ES2644413T3 - Producción de 2-amino-2-[2-(4-alquil-fenil)etil]propano-1,3-dioles - Google Patents

Producción de 2-amino-2-[2-(4-alquil-fenil)etil]propano-1,3-dioles Download PDF

Info

Publication number
ES2644413T3
ES2644413T3 ES04005240.9T ES04005240T ES2644413T3 ES 2644413 T3 ES2644413 T3 ES 2644413T3 ES 04005240 T ES04005240 T ES 04005240T ES 2644413 T3 ES2644413 T3 ES 2644413T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
formula
ethyl
amino
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04005240.9T
Other languages
English (en)
Inventor
Stefan Abel
Tetsuro Fujita
Ryoji Hirose
Guido Jordine
Tadashi Mishina
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis Pharma GmbH
Novartis AG
Mitsubishi Pharma Corp
Taito Co Ltd
Original Assignee
Novartis Pharma GmbH
Novartis AG
Mitsubishi Pharma Corp
Taito Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9824706.7A external-priority patent/GB9824706D0/en
Priority claimed from GBGB9824705.9A external-priority patent/GB9824705D0/en
Application filed by Novartis Pharma GmbH, Novartis AG, Mitsubishi Pharma Corp, Taito Co Ltd filed Critical Novartis Pharma GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2644413T3 publication Critical patent/ES2644413T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/16—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/20—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of halogen atoms by other halogen atoms
    • C07C17/202—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of halogen atoms by other halogen atoms two or more compounds being involved in the reaction
    • C07C17/208—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of halogen atoms by other halogen atoms two or more compounds being involved in the reaction the other compound being MX
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/35—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions not affecting the number of carbon or of halogen atoms in the reaction
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C22/00—Cyclic compounds containing halogen atoms bound to an acyclic carbon atom
    • C07C22/02—Cyclic compounds containing halogen atoms bound to an acyclic carbon atom having unsaturation in the rings
    • C07C22/04—Cyclic compounds containing halogen atoms bound to an acyclic carbon atom having unsaturation in the rings containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

