DE69923579T2 - Herstellung von 2-amino-2(2-(4-alkylphenyl)äthyl)propan-1,3-diolen - Google Patents

Herstellung von 2-amino-2(2-(4-alkylphenyl)äthyl)propan-1,3-diolen Download PDF

Info

Publication number
DE69923579T2
DE69923579T2 DE69923579T DE69923579T DE69923579T2 DE 69923579 T2 DE69923579 T2 DE 69923579T2 DE 69923579 T DE69923579 T DE 69923579T DE 69923579 T DE69923579 T DE 69923579T DE 69923579 T2 DE69923579 T2 DE 69923579T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
formula
ethyl
alkyl
propane
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69923579T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69923579D1 (de
Inventor
Stephan Abel
Tetsuro Muko-shi FUJITA
Ryoji Akashi HIROSE
Guido Jordine
Tadashi Hirakata-shi MISHINA
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Mitsubishi Pharma Corp
Taito Co Ltd
Original Assignee
Novartis AG
Mitsubishi Pharma Corp
Taito Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9824706.7A external-priority patent/GB9824706D0/en
Priority claimed from GBGB9824705.9A external-priority patent/GB9824705D0/en
Application filed by Novartis AG, Mitsubishi Pharma Corp, Taito Co Ltd filed Critical Novartis AG
Application granted granted Critical
Publication of DE69923579D1 publication Critical patent/DE69923579D1/de
Publication of DE69923579T2 publication Critical patent/DE69923579T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/16—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/20—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of halogen atoms by other halogen atoms
    • C07C17/202—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of halogen atoms by other halogen atoms two or more compounds being involved in the reaction
    • C07C17/208—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of halogen atoms by other halogen atoms two or more compounds being involved in the reaction the other compound being MX
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/35—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions not affecting the number of carbon or of halogen atoms in the reaction
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C22/00—Cyclic compounds containing halogen atoms bound to an acyclic carbon atom
    • C07C22/02—Cyclic compounds containing halogen atoms bound to an acyclic carbon atom having unsaturation in the rings
    • C07C22/04—Cyclic compounds containing halogen atoms bound to an acyclic carbon atom having unsaturation in the rings containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-2-[2-(4-C2-C20-alkylphenyl)ethyl]propan-1,3-diolen, insbesondere von 2-Amino-2-[2-(4-octylphenyl)ethyljpropan-1,3-diol der Formel
    Figure 00010001
    welche hierin als Verbindung A bezeichnet wird.
  • 2-Amino-2-[2-(4-C2-C20-alkylphenyl)ethyl]propan-1,3-diole werden bereits in EP 1 627 406 A1 beschrieben. Auf Basis der beobachteten Wirksamkeit, wie sie beispielsweise in EP 1 627 406 A1 beschrieben ist, haben sich diese Verbindungen brauchbar erwiesen beispielsweise als Immunsuppressiva, wie zur Verhinderung oder Behandlung einer akuten Allograftabstoßung oder von Autoimmunerkrankungen oder beispielsweise gemäß der Beschreibung in WO 98 22 100 A zur Verhinderung oder Behandlung einer Xenograftabstoßung.
  • Erfindungsgemäß sind nun neue Verfahren für einen verbesserten Herstellungsweg von 2-Amino-2-[2-(4-C2-C20-alkylphenyl)ethyl]propan-1,3-diolen, insbesondere der Verbindung A, in freier Form oder in Form eines Salzes gefunden worden. Dabei versteht es sich, dass die später beschriebenen Verfahrensstufen der Erfindung zu 2-Amino-2-[2-(4-C2-C20-alkylphenyl)ethyl]propan-1,3-diolen in freier Form führen können, die zur Form eines Salzes umgewandelt werden kann oder umgekehrt.
  • Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-2-[2-(4-C2-C20-alkylphenyl)ethyl]propan-1,3-diolen in freier Form oder in Form eines Salzes umfassend eine
    • g) Reduktion einer Verbindung der Formel (20)
      Figure 00010002
      worin R für C2-C20-Alkyl steht, R1 und R2 jeweils unabhängig für C1-C4-Alkyl stehen und R3 eine Schutzgruppe ist, unter nachfolgender Behandlung mit einer Verbindung der Formel (R4-CO)2O, worin R4 für C1-C4-Alkyl steht, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (21)
      Figure 00010003
      worin R1, R3 und R4 wie oben definiert sind, und
    • i) Behandlung der erhaltenen Verbindung der Formel (21) mit einer basischen Verbindung unter Erhalt einer Verbindung der Formel (22)
      Figure 00020001
      worin R wie oben definiert ist, und
    • j) Hydrierung der erhaltenen Verbindung der Formel (22). Irgendeine hierin erwähnte Alkylgruppe kann eine gerade oder verzweigtkettige Alkylgruppe sein. C2-C20-Alkyl ist vorzugsweise Octyl und insbesondere geradkettig.
  • Beispiele für Schutzgruppen R3 werden unter anderem beschrieben in Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, J. Wiley & Sons NY (1981), 219 bis 287, und sind unter anderem Acyl, wie Formyl, Acetyl, Benzoyl, Alkoxycarbonyl, wie t-Butoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Trityl und dergleichen.
  • Die Reduktion gemäß Stufe g) wird zweckmäßigerweise unter Verwendung eines Reduktionsmittels durchgeführt, wie NaBH4. Die anschließende Behandlung mit einem Anhydrid kann beispielsweise mit Essigsäureanhydrid vorgenommen werden, vorzugsweise in Gegenwart eines Neutralisationsmittels, beispielsweise eines aliphatischen oder organischen Amins, wie Pyridin.
  • Zu geeigneten basischen Verbindungen zur Anwendung in der Stufe i) gehören Alkalimetallhydroxide, wie NaOH, KOH oder LiOH. Die Stufe i) wird vorzugsweise in einem polaren Lösemittel, beispielsweise einem Alkohol, wie Methanol, bei Rückflusstemperatur durchgeführt. Die Stufe j) kann nach bekannten Hydriermethoden vorgenommen werden, wie in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie Pd-C.
  • Als Alternative kann ein 2-Amino-2-[2-(4-C2-C20-Alkylphenyl)ethyl]propan-1,3-diol in freier Form oder in Form eines Salzes auch hergestellt werden durch
    • h) Hydrierung einer Verbindung der Formel (21), wie sie entsprechend dem oben angegebenen Verfahren erhalten worden ist, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (9)
      Figure 00020002
      worin R, R3 und R4 wie oben definiert sind, und
    • N) Behandlung der erhaltenen Verbindung der Formel (9) mit einer basischen Verbindung.
  • Die Stufen h) und N) können nach in der Technik bekannten Verfahren durchgeführt werden, wie sie beispielsweise oben für die Stufen j) und i) beschrieben worden sind oder in den später folgenden Beispielen 4 und 5 beschrieben werden.
