ES2644413T3 - Producción de 2-amino-2-[2-(4-alquil-fenil)etil]propano-1,3-dioles - Google Patents

Producción de 2-amino-2-[2-(4-alquil-fenil)etil]propano-1,3-dioles Download PDF

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Tetsuro Fujita
Ryoji Hirose
Guido Jordine
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Description

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DESCRIPCION
Production de 2-amino-2-[2-(4-alquil-fenil)etil]propano-1,3-dioles
La presente invention se refiere a un proceso para la preparation de un compuesto de formula (19)
imagen1
en donde R es C2-2oalquilo.
El documento EP0627406A (Yoshitomi Pharmaceutical) describe un proceso para la preparation de yodo-homologos que implica la hidrogenacion del acilfeniletilacetato al octilfeniletilacetato, la conversion de este en alcohol octilfeniletilico y la transformation de este en el compuesto de yodo usando un derivado sulfonato.
Beilstein et al. (Journal of Medicinal Chemistry, American Chemical Society, EE.UU., Vol. 29, No. 12, 1986, paginas 2477-2483) describe un proceso en el que la cadena alquenilo de un feniletanol se hidrogena a una cadena alquflica; en la segunda etapa el grupo hidroxi se convierte en un grupo bromo. En la primera etapa se hidrogena un grupo alquenilo.
Cualquier grupo alquilo mencionado puede ser un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada. Preferiblemente, C2- 2oalquilo es octilo, en particular cadena lineal.
El compuesto de formula (19) se puede usar como producto de partida en la preparation de 2-amino-2-[2-(4-C2-2o- alquilfenil) etil]propano-1,3-diol de formula
imagen2
en lo sucesivo definido como Compuesto A.
En el documento EP-A1-627.406 se divulgan 2-Amino-2-[2-(4-C2-20-alquil-fenil)etil]propano-1,3-dioless 627.406, cuya description pertinente se incorpora aquf por referencia. Sobre la base de la actividad observada, por ejemplo como se describe en el documento EP-A1-627,406, se ha encontrado que son utiles por ejemplo como inmunosupresores, por ejemplo en la prevention o tratamiento del rechazo agudo del aloinjerto o de las enfermedades autoinmunes, o por ejemplo como se describe en WO98 / 22100, en la prevention del rechazo del xenoinjerto.
De acuerdo con la presente invention, se han encontrado nuevos procesos para una ruta de production mejorada de 2-amino-2-[2-(4-C2-20-alquil-fenil)etil]propano-1,3-dioles, particularmente el Compuesto A, en forma libre o en forma de sal. Debe entenderse de aquf en adelante que las etapas del proceso de la invention pueden conducir a 2-amino-2- [2-(4-C2-20-alquil-fenil)etil]propano-1,3-dioles en forma libre que pueden ser convertidos en una forma de sal, o viceversa.
El compuesto de formula (19) se puede obtener por C) hidrogenacion de un compuesto de formula (10)
imagen3
HO
en donde R' es C1-19-CO para obtener un compuesto de formula (5)
imagen4
en donde R es como se definio mas arriba; y
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C') bromando el compuesto resultante de formula (5)
La etapa (C) del proceso se puede realizar de acuerdo con metodos de hidrogenacion conocidos, por ejemplo en presencia de un catalizador de hidrogenacion, por ejemplo Pd-C. La etapa (C') del proceso se puede llevar a cabo de acuerdo con metodos conocidos en la tecnica, por ejemplo utilizando un agente de bromacion, por ejemplo HBr, en presencia de un catalizador de transferencia de fases, por ejemplo una sal de amonio tal como halogenuro de tricaprilmetilamonio, y purificacion adicional usando por ejemplo oxido de aluminio.
El compuesto de formula (19) tambien puede prepararse en una etapa no comprendida por la invention por b) reduction de un compuesto de formula (18)
imagen5
en donde R es como se definio mas arriba.
La etapa (b) del proceso se puede llevar a cabo bajo condiciones acidas, por ejemplo acido trifluoroacetico. Los agentes reductores adecuados incluyen por ejemplo trietilsilano.
El compuesto de formula (19), en un proceso solo de referencia, es util para preparar el compuesto intermediario de formula (8)
imagen6
en donde R es como se definio mas arriba, Ri es Ci-4alquilo, y R3 es un grupo protector, e) directamente por reaction con un compuesto de formula (2)
imagen7
preferiblemente en presencia de una base, por ejemplo un hidruro de metal alcalino tal como NaH, o un alcoxido de metal alcalino, por ejemplo C2H5ONa o t.-C4H9OK.
