührten Natriumazidsuspension (12.59 g, 0.19 M) in 2,6-Lutidin (100 mL) bei 8 bis 12° getropft. Nach 7-minütigem Rühren wurde Ethylcyanformiat (20.4 g, 0.20 M) in einer Portion zugesetzt. Das Gemisch wurde erhitzt, bei 75° 6 Stunden gerührt und nach dem Abkühlen, dann 16 Stunden bei 20° gerührt. Nach dem Abkühlen auf 10° wurde das Gemisch auf Eis (250 g) und 11 molare Salzsäure (100 mL) gegossen, wobei die Temperatur unter 20° gehalten wurde. Das Produkt wurde in Ethylacetat (1 × 250, 1 × 200, 2 × 100 mL) extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das ölige Produkt (38.22 g) in Äther (50 mL) aufgenommen und Hexan (25 mL) wurde zugesetzt. Die zwei- bis dreitägige Lagerung bei 4° ergab kristallines Ethyl-1H-tetrazol-5-carboxylat, das abfiltriert, mit gekühlten Äther gewaschen und luftgetrocknet wurde. Man erhielt 14.12 g (52.6% Ausbeute), Schmelzpunkt 88–93°.
NMR: (270 MHz, Lösung in CDCl₃)
δ 13,6–13,8 (s, 1H); 4,6–4,5 (q, 2H); 1,5–1,4 (t, 3H).
Aufarbeitungs-Alternative
Im größeren Maßstab (83.4 g Natriumazid) wurde die Reaktion in anderer Weise aufgearbeitet, um die Freisetzung von Stickstoffwasserstoffsäure zu verhindern.
Nach Rühren bei 75° und 20° wurde eine Natriumnitrit Lösung (63 g) in Wasser (300 mL) über einen Zeitraum von 10 Minuten bei 20 bis 30° zugegeben. Das Gemisch wurde 20 Minuten bei 20 bis 25° gerührt und dann wurde eine gekühlte Mischung aus Wasser (1.5 L) und 11 molarer Salzsäure (690 mL) zugesetzt, wobei die Temperatur zwischen 25 und 30° gehalten wurde. Dann wurde das Produkt in Ethylacetat extrahiert und kristallisiert, wie vorstehend beschrieben.
2. Herstellung von i-Butyl-1H-tetrazol-5-carboxylat
Einer gerührten Suspension von Tetrazol-5-carbonsäuredinatriumsalz (15.8 g, 0.1 Mol) in Dimethylformamid (100 mL) wurde Isobutylchlorformiat (13.6 g, 13 mL, 0.1 Mol) tropfenweise während 15 Minuten bei 5° unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 5–10° und weitere 2 Stunden bei 20° gerührt. Das Gemisch wurde auf Wasser (500 mL) gegossen und mit Ethylacetat (2 × 200 mL) extrahiert. Die wässrige Phase wurde dann mit konzentrierter HCl auf einen saueren pH Wert von 1 eingestellt und mit Ethylacetat (2 × 200 mL) weiter extrahiert. Letztere Extrakte wurden mit Wasser (2 × 200 mL) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Es wurde die Titelverbindung als gummiartige Masse (8.6 g, 50.5%) erhalten.
¹H NMR (CDCl₃): δ 0,95 (d, 6H, CH₃), 2,08 (tq, 1H, CH), 4,25 (d, 2H, CH₂).
3. Herstellung von Methyl 4-(-4-phenylbutoxy)benzoat
Eine Methyl-4-Hydroxybenzoatlösung (13.4 kg, 88 Mol) in DMF (52 L) wurde einem Gemisch aus NaOMe (4.8 kg, 89 Mol) und DMF (50 L) bei Raumtemperatur unter einem sanften Stickstoffstrom zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde auf 60–70° unter Rühren erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Diesem Gemisch wurde eine 4-Phenylbutylbromidlösung (16.92 kg, 79.4 Mol) in DMF (5 L) zugetropft. Die entstandene Mischung wurde 1 Stunde auf 60 bis 70° unter beständigem Rühren erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Zugabe von 1N-NaOH (110 L) wurde das Produkt zweimal mit Ethylacetat (50 L und 80 L) extrahiert. Die Extrakte wurden nacheinander mit 1N-NaOH (110 L) und gesättigter Kochsalzlösung (20 L) gewaschen und dann zur Trockne unter vermindertem Druck eingedampft. Es wurde die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute erhalten.
