PT873293E

PT873293E - Processo melhorado para a preparacao de intermediarios de aldeido de alquilo ou arilo

Info

Publication number: PT873293E
Application number: PT96942912T
Authority: PT
Inventors: William T Monte
Original assignee: Abbott Lab
Priority date: 1995-12-22
Filing date: 1996-12-10
Publication date: 2001-11-30
Also published as: CA2240719A1; JP2000502344A; WO1997023439A1; DE69614146T2; DK0873293T3; EP0873293B1; ATE203507T1; ES2159770T3; GR3036982T3; EP0873293A1; MX9805079A; DE69614146D1

Description

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DESCRICÀO “Processo melhorado para a preparação de intermediários de aldeído de alquilo ou arilo”

Campo técnico do invento O presente invento refere-se à preparação de aldeídos de alquilo ou arilo utilizando aldeídos protegidos de Grignard e halogenetos de alquilo ou benzilo. Os aldeídos formados são úteis como intermediários na síntese de produtos farmacêuticos e agrícolas.

Antecedentes do invento

Os oxalatos de amina são amplamente reconhecidos como intermediários úteis na preparação de compostos farmaceuticamente activos. Por via de exemplo, o oxalato de arbutamina é o penúltimo precursor intermediário na formação de cloridrato de arbutamina. Tipicamente, o oxalato de amina é formado pela aminação redutiva de um aldeído e o sal de oxalato de um composto de amina tal como epinefrina ou norepineífina. A formação de oxalato de arbutamina, por exemplo, prossegue pela aminação redutiva de (R)-norepinefrina com 4-(4-benziloxifenil)butanal. Pode assim ser observado que a preparação do aldeído é um passo importante no esquema global de síntese.

Os métodos existentes para a preparação de tais aldeídos requerem numerosos passos de oxidação e redução (ver e.g. Tamura et ai., J. Synrhesis. Junho 1971, 303-305; Tanis eral., Tet. Lett., 23:3115-3118, 1982). R. A. Volkmann et ai, Journal of Organic Chemistry, volume 48, pp. 1767-1769 (1983) divulgam um processo para fabricar um produto conjugado fazendo reagir um reagente de Grignard de um aldeído protegido com um halogeneto de alquilo. O reagente de Grignard é adicionado a uma mistura do halogeneto de alquilo e um catalisador de cobre em tetra-hidrofurano.

Continua a existir a necessidade na arte de um meio simples e económico para produzir aldeídos para utilização na síntese de compostos farmacêuticos.

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Breve sumário do invento O presente invento proporciona um processo melhorado para a preparação de aldeídos de alquilo ou arilo, aldeídos que são intermediários na síntese de produtos farmacêuticos e agrícolas. O processo de preparação de um produto conjugado de acordo com o invento compreende a ligação de um aldeído protegido de Grignard a um halogeneto na presença de um catalisador de cobre para formar um produto conjugado, caracterizado por o halogeneto e o catalisador de cobre serem combinados e depois adicionados ao aldeído protegido de Grignard. Em particular, numa concretização do processo melhorado, um aldeído protegido de Grignard de halogeneto de magnésio e cobre é feito reagir com um halogeneto de alquilo ou arilo para formar um produto conjugado. Além disso, o produto conjugado pode ser selectivamente desprotegido por hidrólise.

Um processo do presente invento, quando comparado com os métodos existentes, reduz o número global de passos de síntese necessários para preparar o aldeído, aumenta o rendimento em aldeído e aumenta a pureza do aldeído. Estas vantagens permitem poupanças significativas de tempo e dinheiro ao preparar tais aldeídos

Descricão detalhada do invento

Para preparar um aldeído de alquilo, um aldeído protegido de Grignard é ligado a um halogeneto de alquilo na presença de um catalisador de cobre, para formar um produto conjugado. O aldeído protegido de Grignard possui a fórmula R-MgX, onde R representa qualquer composto adequado eXé um halogeneto. Um R preferido é um composto cíclico de 5 ou 6 átomos, em que dois dos átomos do anel são oxigénio. Grupos R especialmente preferidos são o dioxolano e o dioxano. Um halogeneto preferido é o brometo. O aldeído protegido de Grignard é preparado utilizando um reagente de Grignard de Fórmula MgX, onde X é definido anteriormente. A formação do aldeído protegido de Grignard é realizado preferivelmente em tetra-hidrofurano (THF) a temperatura de cerca de 15°C até cerca de 35°C e, mais preferivelmente de cerca de 20°C a cerca de 28°C, para evitar decomposição. A necessidade de remover por filtração o excesso de magnésio da mistura reaccional pode ser satisfeita utilizando 1 equivalente de magnésio por equivalente de composto de partida. O aldeído protegido de Grignard é depois feito reagir com um halogeneto de alquilo na presença de um catalisador de cobre, para proporcionar um produto conjugado. Um