  • Eine weitere Ausführungsform des Verfahrens zur Herstellung von 2-Amino-2-(2-(4-C2-C20-Alkylphenyl)ethyl]propan-1,3-diol in freier Form oder in Form eines Salzes umfasst eine
    • x) Reduktion einer Verbindung der Formel (20) gemäß obiger Definition und eine anschließende Behandlung mit einer Verbindung der Formel (R4Co)2O unter Bildung einer Verbindung der Formel (9) gemäß obiger Definition und
    • N) Behandlung der erhaltenen Verbindung der Formel (9) mit einer basischen Verbindung.
  • Beim Verfahren der Stufe x) kann die Reduktion entweder eine Hydrierungsstufe, wie sie beispielsweise oben für die Stufe (j) beschrieben worden ist, gefolgt von einer Reduktionsstufe, wie sie oben für die Stufe (g) beschrieben worden ist, oder eine Reduktionsstufe sein, wie sie oben für die Stufe (g) beschrieben worden ist, die eine intermediäre Hydrierungsstufe [wie sie oben beispielsweise für die Stufe (j) beschrieben worden ist] vor der Behandlung mit einem Anhydrid der Formel (R4CO)2O umfasst. Die Stufe (N) kann wie oben angegeben durchgeführt werden.
  • Bei einer weiteren oder alternative Ausführungsform kann das Verfahren umfassen eine
    • f) Hydrierung einer Verbindung der Formel (20) gemäß obiger Definition oder einer Verbindung der Formel (20')
      Figure 00030001
      worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind und R' für C1-C19-CO- steht, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (8)
      Figure 00030002
      worin R und R1 bis R3 wie oben definiert sind, und
    • K) Reduktion der erhalten Verbindung der Formel (8) und anschließende Behandlung mit einer Verbindung der Formel (R4CO)2O unter Erhalt einer Verbindung der Formel (9) gemäß obiger Definition und
    • N) Behandlung der erhaltenen Verbindung der Formel (9) mit einer basischen Verbindung.
  • Die Verfahren der Stufen (f) und (K) können wie oben für (j) und (g) beschrieben durchgeführt werden. Alternativ kann die Stufe der Reduktion (K) auch in Gegenwart von Ca(BH4)2 durchgeführt werden. Die hierzu benötigte letztgenannte Verbindung lässt sich herstellen durch Umsetzung von NaBH4 mit CaCl2.
  • Die Verbindung der Formel (20') kann gemäß der Beschreibung von WO 99 01 419 A1 (PCT JP 98 02 998 ) hergestellt werden.
  • Eine weitere Alternative umfasst ein
    • g') Reduktion einer Verbindung der Formel (20) gemäß obiger Definition unter Bedingungen zum Erhalt einer Verbindung der Formel (21')
      Figure 00040001
      worin R und R3 wie oben definiert sind,
    • y) Hydrierung der erhaltenen Verbindung der Formel (21') unter Erhalt einer Verbindung der Formel (21'')
      Figure 00040002
      worin R und R3 wie oben definiert sind, und
    • z) Behandlung der erhaltenen Verbindung der Formel (21 ") mit einer basischen Verbindung
  • Das Verfahren der Stufe (g') ist eine Reduktion, welche genauso durchgeführt wird wie bei der Stufe (g). Hierzu eignen sich beispielsweise Reduktionsmittel, wie sie oben bei der Stufe (g) beschrieben worden sind. Die Stufen (y) und (z) können wie oben für die Stufen (j) und (N) beschrieben durchgeführt werden.
  • Eine Alternative zur obigen Stufe (y) umfasst eine
    • (i') Umsetzung einer Verbindung der Formel (21') gemäß obiger Definition mit einer basischen Verbindung, beispielsweise ein Alkalmetallhydroxid, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (22) gemäß obiger Definition, wobei die Verbindung der Formel (22) dann wie oben für die Stufe (j) beschrieben weiterbehandelt wird. Ein hierfür geeignetes Alkalimetallhydroxid ist beispielsweise LiOH. Die Verbindung der Formel (20) kann erhalten werden durch ein Verfahren umfassend eine
    • a) Umsetzung einer Verbindung der Formel (16)
      Figure 00040003
      worin R wie oben definiert ist, mit 2-Bromacetylchlorid unter Erhalt einer Verbindung der Formel (18)
      Figure 00040004
      worin R wie oben definiert ist, und
    • d) Umsetzung der erhaltenen Verbindung der Formel (18) mit einer Verbindung der Formel (2)
      Figure 00050001
      worin R1 bis R3 wie oben definiert sind.
  • Das Verfahren gemäß Stufe (a) kann entsprechend bekannter Bromacetylierungsmethoden durchgeführt werden, beispielsweise in Anwesenheit von AlCl3. Das Verfahren der Stufe (d) kann bequemerweise durchgeführt werden in Gegenwart von Natriumethylat in einem wasserfreien Lösemittel, wie wasserfreiem Ethanol, und unter einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff, wie dies beispielsweise im Beispiel 13 beschrieben wird. Die bei der obigen Stufe (d) verwendete Verbindung der Formel (18) kann auch hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (16) gemäß obiger Definition mit Acetylchlorid unter Erhalt einer Verbindung der Formel (18')
    Figure 00050002
    worin R wie oben definiert ist, und anschließende Bromierung einer Verbindung der Formel (18').
  • Eine weitere oder alternative Ausführungsform der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines 2-Amino-2-[2-(4-C2-C20-alkylphenyl)ethyl]propan-1,3-diols in freier Form oder in Form eines Salzes, wobei dieses Verfahren umfasst eine
    • H) Umsetzung einer Verbindung der Formel (7)
      Figure 00050003
      worin R wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (2) gemäß obiger Definition unter Erhalt einer Verbindung der Formel (8) gemäß obiger Definition und eine weitere Umsetzung der erhaltenen Verbindung der Formel (8) zuerst gemäß der oben beschriebenen Stufe (K) und dann entsprechend der oben ebenfalls beschriebenen Stufe (N).
  • Das Verfahren gemäß Stufe (H) kann vorzugsweise in Gegenwart von Natriumethylat durchgeführt werden, wie dies beispielsweise oben für die obige Stufe (d) beschrieben worden ist.
  • Eine Verbindung der Formel (7), wie sie beim Verfahren der Stufe (N) verwendet wird, kann hergestellt werden durch
    • c) Iodierung einer Verbindung der Formel (19)
      Figure 00050004
      worin R wie oben definiert ist, oder
    • I) Reduktion einer Verbindung der Formel (T)
      Figure 00060001
      wobei R' wie oben definiert ist.
  • Das Verfahren gemäß Stufe (c) kann bequemerweise durchgeführt werden durch Umsetzung eines Iodierungsmittels, beispielsweise eines Alkalimetalliods, wie Nal oder Kl. Das Verfahren gemäß Stufe (I) kann unter sauren Bedingungen durchgeführt werden, wie mit Trifluoressigsäure. Zu hierfür geeigneten Reduktionsmitteln gehört beispielsweise Triethylsilan.
  • Die Verbindungen der Formel (19) können erhalten werden durch
    • C) Hydrierung einer Verbindung der Formel (10)
      Figure 00060002
