JP2000502344A - アルキルアルデヒド中間体またはアリールアルデヒド中間体の調製のための改良された方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 グリニャール保護アルデヒドとハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ベンジルとを使用するアルキルアルデヒドまたはアリールアルデヒドの調製のための方法が提供される。グリニャール保護アルデヒドを銅触媒の存在下で上記ハロゲン化物と反応させ、この反応の生成物を加水分解によって選択的に脱保護する。

Description

【発明の詳細な説明】アルキルアルデヒド中間体またはアリールアルデヒド中間体の調製のための改良 された方法 発明の技術分野 本発明は、グリニャール保護アルデヒドとハロゲン化アルキルまたはハロゲン 化ベンジルとを使用するアルキルアルデヒドまたはアリールアルデヒドの調製に 係わる。この調製したアルデヒドは、調剤生成物及び農業用生成物の合成におけ る中間体として使用可能である。 発明の背景 シュウ酸アミンは、調剤活性化合物の調製に使用可能な中間体として広く認め られている。例えば、シュウ酸アルブタミンは、塩酸アルブタミンの形成におけ るペヌルチマート中間体前駆体である。典型的には、シュウ酸アミンは、アルデ ヒドと、エピネフリンまたはノルエピネフリンのようなアミン化合物のシュウ酸 塩との還元的アミノ化によって形成される。例えば、シュウ酸アルブタミンの形 成は、（Ｒ）−ノルエピネフリンを４−（４−ベンゾイルオキシフェニル）ブタ ナールで還元的ア ミノ化することによって生じる。従って、このアルデヒドの調製が合成スキーム 全体の重要な一段階であることが理解できる。 こうしたアルデヒドの従来の調製方法は、数多くの酸化段階と還元段階を必要 とする（例えば、Ｔａｍｕｒａ他，Ｊ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｕｎｅ １９７ １，３０３−３０５と、Ｔａｎｉｓ他，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２３：３１１５− ３１１８，１９８２とを参照されたい）。当業では、調剤化合物の合成に使用す るためのアルデヒドを生成するための単純で経済的な手段が、依然として必要と されている。 発明の簡単な説明 本発明は、調剤生成物及び農業用生成物の合成における中間体であるアルキル アルデヒドまたはアリールアルデヒドを調製するための改良された方法を提供す る。この改良された方法では、グリニャール保護アルデヒドマグネシウム銅ハロ ゲン化物をハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと反応させ、結合生成 物を形成する。これに加えて、この結合生成物を、加水分解によって選択的に脱 保護することも可能である。 本発明の方法は、従来の方法に比較して、上記アルデヒドを調製するのに必要 な合成段階の総数を減少させ、上記アルデヒ ドの収量を増大させ、上記アルデヒドの純度を向上させる。こうした利点は、上 記アルデヒドの調製時に、時間とコストの大幅な削減を可能にする。 発明の詳細な説明 アルキルアルデヒドを調製するために、グリニャール保護アルデヒドを銅触媒 の存在下でハロゲン化アルキルと結合させ、結合生成物を形成する。このグリニ ャール保護アルデヒドは、式Ｒ−ＭｇＸを有し、前式中のＲは任意の適切な化合 物を表し、Ｘはハロゲン化物である。好ましいＲは、環原子の中の２個の原子が 酸素である、５個または６個の原子で構成された環状化合物である。特に好まし いＲ基はジオキソランとジオキサンである。好ましいハロゲン化物は臭化物であ る。 グリニャール保護アルデヒドを、その式中のＸが上記定義の通りである式Ｍｇ Ｘのグリニャール試薬を使用して調製する。