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J catalisador de cobre preferido é um halogeneto de metal alcalino e cobre, tal como Li2CuCl4. O halogeneto de alquilo possui a fórmula R’X\ em que R' é alquilo e X’ é halogeneto. O presente invento refere-se a um método de adição de reagentes que resulta em maiores rendimentos em produto conjugado. O halogeneto de alquilo e o catalisador de cobre são combinados e depois adicionados ao aldeído protegido de Grignard, para proporcionar o produto conjugado. Esta ordem de combinação de reagentes resulta no maior rendimento em produto conjugado. A formação de produtos secundários pode ser minimizada por utilização de cerca de 1.4 a 1,6 equivalentes do aldeído protegido de Grignard por equivalente de halogeneto de alquilo. A reacção do aldeído protegido de Grignard com o halogeneto de alquilo é realizada a uma temperatura fria, tipicamente na gama de -5°C a 0°C. A reacção de conjugação é apenas ligeiramente exotérmica e pode ser mantida a essas temperaturas frias durante cerca de 3 a 5 horas. A mistura reaccional de conjugação é depois deixada aquecer até próximo da temperatura ambiente durante as 15 a 20 horas seguintes. O produto conjugado formado pela reacção de conjugação anterior pode também ser hidroliticamente desprotegido in sim. Antes da hidrólise, o produto conjugado é extractado da mistura reaccional de conjugação. Tipicamente, a extracção é realizada extinguindo a reacção de conjugação com cloreto de amónio, extractando com acetato de etilo, lavando a fase orgânica com água, secando o extracto (MgSOj. removendo por filtração os produtos secundários e concentrando para formar um resíduo orgânico, o qual é depois hidrolisado. A desprotecção hidrolítica é conseguida utilizando hidrólise ácida com ácidos orgânicos e inorgânicos fracos. Um exemplo de tal ácido fraco inclui, mas não se pretende estar limitado a, ácido fórmico. Preferivelmente, o ácido fórmico é uma solução aquosa de ácido fórmico, de cerca de 70% a cerca de 90% e, mais preferivelmente, a cerca de 80% em ácido fórmico. A hidrólise ácida é realizada preferivelmente a temperatura ambiente.

Após a hidrólise ácida o aldeído formado é recolhido utilizando procedimentos padrão, bem conhecidos na arte. Tipicamente, a solução de hidrólise é diluída com uma solução de sal tal como, sem se pretender estar limitado a, soluções de cloreto de sódio, tal como salmoura, e extractada com cloreto de metileno. O ácido residual é removido por lavagem do extracto orgânico com uma base tal como bicarbonato. O material orgânico lavado é seco (MgS04), e concentrado (e.g. por destilação a vácuo). O material concentrado é depois dissolvido em álcool (e.g. isopropanol), tratado com um bissulfito (e.g. bissulfíto de

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EP 0 873 293 / PT 4 sódio) e aquecido a cerca de 60°C a 70°C. Após arrefeci mento, o aducto de bissuifito do produto de aldeído cristaliza e pode ser recolhido e seco. A preparação de um aldeído de arilo é realizada de um modo similar ao do procedimento anterior, excepto que o aldeído protegido de Grignard é feito reagir com um halogeneto de benzilo em vez de um halogeneto de alquilo. Numa concretização preferida, um aldeído de arilo é um aldeído de fenilo. Concretizações preferidas das condições de reacção são as mesmas, tal como anteriormente apresentadas. Uma descrição detalhada da preparação de 4-(4-benziloxifenil)butanal utilizando um processo de acordo com o presente invento é apresentada em detalhe no exemplo seguinte. Este exemplo é ilustrativo de certas concretizações preferidas e não é de algum modo limitante da especificação e reivindicações.