      worin R' wie oben definiert ist, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (5)
      Figure 00060003
      worin R wie oben definiert ist, und
    • C') Bromierung der erhaltenen Verbindung der Formel (5).
  • Die Stufe (C) des obigen Verfahrens kann beispielsweise durchgeführt werden wie die oben erwähnte Stufe (j). Die Stufe (C') des obigen Verfahrens kann unter Anwendung an sich bekannter Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise unter Verwendung eines Bromierungsmittels, wie HBr, in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators, beispielsweise eines Ammoniumsalzes, wie eines Tricaprylmethylammoniumhalogenids, und durch weitere Reinigung unter Verwendung von beispielsweise Aluminiumoxid.
  • Die Verbindung der Formel (19) lässt sich vorzugsweise auch herstellen durch
    • b) Reduktion einer Verbindung der Formel (18) gemäß obiger Definition.
  • Die Stufe (b) des Verfahrens kann durchgeführt werden, wie dies oben für die Stufe (I) beschrieben worden ist.
  • Die Verbindung der Formel (19) ist brauchbar zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formel (8), wie sie beim Verfahren der obigen Stufe (K) verwendet werden, durch
    • e) direkte Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (2) gemäß obiger Definition, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, beispielsweise eines Alkalimetallhydrids, wie NaH, oder eines Alkalimetallalkoxids, wie C2H5ONa oder t-C4H9OK.
  • Die Stufe e) dieses Verfahrens kann unter Anwendung bekannter Methoden durchgeführt werden oder wie dies beispielsweise im Beispiel 20 beschrieben wird.
  • Erfindungsgemäß wird die Verbindung A vorzugsweise hergestellt ausgehend von einer Verbindung der Formel (19) unter Befolgung des oben beschriebenen Wegs:
    Stufe (e) → Stufe (K) → Stufe (N), oder
    ausgehend von einer Verbindung der Formel (7) und unter Befolgung des oben beschriebenen Wegs:
    Stufe (H) → Stufe (K) → Stufe (N), oder
    ausgehend von einer Verbindung der Formel (20) oder (20') und unter Befolgung des oben beschriebenen Wegs:
    Stufe (f) → Stufe (K) → Stufe (N).
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch jede der folgenden und oben beschriebenen Stufen, nämlich:
    Stufe (b), Stufe (c), Stufe (C'), Stufe (e), Stufe (d), Stufe (g'), Stufe (g), Stufe (x), Stufe (f).
  • Zu Beispielen für Salze gehören Salze mit anorganischen Säuren, wie Hydrochloride, Hydrobromide und Sulfate, Salze mit organischen Säuren, wie die Acetate, Lactate, Succinate, Tartrate, Fumarate, Maleate, Benzoate, Citrate, Malate, Methansulfonate und Benzolsulfonate. Ein bevorzugtes Salz ist das Hydrochloridsalz. Die 2-Amino-2-[2-(4-C2-C20-alkylphenyl)ethyl]propan-1,3-diole, vorzugsweise die Verbindung A, können unter Anwendung bekannter Methoden in die Form des Hydrochloridsalzes umgewandelt werden, beispielsweise durch Zusatz von HCl zur letzten Verfahrensstufe, beispielsweise zur Stufe (j), oder vor einer Umkristallisation wie bei der Stufe (N).
  • Die 2-Amino-2-[2-(4-C2-C20-alkylphenyl)ethyl]propan-1,3-diole und/oder die Zwischenprodukte können in herkömmlicher Weise gereinigt und/oder aufgetrennt werden, wie durch Umkristallisation, Säulenchromatographie, Destillation, Zentrifugenabtrennung, Waschung oder Trocknung.
  • Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen weiter erläutert.
  • Beispiel 1
  • Herstellung von 2-Acetamido-4-acetoxy-2-acetoxymethyl-4-(4-octylphenyl)butylacetat (21) [Stufe (g)]
  • Man versetzt eine Lösung von Diethylacetamido-2-(4-octylphenyl)-2-oxoethylmalonat (20) (2,00 g) in Methanol (8 ml) mit Natriumborhydrid (858 mg) und lässt das erhaltene Gemisch 1,5 h bei Raumtemperatur stehen. Sodann wird die Suspension mit Ethylacetat verdünnt und der Reihe nach mit 1 N HCl, einer gesättigten wässrigen Lösung von NaHCO3 und mit Kochsalzlösung gewaschen. Die Ethylacetatschicht wird über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Pyridin (4 ml) und Essigsäureanhydrid (8,8 ml) versetzt und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser versetzt, worauf das Ganze mit Ethylacetat extrahiert und der Reihe nach mit 1 N HCl, mit einer gesättigten wässrigen Lösung von NaHCO3 und mit einer Kochsalzlösung gewaschen wird. Die Ethylacetatschicht wird über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung von Hexan-Ethylacetat als Eluiermittel gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (21) als farbloses Öl erhält.
    TLC Rf: 0,3 (Hexan/Ethylacetat = 1,2, Silicagelplatte 60F254)
    IR (CCl4) 3390, 2930, 2860, 1750, 1690, 1510, 1370, 1230, 1040 cm-1.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7,22 (2H, d, J = 8, 1 Hz, C6H2), 7,14 (2H, d, J = 8,1 Hz, C6H2), 5,91 (1H, brs, NH), 5,84 (1H, dd, J = 4,2 und 8,5 Hz, CH), 4,37 (1H, d, J = 11,2 Hz, OCHa), 4,34 (1H, d, J = 11,2 Hz, OCHb), 4,34 (2H, s, OCH2), 2,56 (2H, t, J = 7,8 Hz, PhCH2), 2,54 (1H, dd, J = 4,2 und 15,1 Hz, CHCHa), 2,36 (1H, dd, J = 8,5 und 11,5 Hz, CHCHb), 2,10, 2,07 und 1,99 (je 3H, s, OAc), 1,90 (3H, s, NAc), 1,57 (2H, qui, J = 7,8 Hz, CH2), 1,32 bis 1,23 (10H, m, CH2 × 5), 0,87 (3H, t, J = 7,1 Hz, CH3)
    FAB-MS m/z: 432 (M-AcOH+H)+
  • Beispiel 2
  • Herstellung von 2-Amino-2-(2-hydroxy-2-(4-octylphenyl)ethyl)propan-1,3-diol (22) [Stufe (i)]
  • 2-Acetamido-4-acetoxy-2-acetoxymethyl-4-(4-octylphenyl)butylacetat (21) (700 mg) wird in Methanol (3,6 ml)/1 N NaOH (7,2 ml) während 5 h auf Rückflusstemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und einer Säulenchromatographie mit XAD-II unter Verwendung von Wasser und Methanol als Eluiermittel unterzogen. Das Methanoleluat wird eingeengt, wodurch man die Titelverbindung (22) als fahlgelben Feststoff erhält.
    TLC Rf: 0,5 (Chloroform/Methanol/Essigsäure/Wasser = 70/20/6/4, Silicagelplatte 60F254)
    IR (KBr) 3340, 2930, 2850, 1470, 1040 cm–1.
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7,20 (2H, d, J = 8,1 Hz, C6H2), 7,10 (2H, d, J = 8,1 Hz), C6H2), 6,66 (1H, brs, CHOH), 4,83 (1H, dd, J = 3,0 und 10,0 Hz, CH), 4,72 und 4,61 (je 1H, brs, OH), 3,42 (2H, s, OCH2), 3,25 (1H, d, J = 10,5 Hz, OCHa), 3,21 (1H, d, J = 10,3 Hz, OCHb), 2,52 (2H, t, J = 7,6 Hz, PhCH2), 1,71 (2H, brs, NH2), 1,55 bis 1,51 (2H, m, CH2), 1,51 (1H, dd, J =3,2 und 14,4 Hz, CHCHa), 1,47 (1H, dd, J = 10,1 und 14,4 Hz, CHCHb), 1,27 bis 1,23 (10H, m, CH2 × 5), 0,85 (3H, t, J = 7,1 Hz, CH3)
    FAB-MS m/z: 324 (M+H)+
  • Beispiel 3
  • Herstellung von 2-Amino-2-[2-(4-octylphenyl)ethyl]propan-1,3-diolhydrochlorid (Verbindung A in Form des Hydrochloridsalzes) [Stufe (j)]