4. Herstellung von 4-(4-Phenylbutoxy)benzoesäure
Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 3 in MeOH (50 L) wurde mit 3N-NaOH (46 L) versetzt. Das Gemisch wurde unter Rückfluss 1.5 Stunden erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde MeOH durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Dem Rückstand wurde Eiswasser (120 L) zugesetzt und die neutralen Materialien wurden mit Ether (30 L × 3) extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit 2N-NaOH (25 L) gewaschen. Die wässrigen Phasen wurden vereinigt und mit konzentrierter HCl (16 L) auf einen pH Wert von 2–3 eingestellt. Ausgefällte Feststoffe wurden durch Zentrifugalfiltration gesammelt, mit Wasser gewaschen und durch Erhitzen auf 70–80° unter einem Luftstrom getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung (17.67 kg, 65.4 Mol, 82% Ausbeute bezogen auf 4-Hydroxybenzoat).
5. Herstellung von 3-(4-(4-Phenylbutoxy)benzoylamino]-2-hydroxyacetophenon
Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 4 (18.1 g, 67 mMol) in CH₂Cl₂ (45 mL) wurde mit einer katalytischen Menge DMF (0.45 mL) und danach mit Thionylchlorid (6.26 mL, 85.8 mMol) bei Raumtemperatur unter einem Stickstoffstrom versetzt. Nach zweistündigem Rückflusskochen wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und einer Lösung von 3'-Amino-2'-hydroxyacetophenonhydrochlorid (12 g, 64 mMol) und Pyridin (15.5 mL, 192 mMol) in CH2Cl2 (90 mL) zugesetzt, während die Temperatur zwischen 0 bis 3° gehalten wurde. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 0 bis 3° gerührt und in 2N-HCl (200 mL) gegossen. Die wässrige Phase wurde abgetrennt. Das Produkt in der wässrigen Phase wurde zweimal mit CH₂Cl₂ (150 mL und 100 mL) extrahiert. Die CH₂Cl₂ Phasen wurden vereinigt, nacheinander mit Wasser, gesättigter NaHCO₃ (150 mL) und gesättigter Kochsalzlösung (150 mL) gewaschen, und über MgSO₄ getrocknet. Die gebildete Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt bis einige Kristalle ausgefällt waren. Ethylacetat (150 mL) wurde dem Rückstand zugesetzt und die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt bis etwa die Hälfte des Ethylacetats abdestilliert war. Das Gemisch wurde auf etwa 0° abgekühlt. Ausgefällte Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung (21.6, 53.6 mMol, 90% Ausbeute).
6. Herstellung von 2-[4-(4-Phenylbutoxy)benzoylamino]-6-[1,3-diozo-3-(tetrazol-5-yl)propyl]phenol
Kalium-tert-butoxid (31.36 g, 0.28 Mol) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre in wasserfreiem DMF (160 mL) unter Rühren gelöst. Der entstandenen Lösung wurde die Hydroxyacetophenonverbindung von Beispiel 5 (16.12 g, 0.04 Mol) und sodann 5-Ethoxycarbonyltetrazol aus Beispiel 1 (7.39 g, 0.052 Mol, 1.3 Äquiv.) bei Raumtemperatur zugesetzt. Die Reaktionstemperatur stieg auf etwa 45°. Die Mischung wurde 3 Stunden bei 40° (Ölbad) gerührt, danach auf 30° abgekühlt und in kalte 1N HCl (800 mL) gegossen. Das gebildete Präzipitat wurde abfiltriert, mit Wasser (500 mL) gewaschen und dann bei 70° in einem Gebläseofen getrocknet. Es wurde die Titelverbindung (19.4 g, 97%) erhalten. Die Reinigung erfolgte unter Verwendung einer der folgenden Verfahren:
Verfahren 1: Eine gerührte Aufschlämmung von Rohprodukt (10 g) in Ethylacetat (150 mL) wurde 2 Stunden auf 60° erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch in einen Kühlschrank gestellt und 2 Stunden stehen gelassen. Dann wurde das Produkt abfiltriert, mit kaltem Ethylacetat (15 mL) gewaschen, und bei 70° in einem Gebläseofen getrocknet. Es wurde ein gereinigtes Produkt (8.5 g, 85%) erhalten.