分解を防ぐために、グリニャール保 護アルデヒドの形成を、約１５℃から約３５℃の温度のテトラヒドロフラン（Ｔ ＨＦ）中で行うことが好ましく、約２０℃から約２８℃の温度のＴＨＦ中で行う ことが更に好ましい。出発化合物１当量当たりマグネシウム１当量を使用するこ とによって、過剰なマグネシウムを 反応混合物から濾過して除去することが可能である。 グリニャール保護アルデヒドを、銅触媒の存在下でハロゲン化アルキルと反応 させ、結合生成物を生じさせる。好ましい銅触媒は、Ｌｉ₂ＣｕＣｌ₄のようなア ルカリ金属銅ハロゲン化物である。このハロゲン化アルキルは式Ｒ′Ｘ′を有し 、前式中のＲ′はアルキルでありＸ′はハロゲン化物である。 グリニャール保護アルデヒド、銅触媒、及び、ハロゲン化アルキルを任意の順 序で反応させることが可能である。これに加えて、本発明は、結合化合物の収量 増大に結果する反応体添加方法を含む。好ましい実施様態の１つでは、ハロゲン 化アルキルと銅触媒とを組み合わせた後に、グリニャール保護アルデヒドに加え 、結合生成物を得る。この好ましい実施様態を使用することによって、最大収量 の結合生成物を得ることが可能である。ハロゲン化アルキル１当量当たりグリニ ャール保護アルデヒド１．４当量から１．６当量を使用することによって、副産 物の形成を最小限にすることが可能である。 グリニャール保護アルデヒドとハロゲン化アルキルとの反応は、典型的には− ５℃から０℃までの温度範囲内の低温で行う。この結合反応には穏やかな発熱が あるだけであり、この反応を 上記低温度に約３時間から５時間維持することが可能である。その後で、１５時 間から２０時間に亙って結合反応混合物が室温に温まるままにする。 上記結合反応によって形成される結合生成物を、加水分解によってその場で脱 保護することも可能である。加水分解前に、結合生成物を結合反応混合物から抽 出する。典型的には、この抽出は、塩化アンモニウムによって結合反応をクエン チングし、酢酸エチルで抽出し、水で有機層を洗浄し、その抽出物を脱水し（Ｍ ｇＳＯ₄）、副産物を濾過して除去し、濃縮して、有機残渣を形成し、その後で この残渣を加水分解することによって行う。 この加水分解による脱保護を、弱有機酸と弱無機酸による酸加水分解を使用し て行う。こうした弱酸の例の１つは、非限定的にギ酸を含む。このギ酸が、約７ ０％から約９０％のギ酸を含む水性ギ酸溶液であることが好ましく、約８０％の ギ酸を含む水性ギ酸溶液であることが更に好ましい。室温で酸加水分解を行うこ とが好ましい。 酸加水分解の後に、形成されたアルデヒドを当業で公知の標準的手順で収集す る。典型的には、加水分解溶液を塩溶液（非 限定的に、例えば、ブラインのような塩化ナトリウム溶液）で希釈し、塩化メチ レンによって抽出する。炭酸水素塩のような塩基で有機抽出物を洗浄することに よって、残余の酸を除去する。洗浄した有機材料を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮 する（例えば、真空蒸留）。更に、濃縮した材料をアルコール（例えば、イソプ ロパノール）中に溶解し、亜硫酸水素塩（例えば、亜硫酸水素ナトリウム）で処 理し、約６０℃から７０℃に加熱する。冷却時に、アルデヒド生成物の亜硫酸水 素塩アダクトが晶出するので、収集して脱水することが可能である。 アリールアルデヒドの調製は、グリニャール保護アルデヒドをハロゲン化アル キルの代わりにハロゲン化ベンジルと反応させることを除いて上記手順と同様の 手順で行う。好ましい実施様態の１つでは、アリールアルデヒドはフェニルアル デヒドである。反応条件の好ましい実施様態は、上記反応条件と同じである。本 発明のプロセスを使用する４−（４−ベンジルオキシフェニル）ブタナールの調 製の詳細な説明は、下記実施例で行う。この実施例は特定の好ましい実施様態を 例示するものであって、本明細書と請求の範囲を何ら限定しない。 実施例１：４−４−ベンジルオキシベンジル）プタナールの調製 ＴＨＦ ８０ｍＬ中の２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン１０ ．