  • Man suspendiert 5 % Pd/Kohle (13 mg) in Ethanol (0,5 ml) und versetzt diese Suspension mit einer Lösung von 2-Amino-2-[2-hydroxy-2-(4-octylphenyl)ethyl]propan-1,3-diol (22) (107 mg) in Ethanol (4 ml) und 1N HCl in Ethanol (0,55 ml). Das Gemisch wird 10 Tage unter einem Wasserstoffdruck von 5 kg/cm2 bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat eingeengt, wodurch man die Verbindung A (Hydrochlorid) in Form farbloser Kristalle erhält.
    Zersetzung: 260 °C
    TLC Rf: 0,55 (Chloroform/Methanol/Essigsäure/Wasser = 70/20/6/4, Silicagelplatte 60F254)
    IR (KBr) 3400 (sh), 3250, 3050 (sh), 2910, 2850, 1580, 1520, 1470, 1060 cm–1
    UVλmax, (H2O) nm (ε): 210,7 (4709), 264 (392,4), 272 (341,1)
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7,91 (3H, br s, NH3 +), 7,09 (2H, d, J = 8,5 Hz, C6-H2), 7,07 (2H, d, J 8,5 Hz, C6-H2), 5,38 (2H, br s, OH × 2), 3,51 (4H, s, CH2OH × 2), 2,56 (2H, m, Ph-CH2), 2,49 (2H, m, Ph-CH2), 1,77 (2H, m, CH2), 1,51 (2H, m, CH2), 1,25 (10H, m, CH2 × 5), 0,83 (3H, t, J = 7,5 Hz, CH3)
    EIMS m/z: 276 (M- CH2OH)+, 117, 105
  • Beispiel 4
  • Herstellung von 2-Acetamido-2-acetoxymethyl-4-(4-octylphenyl)butylacetat (9) [Stufe (h)]
  • Man suspendiert 5 % Pd/Kohle (20 mg) in Ethylacetat (0,5 ml) und versetzt diese Suspension mit einer Lösung von 2-Acetamido-4-acetoxy-2-acetoxymethyl-4-(4-octylphenyl)butylacetat (21) (200 mg) in Ethylacetat (5 ml) und Essigsäure (0,2 ml). Das Gemisch wird 6 Tage bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 5 kg/cm2 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat der Reihe nach mit einer gesättigten wässrigen Lösung von NaHCO3 und mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen. Die Ethylacetatschicht wird über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und eingeengt, wodurch man die Titelverbindung (9) in Form farbloser Kristalle erhält.
    Smp. 111,8 °C
    TLC Rf: 0,4 (Nexan/Ethylacetat = 1/2, Silicagelplatte 60F254)
    IR (KBr) 3330, 2910, 2850, 1740, 1650, 1550, 1470, 1390, 1260, 1240, 1050 cm–1
    UVλmax, (MeOH) nm (ε): 217,6 (4772), 259,0 (305,7), 264,5 (394,6), 272,8 (368,6)
    1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ: 7,63 (1H, br s, NH), 7,07 (4H, s, C6-H4), 4,28 (2H, d, J = 10,6 Hz, CHa-OAc × 2), 4,18 (2H, d, J = 10,6 Hz, ChbOAc × 2), etwa 2,5 (4H, m, Ph-CH2 × 2), 2,02 (6H, s, OCOCH3 × 2), 1,94 (2H, m, CH2), 1,85 (3H, s, NCOCH3), 1,52 (2H, m, CH2), 1,24 (10H, m, CH2 × 5), 0,85 (3H, t, J = 7,2 Hz, CH3)
    EIMS m/z: 433 (M)*, 373, 360, 300, 216, 157, 117, 105, 97
  • Beispiel 5
  • Herstellung von 2-Amino-2-[2-(4-octylphenyl)ethyl]propan-1,3-diolhydrochlorid (Verbindung A in Form eines Hydrochloridsalzes) [Stufe (N)]
  • Man erhitzt 2-Acetamido-2-acetoxymethyl-4-(4-octylphenyl)butylacetat (9) (7,37 kg) unter Erhitzung während 6 h in Methanol (51 l)-2N wässrige Lösung von NaOH (34 l). Nach Abkühlung wird der erhaltene Niederschlag durch Filtration gesammelt und gründlich mit Wasser gewaschen. Hierauf wird der Niederschlag in konzentrierter HCl/Ethanol (1:11) (20 l) gelöst und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wird aus Ethylaceta/Ethanol umkristallisiert, wodurch man die Verbindung A (Hydrochlorid) in Form farbloser Kristalle erhält. Die so gewonnene Verbindung A hat die gleichen physikochemischen Eigenschaften wie sie auch beim Beispiel 3 angegeben sind.
  • Beispiel 6
  • Herstellung von 2-Acetamido-2-acetoxymethyl-4-(4-octylphenyl)butylacetat (9) [Stufe (x)]
  • Man versetzt eine Lösung von Diethylacetamido-2-(4-octylphenyl)-2-oxoethylmalonat (20) (200 mg) in Methanol (0,8 ml) mit Natriumborhydrid (85 mg) und lässt das Gemisch dann 2,5 h bei Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser, 1N HCl (2,24 ml) und Essigsäure (0,26 ml) versetzt und dann aufgeteilt. Die Ethylacetatschicht wird der Reihe nach mit einer gesättigten wässrigen Lösung von NaHCO3 und mit einer Kochsalzlösung gewaschen. Die Ethylacetatschicht wird über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird während 8 Tagen unter einem Wasserstoffdruck von 5 kg/cm2 in Ethanol (2 ml) in Gegenwart von 5 % Pd/Kohle (20 mg) und Essigsäure (0,2 ml) gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch einen Membranfilter filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureanhydrid (2,8 ml)-Pyridin (1 ml) gelöst und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und der Niederschlag durch Filtration gesammelt. Durch anschließende Umkristallisation des Niederschlags aus Hexan-Ethylacetat ergibt sich die Titelverbindung (9) als farblose Kristalle. Das oben erwähnte Umkristallisationsfiltrat wird eingeengt und durch präparative TLC gereinigt, wodurch man weitere Titelverbindung (9) als farblose Kristalle erhält. Die dabei gewonnene Verbindung (9) hat die gleichen physikochemischen Eigenschaften wie sie im Beispiel 4 angegeben sind.
  • Alternativ kann man die Verbindung (20) auch in Ethanol in Gegenwart von 5 % Pd/C hydrieren und das Ganze dann mit NaBH4 und anschließend mit Essigsäureanhydrid-Pyridin wie oben beschrieben behandeln.
  • Beispiel 7
  • Herstellung von Diethylacetamido-2-(4-octylphenyl)ethylmalonat (8) [Stufe (f)]
  • Man rührt Diethylacetamido-2-(4-octylphenyl)-2-oxoethylmalonat (20) (200 mg) bei Raumtemperatur während 6 Tagen in Ethanol (2 ml) in Gegenwart von 5 % Pd/Kohle (20 mg) unter einem Wasserstoffdruck von 5 kg/cm2. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und. das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und die Lösung der Reihe nach mit einer gesättigten wässrigen Lösung von NaHCO3 und dann mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen. Die Ethylacetatlösung wird über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und dann eingeengt, wodurch sich die Titelverbindung (8) mit einem Schmelzpunkt von 61 °C ergibt.
  • Alternativ lässt sich die Verbindung Diethylacetamido-2-(4-octylphenyl)ethylmalonat (8) auch durch Hydrierung von Diethylacetamido-2-(4-octan-1'-oylphenyl)ethylmalonat in Gegenwart von 5 Pd/Kohle in der oben beschriebenen Weise herstellen. Die dadurch erhaltene Verbindung (8) hat die gleichen physikochemischen Eigenschaften wie oben angegeben.
    TLC Rf: 0,6 (Hexan/Ethylacetat = 1/1, Silcagelplatte 60F254).
    IR (KBr) 3300, 2920, 2850, 1750, 1650, 1520, 1220, 1200 cm-1.
    UVλmax, (MeOH) nm (ε): 219,1 (5017), 259,2 (303,5), 264,5 (392,4), 272,7 (357,7).
    1H-NMR (270 MHz, DMSO-ds) δ: 8,32 (1H, br s, NH), 7,08 (2H, d, J = 7,9 Hz, C6-H2), 7,02 (2H, d, J = 7,9 Hz, C6-H2), 4,13 (4H, q, J = 7,3 Hz, OCH2CH3 × 2), 2,52 (4H, m, Ph-CH2 × 2), 2,37 (2H, m, CH2), 1,94 (3H, s, COCH3), 1,52 (2H, m, CH2), 1,24 (10H, m, CH2 × 5), 1,15 (6H, t, J = 7,3 Hz OCH2CH3 × 2), 0,85 (3H, t, J = 6,6 Hz, CH3)