5
10
15
20
25
30
DESCRIPCION
Production de 2-amino-2-[2-(4-alquil-fenil)etil]propano-1,3-dioles
La presente invention se refiere a un proceso para la preparation de un compuesto de formula (19)
imagen1
en donde R es C2-2oalquilo.
El documento EP0627406A (Yoshitomi Pharmaceutical) describe un proceso para la preparation de yodo-homologos que implica la hidrogenacion del acilfeniletilacetato al octilfeniletilacetato, la conversion de este en alcohol octilfeniletilico y la transformation de este en el compuesto de yodo usando un derivado sulfonato.
Beilstein et al. (Journal of Medicinal Chemistry, American Chemical Society, EE.UU., Vol. 29, No. 12, 1986, paginas 2477-2483) describe un proceso en el que la cadena alquenilo de un feniletanol se hidrogena a una cadena alquflica; en la segunda etapa el grupo hidroxi se convierte en un grupo bromo. En la primera etapa se hidrogena un grupo alquenilo.
Cualquier grupo alquilo mencionado puede ser un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada. Preferiblemente, C2- 2oalquilo es octilo, en particular cadena lineal.
El compuesto de formula (19) se puede usar como producto de partida en la preparation de 2-amino-2-[2-(4-C2-2o- alquilfenil) etil]propano-1,3-diol de formula
imagen2
en lo sucesivo definido como Compuesto A.
En el documento EP-A1-627.406 se divulgan 2-Amino-2-[2-(4-C2-20-alquil-fenil)etil]propano-1,3-dioless 627.406, cuya description pertinente se incorpora aquf por referencia. Sobre la base de la actividad observada, por ejemplo como se describe en el documento EP-A1-627,406, se ha encontrado que son utiles por ejemplo como inmunosupresores, por ejemplo en la prevention o tratamiento del rechazo agudo del aloinjerto o de las enfermedades autoinmunes, o por ejemplo como se describe en WO98 / 22100, en la prevention del rechazo del xenoinjerto.
De acuerdo con la presente invention, se han encontrado nuevos procesos para una ruta de production mejorada de 2-amino-2-[2-(4-C2-20-alquil-fenil)etil]propano-1,3-dioles, particularmente el Compuesto A, en forma libre o en forma de sal. Debe entenderse de aquf en adelante que las etapas del proceso de la invention pueden conducir a 2-amino-2- [2-(4-C2-20-alquil-fenil)etil]propano-1,3-dioles en forma libre que pueden ser convertidos en una forma de sal, o viceversa.
El compuesto de formula (19) se puede obtener por C) hidrogenacion de un compuesto de formula (10)
imagen3
HO
en donde R' es C1-19-CO para obtener un compuesto de formula (5)
imagen4
en donde R es como se definio mas arriba; y
5
10
15
20
25
30
C') bromando el compuesto resultante de formula (5)
La etapa (C) del proceso se puede realizar de acuerdo con metodos de hidrogenacion conocidos, por ejemplo en presencia de un catalizador de hidrogenacion, por ejemplo Pd-C. La etapa (C') del proceso se puede llevar a cabo de acuerdo con metodos conocidos en la tecnica, por ejemplo utilizando un agente de bromacion, por ejemplo HBr, en presencia de un catalizador de transferencia de fases, por ejemplo una sal de amonio tal como halogenuro de tricaprilmetilamonio, y purificacion adicional usando por ejemplo oxido de aluminio.
El compuesto de formula (19) tambien puede prepararse en una etapa no comprendida por la invention por b) reduction de un compuesto de formula (18)
imagen5
en donde R es como se definio mas arriba.
La etapa (b) del proceso se puede llevar a cabo bajo condiciones acidas, por ejemplo acido trifluoroacetico. Los agentes reductores adecuados incluyen por ejemplo trietilsilano.
El compuesto de formula (19), en un proceso solo de referencia, es util para preparar el compuesto intermediario de formula (8)
imagen6
en donde R es como se definio mas arriba, Ri es Ci-4alquilo, y R3 es un grupo protector, e) directamente por reaction con un compuesto de formula (2)
imagen7
preferiblemente en presencia de una base, por ejemplo un hidruro de metal alcalino tal como NaH, o un alcoxido de metal alcalino, por ejemplo C2H5ONa o t.-C4H9OK.
El compuesto de formula (8), en un proceso solo con fines de referencia, puede utilizarse en la etapa de proceso K mediante la reduccion del compuesto de formula (8) seguido de tratamiento con (R4CO)2O, para obtener un compuesto de formula (9)
imagen8
en donde R y R3 son como se definen mas arriba, un R4 es Ci-4alquilo; y N) tratar el compuesto resultante de formula (9) con un compuesto basico.
La etapa e) del proceso se puede llevar a cabo de acuerdo con metodos conocidos o por ejemplo como se divulga en el Ejemplo de Referencia 20