El compuesto de formula (8), en un proceso solo con fines de referencia, puede utilizarse en la etapa de proceso K mediante la reduccion del compuesto de formula (8) seguido de tratamiento con (R4CO)2O, para obtener un compuesto de formula (9)
imagen8
en donde R y R3 son como se definen mas arriba, un R4 es Ci-4alquilo; y N) tratar el compuesto resultante de formula (9) con un compuesto basico.
La etapa e) del proceso se puede llevar a cabo de acuerdo con metodos conocidos o por ejemplo como se divulga en el Ejemplo de Referencia 20
Ejemplos de grupos protectores como R3 son por ejemplo divulgados en "Protective groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, John Wiley & Sons NY (1981), 219-287, por ejemplo acilo tal como formilo, acetilo, benzoilo; alcoxicarbonilo, por ejemplo t-butiloxicarbonilo; aliloxicarbonilo; tritilo; etc
El compuesto A es, en un proceso divulgado solo como referencia, preferiblemente preparado partiendo de un compuesto de formula (19) y siguiendo la ruta divulgada anteriormente: etapa (e) => etapa (K) => etapa (N).
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La presente invention tambien comprende cada una de las siguientes etapas divulgadas mas arriba, respectivamente: etapa (C), etapa (C').
Ejemplos de sales incluyen sales con acidos inorganicos, tales como clorhidrato, hidrobromuro y sulfato, sales con acidos organicos, tales como acetato, lactato, succinato o tartarato, fumarato, maleato, benzoato, citrato, malato, metanosulfonato y sales de bencenosulfonato. La sal preferida es la sal de clorhidrato. Los 2-amino-2-[2-(4-C2-20 alquilfenil) etil]-propano-1,3-dioles, preferiblemente el Compuesto A, se pueden convertir en la forma de sal de clorhidrato de acuerdo con metodos conocidos, por ejemplo por adicion de HCl a la ultima etapa de reaction tal como en la etapa (j), o antes de la recristalizacion tal como en la etapa (N).
Los 2-Amino-2-[2-(4-C2-20 alquil fenil)etil]propano-1,3-dioles y/o los compuestos intermedios pueden purificarse y/o separarse mediante una manera convencional tal como recristalizacion, cromatografla en columna, destilacion, separation centrlfuga, lavado o secado.
Los presentes Ejemplos son ilustrativos de la invencion.
Ejemplo de Referenda 5: Production de clorhidrato de 2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etilo]propano-1 ,3-diol (Compuesto A en forma de sal de clorhidrato) [Etapa (N)]
El acetato de-Acetamido-2-acetoxymetil-4-(4-octylfenil)butyl (9) (7.37 kg) se somete a reflujo bajo calentamiento en metanol (51 l)-solucion acuosa 2N de NaOH durante 6 horas. Despues de enfriar, el precipitado resultante se recoge por filtration y se lava a fondo con agua. El precipitado se disuelve en HCl conc. HCl /etanol (1:11) (20 l) y se concentra. El residuo se recristaliza en acetato de etilo / etanol para dar el Compuesto A (clorhidrato) en forma de cristales incoloros. El Compuesto A resultante tiene las mismas caracterlsticas fisicoqulmicas que se indican a continuation:
Descomposicion: 260 ° C
TLC Rf: 0.55 (cloroformo/metanol/acido acetico/agua = 70/20/6/4, placa de silica gel 60F254) IR (KBr) 3400 (sh), 3250, 3050 (sh), 2910, 2850, 1580, 1520, 1470, 1060 cm'1. UVAmax (H2O) nm (e): 210.7(4709), 264(392.4), 272(341.1)
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5: 7.91 (3H, br s, NH3+), 7.09 (2H, d, J = 8.5 Hz, C6H2), 7.07 (2H, d, J=8.5 Hz, C6H2), 5.38 (2H, br s, OH x 2), 3.51 (4H, s, CH2OH x 2), 2.56 (2H, m, PH-CH2), 1.77 (2H, m, CH2), 1.51 (2H, m, CH2), 1.25 (10H, m, CH2x 5), 0,83 (3H, t, J=7.5 Hz, CH3)
EIMS m/z: 276 (M-CH2OH)+. 117, 105
Ejemplo de Referenda 8: Produccion de acetato de 2 acetamido-2-acetoximetil-4-(4-octilfenil) butilo (9) [Etapa (K)]
A una solution de acetamido-2-(4-octilfenil)etilmalonato de dietilo (8) (1.37 kg) en metanol (5,5 l) se anade borohidruro de sodio (720 g) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 h. La suspension se diluye con acetato de etilo y se lava sucesivamente con HCl 4 N, solucion acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera saturada. La capa de acetato de etilo se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentra. Al residuo se anaden piridina (3 l) y anhldrido acetico (12 l), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaccion se vierte en agua con hielo y los cristales precipitados se recolectan por filtracion. El precipitado se recristaliza en hexano/acetato de etilo (2/1) para dar el compuesto del tltulo (9) en forma de cristales incoloros. El Compuesto (9) resultante tiene las siguientes caracterlsticas fisicoqulmicas:
TLC Rf:0.4 (hexano/acetato de etilo =1/2, placa de silica gel 60F254)
IR (KBr) 3330,2910,2850, 1740, 1650, 1550, 1470, 1390, 1260, 1240, 1050cm-1.