    EIMS m/z: 388 (M-OCH2CH3)+, 318, 301, 244, 217, 171, 143.
  • Beispiel 8
  • Herstellung von 2-Acetamido-2-acetoxymethyl-4-(4-octylphenyl)butylacetat (9) [Stufe (K)]
  • Eine Lösung von Diethylacetamido-2-(4-octylphenyl)ethylmalonat (8) (1,37 kg) in Methanol (5,5 l) wird mit Natriumborhydrid (720 g) versetzt und das Gemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wird mit Ethylacetat verdünnt und das Ganze der Reihe nach mit 4N HCl, einer gesättigten wässrigen Lösung von NaHCO3 und einer Kochsalzlösung gewaschen. Die Ethylacetatschicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Pyridin (3 l) und Essigsäu reanhydrid (12 l) versetzt und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen, und die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Der Niederschlag wird aus Hexan/Ethylacetat (2:1) umkristallisiert, wodurch sich die Titelverbindung (9) in Form farbloser Kristalle ergibt. Die erhaltene Verbindung (9) hat die gleichen physikochemischen Eigenschaften wie oben im Beispiel 4 angegeben.
  • Alternativ kann die Reduktion der Verbindung (8) auch unter Verwendung von NaBH4 und CaCl2 beispielsweise in wässrigem Ethanol durchgeführt werden.
  • Beispiel 9
  • Herstellung von 2-Acetamido-2-[2-hydroxy-2-(4-octylphenyl)ethyl]propan-1,3-diol (21') [Stufe (g')]
  • Man löst Diethyl-2-acetamido-2-[2-(4-octylphenyl)-2-oxoethyl]malonat (20) (4 g) in Methanol (150 ml) und gibt Natriumborhydrid (Tablette, 1,64 g) zu. Das Gemisch wird 1 h unter Erwärmung auf 50°C gerührt. Das Lösemittel wird verdampft und der Rückstand mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird verdampft, wodurch sich die Titelverbindung (21') in Form farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 118 bis 119 °C ergibt.
    IR (KBr): 3228, 2927, 1640, 1566, 1071 cm-1.
    1H-NMR (CDCl3): 0,86 (3H, t, J = 6 Hz), 1,18 bis 1,33 (10H, m), 1,48 bis 1,64 (2H, m), 1,57 (2H, bs), 1,80 (1H, dd, J = 8 Hz, J = 10 Hz), 2,02 (3H, s), 2,34 (1H, d, J = 10 Hz), 2,56 (2H, t, J = 6 Hz), 3,39 bis 3,47 (1H, m), 3,54 bis 3,62 (1H, m), 3,68 bis 3,80 (2H, M), 4,11 (1H, br s), 4,85 (1H, d, J = 7 Hz), 6,96 (1H, br s), 7,14 (2H, d, J = 8 Hz), 7,23 (2H, J = 8 Hz)
    MS (EI) m/z: 365 (M+)
  • Beispiel 10
  • Herstellung von 2-Amino-2-[2-hydroxy-2-(4-octylphenyl)ethyl]propan-1,3-diol (22) [Stufe (i')]
  • Man löst 2-Acetamido-4-(4-octylphenyl)-2-hydroxymethylbutan-1,4-diol (21') (0,73 g) in Methanol (10 ml). Die Lösung wird mit einer Lösung von LiOH (0,86 g) in Wasser (10 ml) versetzt und das Gemisch unter Erhitzung 2 h auf Rückflusstemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird abdestilliert und das Gemisch durch Chromatographie mit einer Silicagelsäule gereinigt, wodurch sich die Titelverbindung (22) als farbloses und amorphes Pulver ergibt. Die erhaltene Verbindung (22) hat die gleichen physikochemischen Eigenschaften wie im Beispiel 2 angegeben.
  • Beispiel 11
  • Herstellung von 2-Brom-4'-octylacetophenon (18) [Stufe (a)]
  • Eine Suspension von Aluminiumchlorid (3,88 g) und Bromacetylchlorid (4,56 g) in Dichlormethan (5 ml) wird tropfenweise während 1 h mit einer Lösung von Octylbenzol (16) (5,0 g) in Dichlormethan (7 ml) unter Kühlung versetzt, und das Gemisch wird 1 h unter Eiskühlung gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird der Reihe nach mit HCl, einer gesättigten wässrigen Lösung von NaHCO3 und einer Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und eingeengt, wodurch man die Titelverbindung (18) in Form eines farblosen Öls enthält.
    TLC Rf: 0,4 (Hexan/Ethylacetat = 20:1, Silcagelplatte 60F254).
    IR(CCl4) 2930, 2860, 1680, 1610, 1430, 1280, 1180, 1010 cm-1
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7,90 (2H, d, J = 8,5 Hz, C6H2), 7,29 (2H, d, J = 8,5 Hz, C6H2), 4,44 (2H, s, BrCH2), 2,67 (2H, t, J = 7,6 Hz, PhCH2), 1,63 (2H, qui, J = 7,1 Hz, CH2), 1,32 bis 1,26 (10H, m, CH2 × 5), 0,88 (3H, t, J = 7,1 Hz, CH3).
    13C-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 190,93, 149,94, 131,60, 129,05, 128,89, 36,06, 31,82, 31,01, 30,97, 29,38, 29,24, 29,19, 22,63, 14,08
    EIMS m/z: 312 und 310 (M)+, 271, 91
  • Beispiel 12
  • Herstellung von 2-Brom-4'-octylacetophenon (18)
  • 4'-Octylacetophenon (18') [Stufe (a')]
  • Aluminiumchlorid (22,6 g) wird in Dichlorethan (500 ml) suspendiert und die Suspension bei Raumtemperatur mit Octylbenzol (16) (21,5 g) versetzt. Das Gemisch wird mit Acetylchlorid (8,87 g) unter Eiskühlung versetzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wird mit einer Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird entfernt, wodurch man 4'-Octylacetophenon (18') in Form eines farblosen Öls erhält.
  • 2-Brom-4'-octylacetophenon (18) [Stufe (a'')]
  • Eine Lösung von 4'-Octylacetophenon (18') (23,9 g) in Essigsäure (100 ml) wird unter Eiskühlung mit einer Lösung von Bromwasserstoff und Essigsäure (25 %, 34 ml) versetzt, worauf man tropfenweise Brom (5,3 ml) zugibt. Das Gemisch wird auf 30°C erwärmt und 3 h gerührt. Das Lösemittel wird verdampft und das Gemisch durch Chromatographie mittels einer Silicagelsäule gereinigt, wodurch man 2-Brom-4'-octylacetophenon in Form farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 33 bis 34°C erhält.
  • Die erhaltene Verbindung (18) hat die gleichen physikochemischen Eigenschaften wie sie auch im Beispiel 11 angegeben sind.
  • Beispiel 13
  • Herstellung von Diethylacetamido-2-(4-octylphenyl)-2-oxoethylmalonat (20) [Stufe (d)]
  • Eine Lösung von 2-Brom-4'-octylacetophenon (18) (5,0 g), Diethylacetamidomalonat (3,85 g) und Natriumethylat (1,20 g) in wasserfreiem Ethanol (50 ml) wird in einer Stickstoffatmosphäre unter Erhit zung 6 h auf Rückflusstemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wird mit Hexan/Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie mittels einer Silicagelsäule unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat als Eluiermittel gereinigt, wodurch sich die Titelverbindung (20) in Form eines fahlgelben Öls ergibt.
    TLC Rf: 0,5 (Hexan/Ethylacetat = 1/1, Silicalgelplatte 60Fr254)
    IR (CCl4): 3420, 2930, 2860, 1750, 1690, 1610, 1490, 1350, 1230, 1200 cm–1.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7,87 (2H, d, J = 8,3 Hz, C6H2), 7,25 (2H, d, J = 8,3 Hz, C6H2), 7,11 (1H, s, NH), 4,26 und 4,40 (je 2H, q, J = 7,1 Hz, OCH2), 4,23 (2H, s, COCH2), 2,65 (2H, t, J = 7,8 Hz, PhCH2), 1,96 (3H, s, Ac), 1,61 (2H, qui, J = 7,3 Hz, CH2), 1,30 bis 1,22 (10H, m, CH2 × 5), 1,23 (6H, t, J = 7,1 Hz, CH3 × 2), 0,87 (3H, t, J = 7,1 Hz, CH3)
    FAB-MS m/z: 448 (M+H)+
