KR20050096121A - 수용성 β-하이드록시니트릴의 제조 방법 - Google Patents

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KR20050096121A
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칼 헨리 베렌스
제임스 멘셀
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로디아 파마 솔루션즈 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 수용성 β-하이드록시니트릴의 제조 방법에 관한 것이다. 메탄올 수용액과 완충제를 포함하고 있는 유기 용매 중에서 1,2-에폭사이드와 뮤기 시아나이드염을 반응시켜 β-하이드록시니트릴을 형성한다. 상기 완충제는 β-하이드록시니트릴을 제외한 반응 생성물이 형성되는 것을 실질적으로 억제한다. 선택적으로, 아세토니트릴을 사용한 공비 증류에 의해 β-하이드록시니트릴로부터 물을 제거하고, 계속해서 진공 증류 및 여과를 통해 정제할 수 있다.

Description

수용성 β-하이드록시니트릴의 제조 방법{MANUFACTURE OF WATER-SOLUBLE β-HYDROXYNITRILES}
본 발명은 수용성 β-하이드록시니트릴의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 말단 1,2-에폭사이드 및 무기 시아나이드로부터 β-하이드록시니트릴을 제조하는 방법에 관한 것이다.
β-하이드록시니트릴은 에폭사이드와 시아나이드 또는 시아나이드 등가물 사이의 개환 반응(ring-opening reaction)을 통해 제조할 수 있다. 말단 에폭사이드(terminal epoxide)의 개환 반응에서는 통상 메탄올이 용매로서 사용되는데, 그것은 몇 가지 시아나이드, 특히 시안산칼륨이 메탄올 중에 적당히 용해되기 때문이다. 그러나 메탄올 사용 시의 문제점은 바람직하지 않은 부산물을 형성하는 부반응이 일어날 수 있다는 점이다. 말단 에폭사이드와 시안산칼륨이 반응하면 β-하이드록시니트릴의 포타슘알콕사이드가 형성된다. 포타슘알콕사이드는 알칼리성이 매우 강하며, 잔류 시아나이드와 함께 반응 생성 혼합물을 강알칼리성으로 만든다. 다음으로, 포타슘알콕사이드는 메탄올과 반응하여 포타슘메톡사이드를 형성할 수 있는데, 이어서 포타슘메톡사이드는 상기 에폭사이드와 반응하여 원치않는 부산물인 메틸에테르를 형성할 수 있다.
메탄올을 용매로 사용할 때 원치않는 부반응의 문제를 해결하기 위해 종래 기술에서 이용된 방법 중 하나는 반응 조건을 산성이 되도록 함으로써 생성 혼합물의 알칼리도를 낮추는 것이다. 그러나, 이 방법은 산성 조건이 격렬하거나 가속화된 개환 반응 속도뿐 아니라 산업 위생 문제 및 안전 문제를 초래할 수 있기 때문에 문제가 있다.
대두되는 또 다른 문제는 반응 생성 혼합물로부터 수용성 β-하이드록시니트릴을 분리하는 문제이다. 비수용성인 β-하이드록시니트릴의 분리는 전통적인 추출 및 크로마토그래피 기법을 이용할 수 있기 때문에 문제가 되지 않는다. 그러나, 수용성 β-하이드록시니트릴에 대해서는 그러한 전통적 추출 기법을 이용할 수 없는데, 그 이유는 마찬가지로 수용성인 잔류 시아나이드 또는 시아나이드염으로부터 β-하이드록시니트릴을 분리할 수 없기 때문이다.
일부의 수용성 β-하이드록시니트릴, 특히 3-하이드록시발레로니트릴의 제조 시 봉착하는 또 다른 문제는 제품 색상이다. 에폭사이드와 시안화칼륨를 사용하여 개환 반응을 통해 β-하이드록시니트릴을 제조할 때, 증류 조작을 통해 어두운 색(dark-colored)의 정제유(refined oil)가 얻어진다. 사용에 적합한 것이 되려면 어두운 색의 증류 오일을 정제하여 불순물을 더 감소시킴으로써, 보다 옅은 색 또는 실질적으로 무색의 오일을 얻어야 한다. 종래 방법으로부터 얻어진 어두운 색상의 오일을 더 정제하는 것은 종래의 증류 기술을 통해서는 어렵다.