Verfahren 2: Eine gerührte Aufschlämmung von Rohprodukt (5 g) in Aceton (50 mL) wurde unter Rückfluss 2 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch in einen Kühlschrank gestellt und zwei Stunden stehen gelassen. Das Produkt wurde dann abfiltriert, mit kaltem Aceton (5–10 mL) gewaschen und bei 70° in einem Gebläseofen getrocknet. Es wurde ein gereinigtes Produkt (4.1 g, 82%) erhalten.
7. Herstellung von 4-Oxo-8-[4-(4-phenylbutoxy)benzoylamino]-2-tetrazol-5-yl-4H-1-benzopyran Hemihydrat
Einer gerührten Aufschlämmung des gereinigten Produkts von Beispiel 6 (7.984 g, 0.016 Mol) in Methanol (72 mL) wurde konzentrierte Schwefelsäure (0.6 mL) zugesetzt und die Reaktion wurde zum Rückflusskochen erhitzt und 3 Stunden gerührt. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen und stellte es dann 2 Stunden in einen Kühlschrank. Anschließend wurde das dicke Gemisch filtriert, mit kaltem Methanol (40 mL) und Wasser (90 mL) und danach wiederum mit kaltem Methanol (30 mL) gewaschen. Das Produkt wurde bei 70° in einem Gebläseofen getrocknet und dann 24 Stunden bei Raumtemperatur stellen gelassen. Man erhielt die Titelverbindung (7.36 g, 96%).
Beispiele 8 und 9
Diese zwei Beispiele veranschaulichen das "Ein-Topfverfahren" zur Herstellung von Verbindungen (I) aus den Zwischenverbindungen der Strukturen (III) und (IV).
8. Herstellung von 4-Oxo-8-[4-(4-phenylbutoxy)benzoylamino]-2-tetrazol-5-yl-4H-1-benzopyran Hemihydrat
Einer gerührten Suspension von Natriummethoxid (15 g, 0.28 Mol) in wasserfreiem THF wurde unter einer Stickstoffatmosphäre die Hydroxyacetophenonverbindung von Beispiel 5 (16 g, 0.04 Mol) bei etwa 25° portionsweise zugesetzt. Dann wurde eine Lösung von Ethyltetrazol-5-carboxylat von Beispiel 1 (7.3 g, 0.05 Mol) in THF zugesetzt während die Reaktionstemperatur bei etwa 25° gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde bei Rückfluss etwa 100 Minuten gerührt, um die vollständige Bildung der Diketonverbindung von Beispiel 6 sicherzustellen. Dem Reaktionsgemisch wurde Methanol und sodann konzentrierte Salzsäure (28 mL, 0.34 Mol) zugesetzt. Das anschließende etwa 2-stündige Erhitzen des Reaktionsgemisches unter Rückfluss ergab die Bildung der Titelverbindung, die aus der Lösung auskristallisierte. Nach Abkühlung auf etwa 20° wurde das Produkt durch Filtration isoliert und mit Methanol gewaschen. Der isolierte Feststoff wurde durch Umsetzung der Verbindung zum Natriumsalz in Methanol und anschließende erneute Ausfällung mit Salzsäure gereinigt. Das erneut ausgefällte Produkt wurde durch Filtration isoliert, mit wässrigem Methanol gewaschen, getrocknet und dann bei Raumtemperatur erneut hydratisiert. Man erhielt die Titelverbindung (18.56 g, 94%).