６ｍＬ（１６．３ｇ、９０．２ｍｍｏｌ）をマグネシウム削りくず２．４ｇ（ ９９．２６ｍｍｏｌ）に添加することによって、グリニャール液を調製する。反 応温度を２８℃未満に維持するように、この添加を行う。この添加の完了後に、 反応混合物を２０℃から２５℃の温度で１時間攪拌する。更に、グリニャール液 を０℃から−５℃の温度に冷却し、ＴＨＦ ８０ｍＬ中の塩化ベンジルオキシベ ンジルと、ＴＨＦ中の０．１Ｍ Ｌｉ₃ＣｕＣｌ₄ ３ｍＬを加える。反応物を− ５℃から０℃の温度で５時間攪拌し、その後で１７時間に亙って室温に温まるま まにする。１Ｎ水性塩化アンモニウム２００ｍＬで反応をクエンチングし、酢酸 エチル中に抽出する。水性層を酢酸エチルで逆抽出し、プールした有機物をＭｇ ＳＯ₄上で脱水する。回転減圧蒸発によって溶媒を除去し、残渣をエーテル中に 再溶解し、濾過する。濾液を回転減圧蒸発によって濃縮し、粗生成物１７．０ｇ を黄色の液体として得る。 粗２−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチル］−１， ３−ジオキソランを８０％水性ギ酸４０ｍＬと混合し、室温で１時間攪拌する。 その後で、反応物をブライン１００ｍＬ中に希釈し、塩化メチレン１００ｍＬ中 に抽出する。その水溶液を塩化メチレンで逆抽出し、プールした有機物を水性飽 和炭酸水素塩溶液で洗浄する。有機物をＭｇＳＯ₄上で脱水し、回転減圧蒸発に よって濃縮する。残渣（１６ｇ）をイソプロピルアルコール２０ｍＬ中に溶解し 、７０℃に加温した水５０ｍＬ中の亜硫酸水素ナトリウム１６ｇの混合物に加え る。この高温塩化物を加える。その結果生じた沈殿物を収集し、水、イソプロパ ノール、及び、塩化メチレンで洗浄する。粗亜硫酸水素塩アダクトを塩化メチレ ン約６０ｍＬ中にスラリー化し、濾過によって収集する。所期の亜硫酸水素塩生 成物１２．６ｇを乾燥した後に、白色の固体が得られる。 この固体亜硫酸水素塩を、１Ｎ水性水酸化ナトリウム１００ｍＬとイソプロピ ルエーテル１００ｍＬとの混合物の中で激しく攪拌する。２時間後に、固体全て が溶解し終わり、有機物を分離させ、ブラインで洗浄する。有機物ををＭｇＳＯ₄ 上で脱水し、回転減圧蒸発によって濃縮し、所期のアルデヒド８．７ｇ（５３ ％）を無色の液体として得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 銅触媒の存在下でグリニャール保護アルデヒドをハロゲン化物と結合させ て結合生成物を形成することを含む、結合生成物を調製するための方法。 ２． 前記結合生成物を加水分解によって脱保護し前記アルデヒドを形成するこ とを更に含む請求項１に記載の方法。 ３． 前記ハロゲン化物がハロゲン化アルキルまたはハロゲン化ベンジルである 請求項１に記載の方法。 ４． 前記グリニャール保護アルデヒドが式Ｒ−ＭｇＸを有し、前式中のＲが、 ２個の酸素原子を含む５個または６個の原子の環状化合物を表し、且つ、Ｘがハ ロゲン化物を表す請求項１に記載の方法。 ５． 前記環状化合物がジオキサンまたはジオキソランである請求項４に記載の 方法。 ６． 前記Ｘが臭化物である請求項４に記載の方法。 ７． 前記銅触媒がアルカリ金属銅ハロゲン化物である請求項１に記載の方法。 ８． 前記銅触媒がＬｉ₂ＣｕＣｌ₄である請求項７に記載の方 法。 ９． 前記ハロゲン化物と前記銅触媒を組み合わせた後で前記グリニャール保護 アルデヒドに添加する請求項１に記載の方法。 １０． 前記結合生成物を酸加水分解によって脱保護する請求項２に記載の方法 。 １１． 前記酸加水分解を弱有機酸及び弱無機酸によって行う請求項１０に記載 の方法。 １２． 水性ギ酸を前記結合生成物に加えることによって前記酸加水分解を行う 請求項１１に記載の方法。 １３． 前記ハロゲン化ベンジルが塩化ベンジルオキシベンジルである請求項３ に記載の方法。 １４． 前記ハロゲン化ベンジルと前記銅触媒を組み合わせた後に前記グリニャ ール保護アルデヒドに添加する請求項１３に記載の方法。