말단 1,2-에폭사이드와 무기 시아나이드 사이의 개환 반응을 통해 β-하이드록시니트릴을 제조하는 개선된 방법이 소망된다. 또한, 바람직하지 않는 부산물을 감소시키거나 배제할 수 있는 방법이 소망된다. 또한, 시아나이드염과 잔류 시아나이드로부터 수용성 β-하이드록시니트릴을 분리할 수 있는 방법이 소망된다. 또한, 얻어지는 증류 오일이 보다 옅은 색, 예를 들면 3-하이드록시발레로니트릴의 경우 담황색을 가지게 되는 β-하이드록시니트릴의 제조 방법이 소망된다. 또한, 발전된 규모 또는 상업적 규모에 용이하게 적응시킬 수 있는 β-하이드록시니트릴의 제조 방법이 소망된다.
본 발명에 따라 수용성 β-하이드록시니트릴의 제조 방법이 제공된다. 상기 방법은 수계 유기 용매와 완충제(buffer) 중에서 1,2-에폭사이드와 무기 시아나이드염을 반응시켜 β-하이드록시니트릴을 형성하는 단계를 포함한다. 상기 완충제는 β-하이드록시니트릴을 제외한 반응 생성물의 형성을 적어도 부분적으로 억제한다.
바람직하지 않은 부산물의 발생을 감소 또는 배제하면서 말단 1,2-에폭사이드와 무기 시아나이드의 개환 반응을 통해 β-하이드록시니트릴을 제조할 수 있다는 사실을 예상치 않게 발견했다. 또한 놀랍게도, 시아나이드염과 잔류 시아나이드로부터 수용성 β-하이드록시니트릴을 분리할 수 있다는 사실을 발견했다. 또한 놀랍게도, 3-하이드록시발레로니트릴을 함유한 반응 생성 혼합물로서, 종래의 방법으로 얻어지는 반응 생성 혼합물보다 옅은 색, 즉 담황색을 가진 것을 직접 얻을 수 있다는 사실을 발견했다.
일 실시예에서, 본 발명의 방법은 β-하이드록시니트릴을 제외한 반응 생성물이 형성되는 것을 실질적으로 억제하는 완충제를 사용한다. 상기 완충제는 에폭사이드 개환 반응중에 생성되는 알콕사이드를 양성자 첨가(protonating)할 수 있고, 알콕사이드와 메탄올간의 부반응을 실질적으로 방지할 수 있다. 상기 완충제는 알콕사이드를 양성자 첨가에 충분한 산성이어야 하지만, 개환 반응을 지나치게 가속화하거나 다른 공정 제어 및/또는 위생 문제를 야기할 정도로 산성은 아니어야 한다. 상기 완충제의 pKa는 약 9.1 내지 약 13이 바람직하고, 약 10 내지 약 12가 가장 바람직하다. 적합한 완충제는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨과 같은 무기 완충제, 및 페놀, 숙신이미드, 벤젠설폰아미드 및 이들의 혼합물과 같은 유기 완충제를 포함한다. 바람직한 완충제는 탄산수소나트륨이다.
선택적으로, 본 발명의 방법은 β-하이드록시니트릴을 함유한 생성 혼합물로부터 적어도 일부분 또는 실질적으로 모든 물을 제거하기 위해 아세토니트릴을 사용한 공비 증류(azeotropic distillation)를 이용할 수 있다. 상기 공비 증류를 수행하기 위해 아세토니트릴을 생성 혼합물 중에서 물과 공비 혼합물을 형성하도록 생성 혼합물과 소정의 비율로 혼합하여 첨가한다. 공비 증류중에 얻어지는 물과 아세토니트릴의 상대적 비율은 생성 혼합물의 조성에 따라 변동되지만, 대기압 하에서 일반적으로 약 15중량% 내지 약 17중량%의 물과, 약 83중량% 내지 약 85중량%의 아세토니트릴이다. 증발 또는 증류의 공비 온도는 대기압 하에서 일반적으로 약 76℃ 내지 약 82℃ 범위이다. 그 밖의 유용한 공비물로는 톨루엔, 아세톤, 및 2-부타논(메틸에틸케톤)이 포함된다.
제폼의 회수를 보조하고 용매, 불순물 및 부산물을 제거하기 위해, 본 발명에서는 선택적으로 다른 종래의 증류 공정을 도입할 수 있다. 증류 공정은 대기압, 대기압보다 높은 압력 또는 감압 또는 진공 하에서 도입될 수 있다.