9. Herstellung von 4-Oxo-8-[4-(4-phenylbutoxy)benzoylamino]-2-tetrazol-5-yl-4H-1-benzopyran Hemihydrat
Einer gerührten Suspension von Natriummethoxid (14.1 kg, 261 mol) in wasserfreiem THF wurde unter einer Stickstoffatmosphäre portionsweise die Hydroxyacetophenonverbindung von Beispiel 5 (15.0 kg, 37.2 Mol) bei etwa 25° zugesetzt. Anschließend wurde eine Lösung von Ethyltetrazol-5-carboxylat von Beispiel 1 (6.8 kg, 47.9 Mol) in THF zugesetzt, während die Reaktionstemperatur bei etwa 25° gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss etwa 100 Minuten lang gerührt, um die vollständige Bildung der Diketonverbindung von Beispiel 6 sicherzustellen. Dem Reaktionsgemisch wurde Methanol und sodann konzentrierte Salzsäure (31.4 kg, 314 Mol) zugesetzt, das anschließende etwa zweistündige Erhitzen des Reaktionsgemisches unter Rückfluss führte zur Bildung der Titelverbindung, die aus der Lösung auskristallisierte. Nach Abkühlung auf etwa 20° wurde das Produkt durch Filtration isoliert und mit Methanol gewaschen. Der isolierte Feststoff wurde durch Umsetzung der Verbindung zum Natriumsalz in Methanol und anschließende erneute Ausfällung mit Salzsäure gereinigt. Das erneut ausgefällte Produkt wurde durch Filtration isoliert, mit wässrigem Methanol gewaschen, getrocknet und dann bei Raumtemperatur erneut hydratisiert. Man erhielt die Titelverbindung (15.5 kg, 85%).

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, die die Struktur (I) hat:
in der R¹ C_1-20-Alkyl, C_2-20-Alkenyl, C_2-20-Alkynyl, oder eine Gruppe ist, die die Struktur hat
wovon jede mit ein oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig von einander aus C_1-20-Alkyl, C_2-20-Alkenyl oder C_2-20-Alkinyl ausgewählt sind, bei denen bis zu 5 Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene der folgenden Reste Sauerstoffatom, Schwefelatom, Halogenatom, Stickstoffatom, Benzolring, Thiophenring, Naphthalinring, carbocyclischer Ring mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, Carbonylgruppe, Carbonyloxygruppe, Hydroxylgruppen, Carboxygruppe, Azidogruppe und Nitrogruppe ersetzt sein können; R² Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist; R³ Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, eine Gruppe der allgemeinen Formel -OOR⁴ (in der R4 Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl darstellt), oder C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy oder C_1-6-Alkylthio ist; A eine Einfachbindung oder eine Methylen-, Ethylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Vinylen-, Propenylen-, Butenylen-, Butadienylen- oder Ethinylengruppe ist, die gegebenenfalls durch eine, zwei oder drei C_1-10-Alkyl- und/oder Phenylgruppen substituiert ist; und X Sauerstoff oder Schwefel ist; oder ein Salz, Hydrat oder Solvat davon, das die Cyclisierung einer Verbindung der Struktur (Π)
oder eines Salzes, Hydrates oder Solvates davon umfasst, in der R¹, R², R³, A und X so definiert sind wie für Struktur (I), und gegebenenfalls danach Bildung eines Salzes, Hydrates oder Solvats davon.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei R¹
ist, A eine Einfachbindung ist, X Sauerstoff, R² Wasserstoff und R³ Wasserstoff ist.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Cyclisierungsreaktion in Gegenwart von Salzsäure in Methanol/Tetrahydrofuran als Lösungsmittel durchgeführt wird.
Verbindung der Struktur (II):
in der R¹, R², R³, A und X wie für Struktur (I) definiert sind, oder ein Salz, Hydrat oder Solvat davon.
2-[4-(4-Phenylbutoxy)benzoylamino]-6-[1,3-dioxo-3-(tetrazol-5-yl)propyl]phenol.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Struktur (II), das die Umsetzung einer Verbindung der Struktur (III):
in der R¹, R², R³, A und X wie für Struktur (I) in Anspruch 1 definiert sind mit einer Verbindung der Struktur (IV) oder einem Salz davon:
in der Z eine aktivierte Austrittsgruppe ist, umfasst.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei in der Struktur (III) R¹
ist, A eine Einfachbindung, X Sauerstoff, R² Wasserstoff und R³ Wasserstoff ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Struktur (IA):
oder eines Salzes, Hydrates oder Solvates davon, das die Umsetzung einer Verbindung der Struktur (IIIA) mit einer Verbindung der Struktur (IVA) oder eines Salzes davon
gefolgt von Cyclisierung der Zwischenverbindung der Struktur (IIA)
oder eines so gebildeten Salzes, Hydrates oder Solvates davon.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Struktur (IV):
umfasst in der Z eine Gruppe R⁶O ist, in der R⁶ C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl C_1-6-alkyl ist, das die Reaktion von Tetrazol-5-Carbonsäure Dinatriumsalz mit dem geeigneten Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylhalogenformiat umfasst.