Ejemplos de grupos protectores como R3 son por ejemplo divulgados en "Protective groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, John Wiley & Sons NY (1981), 219-287, por ejemplo acilo tal como formilo, acetilo, benzoilo; alcoxicarbonilo, por ejemplo t-butiloxicarbonilo; aliloxicarbonilo; tritilo; etc
El compuesto A es, en un proceso divulgado solo como referencia, preferiblemente preparado partiendo de un compuesto de formula (19) y siguiendo la ruta divulgada anteriormente: etapa (e) => etapa (K) => etapa (N).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
La presente invention tambien comprende cada una de las siguientes etapas divulgadas mas arriba, respectivamente: etapa (C), etapa (C').
Ejemplos de sales incluyen sales con acidos inorganicos, tales como clorhidrato, hidrobromuro y sulfato, sales con acidos organicos, tales como acetato, lactato, succinato o tartarato, fumarato, maleato, benzoato, citrato, malato, metanosulfonato y sales de bencenosulfonato. La sal preferida es la sal de clorhidrato. Los 2-amino-2-[2-(4-C2-20 alquilfenil) etil]-propano-1,3-dioles, preferiblemente el Compuesto A, se pueden convertir en la forma de sal de clorhidrato de acuerdo con metodos conocidos, por ejemplo por adicion de HCl a la ultima etapa de reaction tal como en la etapa (j), o antes de la recristalizacion tal como en la etapa (N).
Los 2-Amino-2-[2-(4-C2-20 alquil fenil)etil]propano-1,3-dioles y/o los compuestos intermedios pueden purificarse y/o separarse mediante una manera convencional tal como recristalizacion, cromatografla en columna, destilacion, separation centrlfuga, lavado o secado.
Los presentes Ejemplos son ilustrativos de la invencion.
Ejemplo de Referenda 5: Production de clorhidrato de 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etilo]propano-1 ,3-diol (Compuesto A en forma de sal de clorhidrato) [Etapa (N)]
El acetato de-Acetamido-2-acetoxymetil-4-(4-octylfenil)butyl (9) (7.37 kg) se somete a reflujo bajo calentamiento en metanol (51 l)-solucion acuosa 2N de NaOH durante 6 horas. Despues de enfriar, el precipitado resultante se recoge por filtration y se lava a fondo con agua. El precipitado se disuelve en HCl conc. HCl /etanol (1:11) (20 l) y se concentra. El residuo se recristaliza en acetato de etilo / etanol para dar el Compuesto A (clorhidrato) en forma de cristales incoloros. El Compuesto A resultante tiene las mismas caracterlsticas fisicoqulmicas que se indican a continuation:
Descomposicion: 260 ° C
TLC Rf: 0.55 (cloroformo/metanol/acido acetico/agua = 70/20/6/4, placa de silica gel 60F254) IR (KBr) 3400 (sh), 3250, 3050 (sh), 2910, 2850, 1580, 1520, 1470, 1060 cm'1. UVAmax (H2O) nm (e): 210.7(4709), 264(392.4), 272(341.1)
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5: 7.91 (3H, br s, NH3+), 7.09 (2H, d, J = 8.5 Hz, C6H2), 7.07 (2H, d, J=8.5 Hz, C6H2), 5.38 (2H, br s, OH x 2), 3.51 (4H, s, CH2OH x 2), 2.56 (2H, m, PH-CH2), 1.77 (2H, m, CH2), 1.51 (2H, m, CH2), 1.25 (10H, m, CH2x 5), 0,83 (3H, t, J=7.5 Hz, CH3)
EIMS m/z: 276 (M-CH2OH)+. 117, 105
Ejemplo de Referenda 8: Produccion de acetato de 2 acetamido-2-acetoximetil-4-(4-octilfenil) butilo (9) [Etapa (K)]
A una solution de acetamido-2-(4-octilfenil)etilmalonato de dietilo (8) (1.37 kg) en metanol (5,5 l) se anade borohidruro de sodio (720 g) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 h. La suspension se diluye con acetato de etilo y se lava sucesivamente con HCl 4 N, solucion acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera saturada. La capa de acetato de etilo se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra. Al residuo se anaden piridina (3 l) y anhldrido acetico (12 l), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion se vierte en agua con hielo y los cristales precipitados se recolectan por filtracion. El precipitado se recristaliza en hexano/acetato de etilo (2/1) para dar el compuesto del tltulo (9) en forma de cristales incoloros. El Compuesto (9) resultante tiene las siguientes caracterlsticas fisicoqulmicas:
TLC Rf:0.4 (hexano/acetato de etilo =1/2, placa de silica gel 60F254)
IR (KBr) 3330,2910,2850, 1740, 1650, 1550, 1470, 1390, 1260, 1240, 1050cm-1.
UVAmax.(MeOH) nm (e): 217.6(4772), 259.0(305.7), 264.5(394.6), 272.8(368.6)
1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) 5: 7.63 (1 H, br s, NH), 7.07 (4H, s, C6-H4), 4.28 (2H, d, J= 10.6Hz, CHaOAc x 2), 4.18 (2H, d, J= 10.6Hz, CHbOAcx 2), ca. 2.5 (4H, m, Ph-CH2 x 2), 2.02 (6H, s, OCOCH3, x 2), 1.94 (2H, m, CH2), 1.85 (3H, s, NCOCH3), 1.52 (2H, m, CH2), 1.24 (10H, m, CH2x 5), 0.85 (3H, t, J=7.2Hz, CH3)
EIMS m/z: 433 (M)*, 373, 360, 300, 216, 157, 117, 105, 97