  • Beispiel 14
  • Herstellung von 2-(4-Octylphenyl)ethylbromid (19) [Stufe (b)]
  • Eine Lösung von 2-Brom-4'-octylacetophenon (18) (1,0 g) in Trifluoressigsäure (2,5 ml) wird mit Triethylsilan (1,12 ml) unter Eiskühlung versetzt und das Gemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von NaHCO3 versetzt, worauf es aufgeteilt wird. Die Hexanschicht wird mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie mittels einer Silicagelsäule unter Verwendung von Hexan als Eluiermittel gereinigt, wodurch sich die Titelverbindung (19) in Form eines farblosen Öls ergibt.
    TLC Rf: 0,5 (Hexan, Silicagelplatte 60F254)
    IR (CCl4): 2930, 2860, 1510, 1470 cm–1
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7,15 (2H, d, J = 8,3 Hz, C6H2), 7,12 (2H, d, J = 8,3 Hz, C6H2), 3,56 (2H, t, J = 7,8 Hz, BrCH2), 3,14 (2H, t, J = 7,8 Hz, PhCH2), 2,59 (2H, t, J = 7,8 Hz, PhCH2), 1,61 (2H, qui, J = 7,6 Hz, CH2), 1,35 bis 1,27 (10H, m, CH2 × 5), 0,89 (3H, t, J = 7,3 Hz, CH3)
    EIMS m/z: 298 und 296 (M)+, 217, 197 und 199, 117, 105, 91
  • Beispiel 15
  • Herstellung von 2-(4-Octylphenyl)ethyliodid (7) [Stufe (c)]
  • Eine Lösung von 2-(4-Octylphenyl)ethylbromid (19) (99 mg) in 2-Butanon (5 ml) wird mit Nal (126 mg) versetzt und das Gemisch während 3 h unter Erhitzung auf Rückflusstemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wird mit Hexan verdünnt und der Reihe nach mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumsulfid und mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen. Die Hexanschicht wird über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und eingeengt, wodurch sich die Titelverbindung (7) in Form eines farblosen Öls ergibt.
    TLC Rf: 0,6 (Hexan, Silicagelplatte 60F254)
    IR (CCl4) 2930, 2860, 1510, 1470, 1170 cm–1.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7,13 (2H, d, J = 8,1 Hz, C6H2), 7,10 (2H, d, J = 8,1 Hz, C6H2), 3,33 (2H, t, J = 7,6 Hz, ICH2), 3,15 (2H, t, J = 7,8 Hz, PhCH2), 2,57 (2H, t, J = 7,8 Hz, PhCH2), 1,60 (2H, qui, J = 7,8 Hz, CH2), 1,34 bis 1,26 (10H, m, CH2 × 5), 0,88 (3H, t, J = 6,6 Hz, CH3)
    EIMS m/z: 344 (M+), 245, 217, 119, 117, 91, 57, 43
  • Beispiel 16
  • Herstellung von Diethylacetamido-2-(4-octylphenyl)ethylmalonat (8) [Stufe (H)]
  • Eine Lösung von Diethylacetamidomalonat (277 g) und Natriumethylat (86,6 g) in wasserfreiem Ethanol (850 ml) wird mit einer Lösung von 2-(4-Octylphenyl)ethyliodid (7) (146 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (533 ml) versetzt und das Gemisch während 6 h unter Erhitzung auf Rückflusstemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, zwischen Wasser und Hexan verteilt und die Hexanschicht dreimal mit Wasser gewaschen. Die erhaltene Hexanschicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert, wodurch man die Titelverbindung (8) in Form farbloser Kristalle erhält. Die hierdurch erhaltene Verbindung (8) hat die gleichen physikochemischen Eigenschaften wie sie auch im Beispiel 7 angegeben sind.
  • Beispiel 17
  • Herstellung von 2-(4-Octylphenyl)ethyliodid (7) [Stufe (I)]
  • Eine Lösung von 4'-(2-Iodethyl)octanophenon (200 g) in Trifluoressigsäure (319 ml) wird unter Eiskühlung mit Triethylsilan (195,7 ml) versetzt und das Gemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand unter verringertem Druck destilliert, wodurch man die Titelverbindung (7) in Form eines rötlichen Öls erhält. Die so erhaltene Verbindung (7) hat die gleichen physikochemischen Eigenschaften, wie sie oben auch beim Beispiel 15 angegeben sind.
  • Beispiel 18
  • Herstellung von 2-(4-Octylphenyl)ethanol (5) [Stufe (C)]
  • Man gibt 5 % Pd/Kohle (0,6 g) zu einer Lösung von 2-(4-Octanoylphenyl)ethanol (10) (30 g) in absolutem Ethanol (150 ml). Das Gemisch wird 2,5 h bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 0,1 bar gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat eingeengt, wodurch sich die Verbindung (5) in Form eines klaren gelblichen Öls ergibt.
    IR (NaCl): 3300, 2926, 2854, 1513, 1466, 1046 cm–1.
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 7,12 (4H, s, C6H4), 3,87 (2H, t, J = 7,7 Hz, CH2O), 2,85 (2H, t, J = 7,7 Hz, Ph-CH2), 2,59 (2H, t, J = 7,8 Hz, Ph-CH2), 1,61 (2H, q, J = 7,8 Hz, CH2), 1,40 bis 1,15 (10H, m, CH2 × 5), 0,89 (3H, t, 7,3 Hz, CH3)
    EIMS m/z: 234 (M+), 203, 135, 105
  • Beispiel 19
  • Herstellung von 2-(4-Octylphenyl)ethylbromid (19) [Stufe (C')]
  • Man gibt 2-(4-Octylphenyl)ethanol (5) (46,9 g) innerhalb von 10 min zu einer wässrigen Lösung, die 3,05 g Na2SO3, 252,9 g 48% HBr und 3,2 g Tricaprylmethylammoniumchlorid enthält. Das Reaktionsgemisch wird 18 bis 22 h unter Rührung auf 100°C erhitzt. Das erhaltene Zweiphasengemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und dann mit Toluol (150 ml) verdünnt, worauf die wässrige Phase entfernt wird. Die organische Phase wird zweimal mit einem Volumen von 100 ml einer 9%igen Lösung von NaH-CO3 gewaschen. Die organische Phase wird mit basischem Aluminiumoxid behandelt und dann filtriert. Der Filterrückstand wird mit Toluol (50 ml) gewaschen und verdampft, wodurch man die Verbindung (19) in Form eines klaren blassgelblichen Öls erhält. Die so gewonnene Verbindung (19) hat die gleichen physikochemischen Eigenschaften, wie sie oben auch für das Beispiel 14 angegeben sind.
  • Beispiel 20
  • Herstellung von Diethylacetamido-2-(4-octylphenyl)ethylmalonat (8) [Stufe (e)]
  • Man gibt 60%iges NaH in Öl (9,65 g) portionsweise zu einer Lösung von Diethylacetamidomalonat (58,5 g) in Dimethylformamid (240 ml) mit einer solchen Geschwindigkeit, dass die Temperatur bei unter 10°C bleibt. Das erhaltene Gemisch wird 90 min gerührt, worauf man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen lässt. Das Gemisch wird tropfenweise innerhalb von 15 min mit einer Lösung von 2-(4-Octylphenyl)ethylbromid (19) (40 g) in Dimethylformamid (40 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird innerhalb von etwa 25 min auf etwa 80°C erhitzt und dann während etwa 3 bis 5 h weiter gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird Wasser (280 ml) zugegeben und das erhaltene Gemisch so lange weiter gerührt, bis sich ein beiger Niederschlag gebildet hat. Das Gemisch wird mit 10%igem H2SO4 auf einen pH-Wert von 7 eingestellt. Nach Abkühlung auf etwa 2°C wird der Rückstand filtriert, mit 200 ml Wasser gewaschen und dann aus Heptan umkristallisiert, wodurch sich die Verbindung (8) in Form farbloser Kristalle ergibt. Die erhaltene Verbindung (8) weist die gleichen physikochemischen Eigenschaften auf, wie sie auch im Beispiel 7 angegeben sind.