Exemplo 1

Preparação de 4-(4-benziloxibenzil’)butanal

Uma solução de Grignard é preparada adicionando 10,6 ml (16,3 g, 90.2 mmol) de 2-(2-bromoetil)-l,3-dioxolano em 80 ml de THF a 2.4 g (99,26 mmol) de aparas de magnésio. A adição é realizada de modo a manter a temperatura da reacção abaixo de 28°C. Após a adição estar completada, a mistura reaccional é agitada a 20-25°C durante 1 hora. A solução de Grignard é depois arrefecida até 0HC a -5°C e adicionam-se cloreto de benziloxibenzilo em 80 ml de THF e 3 ml de Li;CuCl4 0.1M em THF. A reacção é agitada durante 5 horas de -5°C a 0°C. e deixa-se aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 17 horas. A reacção é extinta com 200 ml de cloreto de amónio aquoso IN e extracta-se em acetato de etilo. As fases aquosas são extractadas de novo com acetato de etilo e os orgânicos reunidos são secos sobre MgS04. O solvente é removido por evaporação rotativa sob vácuo e o resíduo é redissolvido em éter e filtrado. O filtrado é concentrado por evaporação rotativo sob vácuo, para proporcionar 17,0 g do produto em bruto, como um líquido amarelo. O 2-[2-(4-benziloxifenil)etil]-l,3-dioxolano em bruto é misturado com 40 ml de ácido fórmico aquoso a 80% e agitado a temperatura ambiente durante 1 hora. A reacção é depois diluída em 100 ml de salmoura e extractada em 100 ml de cloreto de metileno. A solução aquosa é extractada de novo com cloreto de metileno e os orgânicos reunidos são lavados com uma solução aquosa saturada de bicarbonato. Os orgânicos são secos sobre MgS04 e concentrados por evaporação rotativa sob vácuo. O resíduo (16 g) é dissolvido em 20 ml de álcool isopropílico e é adicionado a uma mistura de 16 g de bissuifito de sódio em 50 ml de água aquecida a 70°C. O cloreto quente é adicionado. O precipitado resultante é recolhido e lavado com água, isopropanol e cloreto de metileno. O aducto de bissuifito em 5 86 494 ΕΡ Ο 873 293 / ΡΤ bruto é misturado em cerca de 60 ml de cloreto de meti leno e recolhido por filtração. Após secagem, são obtidos 12,6 g do produto desejado de bissulfito, como um sólido branco. O produto de bissulfito sólido é vigorosamente agitado numa mistura de 100 ml de hidróxido de sódio aquoso IN e 100 ml de éter isopropílico. Após 2 horas, todos os sólidos são dissolvidos e os orgânicos são separados e lavados com salmoura. Os orgânicos são secos sobre MgS04 e concentrados por evaporação rotativa sob vácuo, para proporcionar 8,7 g (53%) do desejado aldeído, como um líquido incolor. ίίϋΡ!

Lisboa,

Por ABBOTT LABORATORIES - O AGENTE OFICIAL -

Eng.° ANTÓNIO JOÃO DA CUNHA FERREIRA Ag. Of. Pr. Ind. Rua das Flores, 74-4.° 1200195 LISBOA

Claims

86 494 ΕΡ Ο 873 293 / ΡΤ 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Processo de preparação de um produto conjugado, que compreende a conjugação de um aldeído protegido de Grignard com um haiogeneto na presença de um catalisador de cobre, para formar um produto conjugado, caracterizado por o haiogeneto e o catalisador de cobre serem combinados e depois adicionados ao aldeído protegido de Grignard.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, que compreende adicionalmente a desprotecção hidrolítica do produto conjugado para formar o aldeído.
3. Processo de acordo com a reivindicação l, em que o haiogeneto é um haiogeneto de alquilo ou um haiogeneto de benzilo.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o aldeído protegido de Grignard possui a fórmula R-MgX, onde R é um composto cíclico de 5 ou 6 átomos que contém dois átomos de oxigénio e X é um haiogeneto.
5. Processo de acordo com a reivindicação 4, em que o composto cíclico é dioxano ou dioxolano.
6. Processo de acordo com a reivindicação 4, em que X é brometo.
7. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o catalisador de cobre é um haiogeneto de cobre e metal alcalino.
8. Processo de acordo com a reivindicação 7, em que o catalisador de cobre é Li2CuCl4.
9. Processo de acordo com a reivindicação 2. em que o produto conjugado é desprotegido hidroliticamente por hidrólise ácida.
10. Processo de acordo com a reivindicação 9, em que a hidrólise ácida é realizada com ácidos orgânicos e inorgânicos fracos.
11. Processo de acordo com a reivindicação 10, em que hidrólise ácida é realizada por adição de ácido fórmico aquoso ao produto conjugado. 86 494 ΕΡ Ο 873 293 / ΡΤ 2/2
12. Processo de acordo com a reivindicação 3, em que o halogeneto de benzilo é cloreto de benziloxibenzilo. Lisboa, Por ABBOTT LABORATORIES - O AGENTE OFICIAL - O ADJDSTO

Eng.° ANTÓNIO JOÃO DA CUNHA FERREIRA Ag. Of. Pr. Ind. Rua das Flores. 74-4,° t2CO-iS5 LISBOA