Alternativamente, la reduction del Compuesto (8) se puede llevar a cabo utilizando NaBH4 y CaCl2, por ejemplo en etanol acuoso.
Ejemplo de referenda 14: Produccion de bromuro de 2- (4-octilfenil)etilo (19) [Etapa (b)]
A una solucion de 2-bromo-4'-octilacetofenona (18) (1.0 g) en acido trifluoroacetico (2.5 ml) se anade trietilsilano (1.12 ml) enfriando con hielo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reaccion se vierte en
5
10
15
20
25
30
35
40
agua con hielo y se anade hexano y se anade una solution acuosa saturada de NaHCO3, que se sigue por partition. La capa de hexano se lava con salmuera saturada, se seca sobre MgSO4 anhidro y se concentra. El residuo se purifica por cromatografla en columna de silica gel usando hexano como eluyente para dar el compuesto del tltulo (19) como un aceite incoloro.
TLC Rf:0.5 (hexano, placa de silica gel 6OF254) IR (CCU) 2930,2860, 1510, 1470 cm'1.
1H-RMN (500 MHz, CDCla) 5: 7.15 (2H, d, J=8.3Hz, C6H2), 7.12 (2H, d, J=8.3Hz, C6H2), 3.56 (2H, t, J=7.8Hz, BrCH2), 3.14 (2H, t, J=7.8Hz, PhCH2), 2.59 (2H, t, J=7.8Hz, PhCH2), 1.61 (2H, qui, J=7.6Hz, CH2, 1.35-1.27 (10H, m, CH2X 5), 0.89 (3H, t, J=7.3Hz, CH3)
EIMS m/z: 298 y 296 (M)+, 217, 197 and 199, 117, 105,91 Ejemplo 18: Production de 2-(4-octilfenil)etanol (5) [Etapa (C)]
Se anade 5% de Pd/carbono (0.6 g) a una solucion de 2-(4- octanoilfenil)etanol (10) (30 g) en etanol abs. (150 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2.5 h bajo 0.1 bar de hidrogeno. La mezcla de reaction se filtra y el filtrado se concentra para proporcionar el compuesto (5) como un aceite de color amarillo palido claro.
IR (NaCl): 3300, 2926, 2854, 1513, 1466, 1046 cm-1.
1H-RMN (200 MHz, CDCla)0 5: 7.12 (4H,s,C6H4); 3.87 (2H,t,J=7.7Hz,CH2O); 2.85 (2H, t, J=7.7Hz, Ph-CH2); 2.59 (2H, t, J=7.8Hz, Ph-CH2); 1.61 (2H, q, J=7.8Hz, CH2); 1.40-1.15 (10H, m, CH2 x5); 0.89 (3H, t, 7.3Hz, CH3)
EIMS m/z: 234 (M+), 203, 135, 105
Ejemplo 19: Production de bromuro de 2-(4-octylfenil)etilo (19) [Step (C')]
Se anade 2-(4-octilfenil)etanol (5) (46.9 g) en 10 minutos a una solucion acuosa que contiene 3.05 g de Na2SO3, 252.9 g de HBr al 48% y 3.2 g de cloruro de tricaprilmetilamonio. La mezcla de reaction se calienta hasta 100 °C durante 18 a 22 horas con agitation. La mezcla de 2 fases resultante se enfrla hasta temperatura ambiente, se diluye con tolueno (150 ml) y despues se elimina la fase acuosa. La fase organica se lava dos veces con un volumen de 100 ml de una solucion de NaHCO3 al 9%. La fase organica se trata con oxido de aluminio basico, luego se filtra. El residuo del filtro se lava con tolueno (50 ml) y se evapora para dar el compuesto (19) como un aceite de color amarillo palido claro. El Compuesto (19) resultante tiene las mismas caracterlsticas fisicoqulmicas que las indicadas en el Ejemplo 14.
Ejemplo de referenda 20: Production de acetamido-2-(4-octilfenil)etilomalonate de dietilo (8) [Etapa (e)]
Se anade en porciones NaH al 60% en aceite (9,65 g) a una solucion de acetamido-malonato de dietilo (58.5 g) en dimetilformamida (240 ml) a una tasa tal que mantenga la temperatura por debajo de 10 °C. La mezcla resultante se agita durante 90 minutos, dejando que la temperatura aumente hasta temperatura ambiente. A esta mezcla se anade gota a gota en 15 min. una solucion de bromuro de 2-(4-octilfenil)etilo (19) (40 g) en dimetilformamida (40 ml). La mezcla de reaction se calienta hasta aprox. 80 °C dentro de ca. 25 min. y se agito adicionalmente durante ca. 3-5 horas. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, se anade agua (280 ml) y la mezcla resultante se agita adicionalmente hasta formar un precipitado de color beige. La mezcla se ajusta a pH 7 con H2SO4 al 10%. Despues de enfriar hasta ca. 2 °C, el residuo se filtra, se lava con 200 ml de agua y luego se recristaliza en heptano para dar el compuesto (8) en forma de cristales incoloros. El compuesto resultante (8) presenta las caracterlsticas flsico-qulmicas como se indica a continuation.
TLC Rf: 0.6 (hexano/acetato de etilo = 1/1, placa de silica gel 60F254).
IR (KBr) 3300, 2920, 2850, 1750, 1650, 1520, 1220, 1200 cm-1.
UVAAmax (MeOH) nm (£): 219.1 (5017), 259.2(303.5), 264.5(392.4), 272.7(357.7).
1H-RMN (270 MHz, DMSO-D6) 5: 8.32 (1H, br s, NH), 7.08 (2H, d, J=7.9Hz, C6-H2), 7.02 (2H, d, J=7.9 Hz, C6-H2), 4.13 (4H, q, J=7.3 Hz, OCH2CH3 X 2), 2.52 (4H, m, Ph-CH2 X 2), 2.37 (2H, m, CH2), 1.94 (3H, s, COCH3), 1.52 (2H, m, CH2), 1.24 (10H, m, CH2 X 5), 1.15 (6H, t, J=7.3Hz OCH2CH3X 2), 0.85 (3H, t, J=6.6Hz, CH3)
EIMS m/z: 388 (M-OCH2CHa)+ 318, 301, 244, 217, 171, 143.