Claims (15)

  1. Verfahren zur Herstellung eines 2-Amino-2-[2-(4-C2-C20-alkylphenyl)ethyl]propan-1,3-diols in freier Form oder in Form eines Salzes umfassend eine g) Reduktion einer Verbindung der Formel (20)
    Figure 00160001
    worin R für C2-C20-Alkyl steht, R1 und R2 jeweils unabhängig für C1-C4-Alkyl stehen und R3 eine Schutzgruppe ist, in Gegenwart einer Verbindung der Formel (R4-CO)2O, worin R4 für C1-C4-Alkyl steht, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (21)
    Figure 00160002
    worin R1, R3 und R4 wie oben definiert sind, und i) Behandlung der erhaltenen Verbindung der Formel (21) mit einer basischen Verbindung unter Erhalt einer Verbindung der Formel (22)
    Figure 00160003
    worin R wie oben definiert ist, und j) Hydrierung der erhaltenen Verbindung der Formel (22) und, falls erforderlich, Umwandlung des erhaltenen 2-Amino-2-[2-(4-C2-C20-alkylphenyl)ethyl]propan-1,3-diols zur Form des gewünschten Salzes.
  2. Verfahren nach Anspruch 1 umfassend eine h) Hydrierung einer Verbindung der Formel (21) unter Bildung einer Verbindung der Formel (9)
    Figure 00170001
    worin R, R3 und R4 wie im Anspruch 1 definiert sind, und N) Behandlung der erhaltenen Verbindung der Formel (9) mit einer basischen Verbindung und, falls erforderlich, Umwandlung des erhaltenen 2-Amino-2-[2-(4-C2-C20-alkylphenyl)ethyl]propan-1,3-diols zur Form des gewünschten Salzes.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 umfassend eine x) Reduktion einer Verbindung der Formel 20 gemäß Definition von Anspruch 1 und anschließende Behandlung mit einer Verbindung der Formel (R4CO)2O unter Bildung einer Verbindung der Formel 9 gemäß Definition von Anspruch 2 und N) Behandlung der erhaltenen Verbindung der Formel (9) mit einer basischen Verbindung und, falls erforderlich, Umwandlung des erhaltenen 2-Amino-2-[2-(4-C2-C20-alkylphenyl)ethyl]propan-1,3-diols zur Form des gewünschten Salzes.
  4. Verfahren nach Anspruch 2, wodurch die Verbindung der Formel (9) gemäß Definition von Anspruch 2 erhalten wird durch K) Reduktion einer Verbindung der Formel (8)
    Figure 00170002
    worin R und R1 bis R3 wie im Anspruch 1 definiert sind, und anschließende Behandlung mit einer Verbindung der Formel (R4CO)2O.
  5. Verfahren nach Anspruch 1 umfassend eine g') Reduktion einer Verbindung der Formel (20) gemäß Definition von Anspruch 1 unter Bedingungen zum Erhalt einer Verbindung der Formel (21')
    Figure 00170003
    worin R und R3 wie im Anspruch 1 definiert sind, und y) Hydrierung der erhaltenen Verbindung der Formel (21') unter Erhalt einer Verbindung der Formel (21'')
    Figure 00180001
    worin R und R3 wie im Anspruch 1 definiert sind, und z) Behandlung der erhaltenen Verbindung der Formel (21'') mit einer basischen Verbindung und, falls erforderlich, Umwandlung des erhaltenen 2-Amino-2-[2-(4-C2-C20-alkylphenyl)ethyl]propan-1,3-diols zur Form des gewünschten Salzes.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, umfassend eine i') Umsetzung einer Verbindung der Formel (21') mit einer basischen Verbindung unter Erhalt einer Verbindung der Formel (22) gemäß Definition von Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel (22) dann gemäß Definition von Anspruch 1 behandelt wird.
  7. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (8), die als Zwischenprodukt beim Verfahren von Anspruch 4 verwendet wird, umfassend eine f) Hydrierung einer Verbindung der Formel (20) gemäß Definition von Anspruch 1 oder einer Verbindung der Formel (20')
    Figure 00180002
    worin R1, R2 und R3 wie im Anspruch 1 definiert sind und R' für C1-C19-CO- steht.
  8. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (8), die als Zwischenprodukt beim Verfahren von Anspruch 4 verwendet wird, umfassend eine b) Reduktion einer Verbindung der Formel (18)
    Figure 00180003
    worin R für C2-C20-Alkyl steht, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (19)
    Figure 00190001
    worin R für C2-C20-Alkyl steht, und c) Iodierung der erhaltenen Verbindung der Formel (19) unter Erhalt einer Verbindung der Formel (7)
    Figure 00190002
    worin R für C2-C20-Alkyl steht, und H) Umsetzung der erhaltenen Verbindung der Formel (7) mit einer Verbindung der Formel (2)
    Figure 00190003
    worin R1 bis R3 wie im Anspruch 1 definiert sind.
  9. Verfahren nach Anspruch 4 zur, Herstellung einer Verbindung der Formel (8), die als Zwischenprodukt beim Verfahren von Anspruch 4 verwendet wird, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (19) gemäß Definition von Anspruch 8 mit einer Verbindung der Formel (2) gemäß Definition von Anspruch 8.
  10. Verfahren nach Anspruch 4, worin die Stufe K) durchgeführt wird in Gegenwart eines Reduktionsmittels, das ausgewählt ist aus NaBH4 oder Ca(BH4)2.
  11. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (20), die als Zwischenprodukt beim Verfahren von Anspruch 1 verwendet wird, umfassend eine Umsetzung einer Verbindung der Formel (18)
    Figure 00190004
    worin R für C2-C20-Alkyl steht, mit einer Verbindung der Formel (2)
    Figure 00190005
    worin R1 und R2 jeweils unabhängig für C1-C4-Alkyl stehen und R3 eine Schutzgruppe ist.
  12. Verfahren nach Anspruch 11, worin die Verbindung der Formel (18) hergestellt wird durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (16)
    Figure 00200001
    worin R für C2-C20-Alkyl steht, mit 2-Bromacetylchlorid.
  13. Verfahren nach Anspruch 11, worin die Verbindung der Formel (18) hergestellt wird durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (16)
    Figure 00200002
    worin R für C2-C20-Alkyl steht, mit Acetylchlorid unter Erhalt einer Verbindung der Formel (18')
    Figure 00200003
    worin R wie oben definiert ist, und anschließende Bromierung einer Verbindung der Formel (18').
  14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, worin R für Octyl steht.
  15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und 14, worin R4 für Methyl steht.
DE69923579T 1998-11-11 1999-11-09 Herstellung von 2-amino-2(2-(4-alkylphenyl)äthyl)propan-1,3-diolen Expired - Lifetime DE69923579T2 (de)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9824706 1998-11-11
GB9824705 1998-11-11
GBGB9824706.7A GB9824706D0 (en) 1998-11-11 1998-11-11 Organic compounds
GBGB9824705.9A GB9824705D0 (en) 1998-11-11 1998-11-11 Organic compounds
PCT/EP1999/008577 WO2000027798A1 (en) 1998-11-11 1999-11-09 Production of 2-amino-2-[2-(4-c2-20-alkyl-phenyl)ethyl]propane-1,3-diols