UVAmax.(MeOH) nm (e): 217.6(4772), 259.0(305.7), 264.5(394.6), 272.8(368.6)
1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) 5: 7.63 (1 H, br s, NH), 7.07 (4H, s, C6-H4), 4.28 (2H, d, J= 10.6Hz, CHaOAc x 2), 4.18 (2H, d, J= 10.6Hz, CHbOAcx 2), ca. 2.5 (4H, m, Ph-CH2 x 2), 2.02 (6H, s, OCOCH3, x 2), 1.94 (2H, m, CH2), 1.85 (3H, s, NCOCH3), 1.52 (2H, m, CH2), 1.24 (10H, m, CH2x 5), 0.85 (3H, t, J=7.2Hz, CH3)
EIMS m/z: 433 (M)*, 373, 360, 300, 216, 157, 117, 105, 97
Alternativamente, la reduction del Compuesto (8) se puede llevar a cabo utilizando NaBH4 y CaCl2, por ejemplo en etanol acuoso.
Ejemplo de referenda 14: Produccion de bromuro de 2- (4-octilfenil)etilo (19) [Etapa (b)]
A una solucion de 2-bromo-4'-octilacetofenona (18) (1.0 g) en acido trifluoroacetico (2.5 ml) se anade trietilsilano (1.12 ml) enfriando con hielo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reaccion se vierte en
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agua con hielo y se anade hexano y se anade una solution acuosa saturada de NaHCO3, que se sigue por partition. La capa de hexano se lava con salmuera saturada, se seca sobre MgSO4 anhidro y se concentra. El residuo se purifica por cromatografla en columna de silica gel usando hexano como eluyente para dar el compuesto del tltulo (19) como un aceite incoloro.
TLC Rf:0.5 (hexano, placa de silica gel 6OF254) IR (CCU) 2930,2860, 1510, 1470 cm'1.
1H-RMN (500 MHz, CDCla) 5: 7.15 (2H, d, J=8.3Hz, C6H2), 7.12 (2H, d, J=8.3Hz, C6H2), 3.56 (2H, t, J=7.8Hz, BrCH2), 3.14 (2H, t, J=7.8Hz, PhCH2), 2.59 (2H, t, J=7.8Hz, PhCH2), 1.61 (2H, qui, J=7.6Hz, CH2, 1.35-1.27 (10H, m, CH2X 5), 0.89 (3H, t, J=7.3Hz, CH3)
EIMS m/z: 298 y 296 (M)+, 217, 197 and 199, 117, 105,91 Ejemplo 18: Production de 2-(4-octilfenil)etanol (5) [Etapa (C)]
Se anade 5% de Pd/carbono (0.6 g) a una solucion de 2-(4- octanoilfenil)etanol (10) (30 g) en etanol abs. (150 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2.5 h bajo 0.1 bar de hidrogeno. La mezcla de reaction se filtra y el filtrado se concentra para proporcionar el compuesto (5) como un aceite de color amarillo palido claro.
IR (NaCl): 3300, 2926, 2854, 1513, 1466, 1046 cm-1.