Claims (4)

  1. 10
    REIVINDICACIONES
    1. Un proceso para preparar un bromuro de 2-(4-C2-2oalquilfenil)etilo de formula (19),
    imagen1
    en donde R es C2-20 alquilo, proceso que comprende las etapas de: 5 C) hidrogenar un compuesto de formula (10)
    imagen2
    en donde R' es C1-19-CO-, para obtener un compuesto de formula (5)
    imagen3
    en donde R es como se definio mas arriba; y C') bromar el compuesto de formula (5).
  2. 2. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la etapa C') se lleva a cabo en presencia de un catalizador de transferencia de fases.
  3. 3. Un compuesto bromuro de 2-(4- C2-2oalquilfenil)etilo de formula (19) como se define en la reivindicacion 1, que es bromuro de 2-(4-octilfenil)etilo.
    15 4. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde R' es octanoilo y R es octilo.
  4. 5. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 2 o un compuesto de formula (19) de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde R es octilo.
ES04005240.9T 1998-11-11 1999-11-09 Producción de 2-amino-2-[2-(4-alquil-fenil)etil]propano-1,3-dioles Expired - Lifetime ES2644413T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9824706 1998-11-11
GB9824705 1998-11-11
GBGB9824706.7A GB9824706D0 (en) 1998-11-11 1998-11-11 Organic compounds
GBGB9824705.9A GB9824705D0 (en) 1998-11-11 1998-11-11 Organic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2644413T3 true ES2644413T3 (es) 2017-11-28