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69923579D1 DE69923579D1 (de) 2005-03-10
DE69923579T2 true DE69923579T2 (de) 2006-01-12

Family

ID=26314659

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69923579T Expired - Lifetime DE69923579T2 (de) 1998-11-11 1999-11-09 Herstellung von 2-amino-2(2-(4-alkylphenyl)äthyl)propan-1,3-diolen

Country Status (10)

Country Link
US (3) US6605744B2 (de)
EP (2) EP1129066B1 (de)
JP (1) JP4503184B2 (de)
AT (1) ATE288414T1 (de)
AU (1) AU1161400A (de)
DE (1) DE69923579T2 (de)
DK (1) DK1129066T3 (de)
ES (2) ES2644413T3 (de)
PT (2) PT1457478T (de)
WO (1) WO2000027798A1 (de)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2421893A1 (en) 2000-08-31 2002-03-07 Merck And Co., Inc. Phosphate derivatives as immunoregulatory agents
DK1471054T3 (da) * 2002-01-11 2009-11-09 Daiichi Sankyo Co Ltd Aminoalkohol-derivat eller phosphonsyre-derivat og medicinsk sammensætning, der indeholder disse
RU2332212C2 (ru) 2004-02-24 2008-08-27 Санкио Компани, Лимитед Аминоспирт
US20080096972A1 (en) 2004-07-30 2008-04-24 Thitiwan Buranachokpaisan Compound formulations of 2-amino-1, 3-propanediol compounds
WO2007022718A1 (en) * 2005-08-25 2007-03-01 Chunde Liu Alkyl aryl alkyl alcohols, their derivations and preparation process thereof
JP2011502986A (ja) * 2007-11-02 2011-01-27 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 重水素化フィンゴリモド
BRPI0908727A2 (pt) 2008-03-19 2015-07-28 Novartis Ag Processo para preparar 2-amino-2-[2-(4-c3-c21-alquil-fenil)etil] propano-1,3-dióis
EP2358660A2 (de) * 2008-11-11 2011-08-24 Novartis AG Salze von fingolimod
ES2643161T3 (es) * 2008-11-11 2017-11-21 Novartis Ag Formas cristalinas de HCL de fingolimod
JP5593164B2 (ja) * 2010-06-29 2014-09-17 株式会社クラレ 第１級アルキルハライドの製造方法
CN103228617A (zh) * 2010-10-01 2013-07-31 斯索恩有限公司 制备盐酸芬戈莫德晶体的方法
US8735627B2 (en) 2010-10-28 2014-05-27 Mapi Pharma Ltd. Intermediate compounds and process for the preparation of fingolimod
WO2012071524A1 (en) 2010-11-24 2012-05-31 Ratiopharm Gmbh Arylsulfonate salts of fingolimod and processes for preparation thereof
WO2012089238A1 (en) 2010-12-28 2012-07-05 Synthon Bv Process for making fingolimod hydrochloride crystals
EP2702034A4 (de) 2011-04-29 2015-03-25 Reddys Lab Ltd Dr Herstellung von fingolimod und dessen salzen
CN103539683A (zh) * 2012-07-17 2014-01-29 广东东阳光药业有限公司 治疗硬化病的药物的新晶型及其制备方法
CN102796022B (zh) * 2012-08-27 2015-03-25 南京华威医药科技开发有限公司 制备2-氨基-2-[2-(4-烷基苯基)乙基]-1,3-丙二醇盐酸盐的方法
AU2014206588A1 (en) * 2013-01-17 2015-07-23 Shilpa Medicare Limited Process for preparation of Fingolimod and its salts
CA2903708C (en) * 2013-03-05 2021-07-13 Biocon Limited A process for the preparation of 2-amino-1,3-propane diol compounds and salts thereof
ES2729404T3 (es) 2013-11-25 2019-11-04 Emcure Pharmaceuticals Ltd Proceso de hidrocloruro de fingolimod
TW202214582A (zh) 2020-06-26 2022-04-16 國立大學法人大阪大學 藥劑誘發性心律過慢及心律過慢性心律不整治療藥

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE269856C (de)
JPS5912643B2 (ja) 1975-04-03 1984-03-24 和光純薬工業 （株） フエネチルブロマイド類の製法
JPS52108943A (en) 1976-03-10 1977-09-12 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd Alkyl phenyl ketone derivative
JPS5951932B2 (ja) 1980-04-14 1984-12-17 東ソー株式会社 ハロベンゼン類とオレフィン類との付加化合物の製造方法
DD269856A1 (de) * 1988-03-03 1989-07-12 Univ Halle Wittenberg Fluessig-kristalline amphiphile
ES2126658T3 (es) * 1992-10-21 1999-04-01 Yoshitomi Pharmaceutical Compuesto de 2-amino-1,3-propanodiol e inmunosupresor.
US5508272A (en) 1993-06-15 1996-04-16 Bristol-Myers Squibb Company Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor
IT1265101B1 (it) * 1993-07-23 1996-10-30 Erba Carlo Spa Derivati dell'acido 2-ammino-4-fenil-4-osso butirrico
JP3870419B2 (ja) 1994-08-22 2007-01-17 三菱ウェルファーマ株式会社 ベンゼン化合物およびその医薬としての用途
GB9624038D0 (en) 1996-11-19 1997-01-08 Sandoz Ltd Organic compounds
WO1999001420A1 (fr) 1997-07-03 1999-01-14 Taito Co., Ltd. Procede de preparation de derives d'acide 2-aminomalonique, et intermediaires utilises dans ce procede
JP4079505B2 (ja) 1998-04-28 2008-04-23 田辺三菱製薬株式会社 ２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールの新規な製造法

Also Published As

Publication number Publication date
EP1457478A3 (de) 2004-12-22
PT1129066E (pt) 2005-05-31
US6605744B2 (en) 2003-08-12
EP1457478B1 (de) 2017-07-19
AU1161400A (en) 2000-05-29
US20030229251A1 (en) 2003-12-11
WO2000027798A1 (en) 2000-05-18
EP1129066A1 (de) 2001-09-05
DK1129066T3 (da) 2005-03-29
ES2237970T3 (es) 2005-08-01
EP1457478A2 (de) 2004-09-15
JP2002529441A (ja) 2002-09-10
US7026522B2 (en) 2006-04-11
PT1457478T (pt) 2017-10-26
JP4503184B2 (ja) 2010-07-14
US20020072635A1 (en) 2002-06-13
ES2644413T3 (es) 2017-11-28
EP1129066B1 (de) 2005-02-02
US20060079715A1 (en) 2006-04-13
DE69923579D1 (de) 2005-03-10
ATE288414T1 (de) 2005-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69923579T2 (de) Herstellung von 2-amino-2(2-(4-alkylphenyl)äthyl)propan-1,3-diolen
DE69723846T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Sildenafil
DE3448452C2 (de) Phenylalkoxyalkylaminderivate und ihre Verwendung
DE69420421T2 (de) Zwischenprodukte für die Herstellung einer substituierten 2,5-Diamino-3-hydroxyhexan.
DE60004087T2 (de) Verfahren und zwischenprodukte zur herstellung von imidazolinon alpha v integrin antagonisten
DE69210141T2 (de) Herstellung von Fluoxetin und Zwischenverbindungen
DE69109514T2 (de) 4-(4-Alkoxyphenyl)-2-Butylaminderivate und deren Herstellungsverfahren.
DE69332761T2 (de) Verfahren zur herstellung von benzopyranverbindungen
DE60100321T2 (de) Verfahren zur Herstellung von 11-Amino-3-chlor-6,11-dihydro-5,5-dioxo-6-methyl-dibenzo[c,f][1,2]-thiazepin und Anwendung zur Synthese von Thianeptin
DE2458164A1 (de) Verfahren zur herstellung von neuen heterocyclischen verbindungen
CH637373A5 (en) Process for preparing novel 2-aminotetralins
DE3382618T2 (de) Verfahren zur herstellung von(d)2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionsaeure und pharmazeutisch verwendbaren salzen davon und neue zwischenprodukte.
DE2714081C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-(2,2-Dicyclohexylethyl)-piperidin
DE602004009831T2 (de) Verfahren zur gewinnung von tolterodin
US6407241B1 (en) Process and intermediates for the preparation of imidazolidinone αv integrin antagonists
EP0634410B1 (de) Verfahren zur Herstellung eines N-tert.Butylisochinolin-3-carboxamid Derivates und Zwischenprodukte in diesem Verfahren
DE3750587T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Eicosatetraynsäure.
DE69305904T2 (de) Benzo(b)Thiophen-5-Ylderivat und Verfahren zu seiner Herstellung
DE955595C (de) Verfahren zur Herstellung von spasmolytisch wirksamen basischen AEthern endocyclisch substituierter Carbinole und ihren Salzen
CH644122A5 (de) 14-oxo-15-halogen-e-homoeburnanderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung.
DE60111834T2 (de) Verfahren zur herstellung von 3-amino-1,5-benzodiazepinderivaten
DE3135840C1 (de) 2-Azido-3-benzyloxy-propionsaeure-benzylester und Verfahren zu dessen Herstellung
AT395849B (de) Pharmakologisch aktive in position 3 substituierte alpha-aminomethyl-2benzofuranmethanole
EP0069880B1 (de) Cyclopentanonderivate und Verfahren zu deren Isomerisierung
EP0090769A2 (de) Verfahren zur Herstellung von 1,2,5,6-Tetrahydro-4H-pyrrolo(3,2,1-ij)-chinolin-4-on und neue 5-Halogen-1,2,3-(1,2-dihydropyrrolo)-4-chinolone als Zwischenprodukte zur Durchführung des Verfahrens

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: KROHER, STROBEL RECHTS- UND PATENTANWAELTE, 80336

8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: DR. SCHOEN & PARTNER, 80336 MUENCHEN