1H-RMN (200 MHz, CDCla)0 5: 7.12 (4H,s,C6H4); 3.87 (2H,t,J=7.7Hz,CH2O); 2.85 (2H, t, J=7.7Hz, Ph-CH2); 2.59 (2H, t, J=7.8Hz, Ph-CH2); 1.61 (2H, q, J=7.8Hz, CH2); 1.40-1.15 (10H, m, CH2 x5); 0.89 (3H, t, 7.3Hz, CH3)
EIMS m/z: 234 (M+), 203, 135, 105
Ejemplo 19: Production de bromuro de 2-(4-octylfenil)etilo (19) [Step (C')]
Se anade 2-(4-octilfenil)etanol (5) (46.9 g) en 10 minutos a una solucion acuosa que contiene 3.05 g de Na2SO3, 252.9 g de HBr al 48% y 3.2 g de cloruro de tricaprilmetilamonio. La mezcla de reaction se calienta hasta 100 °C durante 18 a 22 horas con agitation. La mezcla de 2 fases resultante se enfrla hasta temperatura ambiente, se diluye con tolueno (150 ml) y despues se elimina la fase acuosa. La fase organica se lava dos veces con un volumen de 100 ml de una solucion de NaHCO3 al 9%. La fase organica se trata con oxido de aluminio basico, luego se filtra. El residuo del filtro se lava con tolueno (50 ml) y se evapora para dar el compuesto (19) como un aceite de color amarillo palido claro. El Compuesto (19) resultante tiene las mismas caracterlsticas fisicoqulmicas que las indicadas en el Ejemplo 14.
Ejemplo de referenda 20: Production de acetamido-2-(4-octilfenil)etilomalonate de dietilo (8) [Etapa (e)]
Se anade en porciones NaH al 60% en aceite (9,65 g) a una solucion de acetamido-malonato de dietilo (58.5 g) en dimetilformamida (240 ml) a una tasa tal que mantenga la temperatura por debajo de 10 °C. La mezcla resultante se agita durante 90 minutos, dejando que la temperatura aumente hasta temperatura ambiente. A esta mezcla se anade gota a gota en 15 min. una solucion de bromuro de 2-(4-octilfenil)etilo (19) (40 g) en dimetilformamida (40 ml). La mezcla de reaction se calienta hasta aprox. 80 °C dentro de ca. 25 min. y se agito adicionalmente durante ca. 3-5 horas. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, se anade agua (280 ml) y la mezcla resultante se agita adicionalmente hasta formar un precipitado de color beige. La mezcla se ajusta a pH 7 con H2SO4 al 10%. Despues de enfriar hasta ca. 2 °C, el residuo se filtra, se lava con 200 ml de agua y luego se recristaliza en heptano para dar el compuesto (8) en forma de cristales incoloros. El compuesto resultante (8) presenta las caracterlsticas flsico-qulmicas como se indica a continuation.
TLC Rf: 0.6 (hexano/acetato de etilo = 1/1, placa de silica gel 60F254).
IR (KBr) 3300, 2920, 2850, 1750, 1650, 1520, 1220, 1200 cm-1.
UVAAmax (MeOH) nm (£): 219.1 (5017), 259.2(303.5), 264.5(392.4), 272.7(357.7).
1H-RMN (270 MHz, DMSO-D6) 5: 8.32 (1H, br s, NH), 7.08 (2H, d, J=7.9Hz, C6-H2), 7.02 (2H, d, J=7.9 Hz, C6-H2), 4.13 (4H, q, J=7.3 Hz, OCH2CH3 X 2), 2.52 (4H, m, Ph-CH2 X 2), 2.37 (2H, m, CH2), 1.94 (3H, s, COCH3), 1.52 (2H, m, CH2), 1.24 (10H, m, CH2 X 5), 1.15 (6H, t, J=7.3Hz OCH2CH3X 2), 0.85 (3H, t, J=6.6Hz, CH3)
EIMS m/z: 388 (M-OCH2CHa)+ 318, 301, 244, 217, 171, 143.

Claims (4)

  1. 10
    REIVINDICACIONES
    1. Un proceso para preparar un bromuro de 2-(4-C2-2oalquilfenil)etilo de formula (19),
    imagen1
    en donde R es C2-20 alquilo, proceso que comprende las etapas de: 5 C) hidrogenar un compuesto de formula (10)
    imagen2
    en donde R' es C1-19-CO-, para obtener un compuesto de formula (5)
    imagen3
    en donde R es como se definio mas arriba; y C') bromar el compuesto de formula (5).
  2. 2. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la etapa C') se lleva a cabo en presencia de un catalizador de transferencia de fases.
  3. 3. Un compuesto bromuro de 2-(4- C2-2oalquilfenil)etilo de formula (19) como se define en la reivindicacion 1, que es bromuro de 2-(4-octilfenil)etilo.
    15 4. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde R' es octanoilo y R es octilo.
  4. 5. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 2 o un compuesto de formula (19) de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde R es octilo.
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