Family

ID=26314659

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04005240.9T Expired - Lifetime ES2644413T3 (es) 1998-11-11 1999-11-09 Producción de 2-amino-2-[2-(4-alquil-fenil)etil]propano-1,3-dioles
ES99971797T Expired - Lifetime ES2237970T3 (es) 1998-11-11 1999-11-09 Produccion de 2-amino-2-(2-(4-alquil c2-20-fenil)etil)propano-1,3-dioles.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES99971797T Expired - Lifetime ES2237970T3 (es) 1998-11-11 1999-11-09 Produccion de 2-amino-2-(2-(4-alquil c2-20-fenil)etil)propano-1,3-dioles.

Country Status (10)

Country Link
US (3) US6605744B2 (es)
EP (2) EP1129066B1 (es)
JP (1) JP4503184B2 (es)
AT (1) ATE288414T1 (es)
AU (1) AU1161400A (es)
DE (1) DE69923579T2 (es)
DK (1) DK1129066T3 (es)
ES (2) ES2644413T3 (es)
PT (2) PT1457478T (es)
WO (1) WO2000027798A1 (es)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2421893A1 (en) 2000-08-31 2002-03-07 Merck And Co., Inc. Phosphate derivatives as immunoregulatory agents
DK1471054T3 (da) * 2002-01-11 2009-11-09 Daiichi Sankyo Co Ltd Aminoalkohol-derivat eller phosphonsyre-derivat og medicinsk sammensætning, der indeholder disse
RU2332212C2 (ru) 2004-02-24 2008-08-27 Санкио Компани, Лимитед Аминоспирт
US20080096972A1 (en) 2004-07-30 2008-04-24 Thitiwan Buranachokpaisan Compound formulations of 2-amino-1, 3-propanediol compounds
WO2007022718A1 (en) * 2005-08-25 2007-03-01 Chunde Liu Alkyl aryl alkyl alcohols, their derivations and preparation process thereof
JP2011502986A (ja) * 2007-11-02 2011-01-27 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 重水素化フィンゴリモド
BRPI0908727A2 (pt) 2008-03-19 2015-07-28 Novartis Ag Processo para preparar 2-amino-2-[2-(4-c3-c21-alquil-fenil)etil] propano-1,3-dióis
EP2358660A2 (en) * 2008-11-11 2011-08-24 Novartis AG Salts of fingolimod
ES2643161T3 (es) * 2008-11-11 2017-11-21 Novartis Ag Formas cristalinas de HCL de fingolimod
JP5593164B2 (ja) * 2010-06-29 2014-09-17 株式会社クラレ 第１級アルキルハライドの製造方法
CN103228617A (zh) * 2010-10-01 2013-07-31 斯索恩有限公司 制备盐酸芬戈莫德晶体的方法
US8735627B2 (en) 2010-10-28 2014-05-27 Mapi Pharma Ltd. Intermediate compounds and process for the preparation of fingolimod
WO2012071524A1 (en) 2010-11-24 2012-05-31 Ratiopharm Gmbh Arylsulfonate salts of fingolimod and processes for preparation thereof
WO2012089238A1 (en) 2010-12-28 2012-07-05 Synthon Bv Process for making fingolimod hydrochloride crystals
EP2702034A4 (en) 2011-04-29 2015-03-25 Reddys Lab Ltd Dr PREPARATION OF FINGOLIMOD AND ITS SALTS
CN103539683A (zh) * 2012-07-17 2014-01-29 广东东阳光药业有限公司 治疗硬化病的药物的新晶型及其制备方法
CN102796022B (zh) * 2012-08-27 2015-03-25 南京华威医药科技开发有限公司 制备2-氨基-2-[2-(4-烷基苯基)乙基]-1,3-丙二醇盐酸盐的方法
AU2014206588A1 (en) * 2013-01-17 2015-07-23 Shilpa Medicare Limited Process for preparation of Fingolimod and its salts
CA2903708C (en) * 2013-03-05 2021-07-13 Biocon Limited A process for the preparation of 2-amino-1,3-propane diol compounds and salts thereof
ES2729404T3 (es) 2013-11-25 2019-11-04 Emcure Pharmaceuticals Ltd Proceso de hidrocloruro de fingolimod
TW202214582A (zh) 2020-06-26 2022-04-16 國立大學法人大阪大學 藥劑誘發性心律過慢及心律過慢性心律不整治療藥

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE269856C (es)
JPS5912643B2 (ja) 1975-04-03 1984-03-24 和光純薬工業 （株） フエネチルブロマイド類の製法
JPS52108943A (en) 1976-03-10 1977-09-12 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd Alkyl phenyl ketone derivative
JPS5951932B2 (ja) 1980-04-14 1984-12-17 東ソー株式会社 ハロベンゼン類とオレフィン類との付加化合物の製造方法
DD269856A1 (de) * 1988-03-03 1989-07-12 Univ Halle Wittenberg Fluessig-kristalline amphiphile
ES2126658T3 (es) * 1992-10-21 1999-04-01 Yoshitomi Pharmaceutical Compuesto de 2-amino-1,3-propanodiol e inmunosupresor.
US5508272A (en) 1993-06-15 1996-04-16 Bristol-Myers Squibb Company Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor
IT1265101B1 (it) * 1993-07-23 1996-10-30 Erba Carlo Spa Derivati dell'acido 2-ammino-4-fenil-4-osso butirrico
JP3870419B2 (ja) 1994-08-22 2007-01-17 三菱ウェルファーマ株式会社 ベンゼン化合物およびその医薬としての用途
GB9624038D0 (en) 1996-11-19 1997-01-08 Sandoz Ltd Organic compounds
WO1999001420A1 (fr) 1997-07-03 1999-01-14 Taito Co., Ltd. Procede de preparation de derives d'acide 2-aminomalonique, et intermediaires utilises dans ce procede
JP4079505B2 (ja) 1998-04-28 2008-04-23 田辺三菱製薬株式会社 ２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールの新規な製造法

Also Published As

Publication number Publication date
EP1457478A3 (en) 2004-12-22
PT1129066E (pt) 2005-05-31
US6605744B2 (en) 2003-08-12
EP1457478B1 (en) 2017-07-19
DE69923579T2 (de) 2006-01-12
AU1161400A (en) 2000-05-29
US20030229251A1 (en) 2003-12-11
WO2000027798A1 (en) 2000-05-18
EP1129066A1 (en) 2001-09-05
DK1129066T3 (da) 2005-03-29
ES2237970T3 (es) 2005-08-01
EP1457478A2 (en) 2004-09-15
JP2002529441A (ja) 2002-09-10
US7026522B2 (en) 2006-04-11
PT1457478T (pt) 2017-10-26
JP4503184B2 (ja) 2010-07-14
US20020072635A1 (en) 2002-06-13
EP1129066B1 (en) 2005-02-02
US20060079715A1 (en) 2006-04-13
DE69923579D1 (de) 2005-03-10
ATE288414T1 (de) 2005-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2644413T3 (es) Producción de 2-amino-2-[2-(4-alquil-fenil)etil]propano-1,3-dioles
WO1999001420A1 (fr) Procede de preparation de derives d'acide 2-aminomalonique, et intermediaires utilises dans ce procede
JPH09512533A (ja) 関節ポリシダルオキサジアジンの製造
JPH05213838A (ja) フルオキセチンの製法
KR100638471B1 (ko) 실라스타틴 나트륨염의 신규한 제조 방법
FR2552081A1 (fr) Procede de preparation de prolines substituees
BE1009080A4 (fr) Procede de preparation de l'epibatidine.
CA1063619A (fr) Procede de preparation de nouveaux acides benzylamino alcanoiques et les produits qui en resultent
JP3396097B2 (ja) ４−イソプロピルシクロヘキサンカルボン酸エステル誘導体の製法
US6479659B2 (en) Process of making 3-phenyl-1-methylenedioxyphenyl-indane-2-carboxylic acid derivatives
JPH0417938B2 (es)
KR20040030631A (ko) 퀴놀린카르보알데히드의 제조법
FR2494584A1 (fr) Medicaments constitues par de nouveaux 2-aminoethanols et leur procede de fabrication
JP2003137835A (ja) （ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）ヘキサン酸の製造方法
KR100684081B1 (ko) 광학 활성 3,4-디하이드로벤즈옥사진 유도체의 제조방법
KR20020038220A (ko) 무스콘 라세믹체로부터 엘-무스콘과 디-무스콘의입체선택적 분리 제조방법
JP3095544B2 (ja) チエノチオピラン誘導体の合成法およびその合成中間体
JPH01216965A (ja) ２−アルコキシブロピオン酸アミド誘導体の製造方法
JP2853929B2 (ja) ２−クロロ−４，５−ジフルオロ−３−メトキシ安息香酸の製造方法
BE876900A (fr) Procede de production de pyrrolidine-2-ones a partir de 3-pyrroline-2-ones et de production de 3-pyrroline-2-ones
JP3836777B2 (ja) 含フッ素化合物の製法
ITBO970331A1 (it) Processo per la produzione della dexfenfluramina cloridrato.
CH624094A5 (en) Process for the preparation of 5-amino-2-propargyloxy-N-n-butylbenzamide
PT873293E (pt) Processo melhorado para a preparacao de intermediarios de aldeido de alquilo ou arilo
JPS6056941A (ja) ２−アミノ−３−ブテノ−ル誘導体