또한 선택적으로, 본 발명의 방법은 반응 혼합물 및/또는 생성 혼합물의 정제를 보조하기 위해 여과 공정을 도입할 수 있다. 여과 공정은 반응/생성 혼합물로부터 침전되는 여러 가지 무기염을 제거하기 위해 증류 공정 사이 또는 증류 후에 1회 이상 행할 수 있다. 무기염은 화학적으로 완충제에 주로 관련된다. 바람직한 방법에서, 에폭사이드에 비해 시아나이드를 약간 부족한 양으로 사용함으로써, 시아나이드염과 화학적으로 관련된 염이 일반적으로 거의 없다. 여과지, 천 및 실리카겔과 같은 임의의 종래 사용된 여과 매체를 무수 황산나트륨과 함께 또는 무수 황산나트륨 없이 사용할 수 있다. 실리카겔과 무수 황산나트륨은 여과 매체와 탈수제라는 두 가지 기능을 가진다. 여과는 진공 또는 압력의 보조를 받거나 또는 그러한 보조를 받지 않을 수 있다. 여과 후, 여과 매체는 선택적으로, 실질적으로 모든 생성물을 포집하기 위해 메틸렌클로라이드와 같은 적합한 용매로 세척될 수 있다.
생성물은 오일 형태를 취한다. 본 발명의 이점은 원하는 순도에 따라 담황색 또는 무색인 고순도의 제품 오일을 얻을 수 있는 점이다. 이점은 종래의 방법을 이용할 때 얻어지는 어두운 색의 중질유와 대조된다.
바람직한 방법에서, 물을 제거하기 위한 1회 이상의 공비 증류, 메탄올 및 1,2-에폭사이드를 제거하기 위한 1회 이상의 증류, 및 무기염을 제거하기 위한 증류 공정 사이의 1회 이상의 여과에 의해 반응 혼합물을 정제한다. 반응 혼합물의 공비 증류는 일반적으로 담황색의 제품 오일을 생성한다. 오일을 무색으로 만들기 위해 종래의 증류 공정을 이용할 수 있다. 예를 들면 약 3 torr 이하의 압력에서 수행되는 진공 증류, 특히 약 0.5 torr 이하에서 수행되는 고진공 증류는 고순도의 제품을 얻는 데 특히 유용하다. 고진공 증류에서는 제품 자체가 증류되고 응축되어 포집되므로 특히 유용하다.
본 발명의 방법은 β-하이드록시니트릴의 다양한 수용성 제품을 제조하는 데 유용하다. 적합한 β-하이드록시니트릴은 다음과 같은 반응 과정에서의 생성물에 대응하는 것이다:
상기 식에서, R1 및 R2는 독립적으로, 수소 또는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, t-부틸, 페닐, (CH2)nX, COR3, CO2R3 또는 S(O)mR3 등의 기이고; X는 독립적으로, 페닐, COR3, CO2R3, S(O)mR3, OR3, NR3R4 또는 N(O)R3R4 등의 기이고; R3 및 R4는 독립적으로, 수소 또는 메틸기, 에틸기이고; n은 독립적으로 1 또는 2이고, m은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
제품 β-하이드록시니트릴은 라세미형(racemic) 또는 거울상 이성질체 방식으로(enantiomerically) 농축된 것 또는 순수한 것일 수 있다. 바람직한 제품 β-하이드록시니트릴이 갖는 구조는, R1 및 R2는 독립적으로, 수소 또는 메틸, 에틸, (CH2)nX, COR3, CO2R3 또는 S(O)mR3 등의 기이고; X는 독립적으로, COR3, CO2R3, S(O)mR3, OR3, NR3R4 또는 N(O)R3R4 등의 기이고; R3 및 R4는 독립적으로, 수소 또는 메틸기이고; n은 1이고, m은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3인 구조이다. 보다 바람직한 제품 β-하이드록시니트릴이 갖는 구조는, R1 및 R2는 독립적으로, 수소 또는 메틸기, 에틸기, (CH2)nX기이고; X는 독립적으로, COR3, CO2R3, S(O)mR3, OR3, NR3R4 등의 기이고; R3 및 R4는 독립적으로, 수소 또는 메틸기이고; n은 1이고; m은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3인 구조이다. 가장 바람직한 제품 β-하이드록시니트릴이 갖는 구조는 R1이 에틸이고 R2가 수소인 구조이다.
적합한 제품 β-하이드록시니트릴로는 다음이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다: 라세미형 또는 키랄(chiral) 3-하이드록시발레로니트릴(3-하이드록시펜탄니트릴) 및 라세미형 또는 키랄 3-하이드록시부탄니트릴. 바람직한 β-하이드록시니트릴은 3-하이드록시발레로니트릴이다. 3-하이드록시발레로니트릴의 키랄종은 (R)-3-하이드록시발레로니트릴 및 (S)-3-하이드록시발레로니트릴이다.
본 발명의 방법은 β-하이드록시니트릴과의 반응제로서 무기 시아나이드를 이용한다. 적합한 무기 시아나이드로는 다음이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다: 시안화칼륨, 시안화나트륨, 시안화구리. 이중 시안화칼륨이 바람직하다.
본 발명의 방법은 수계 유기 용매 중에서 수행된다. 적합한 수계 유기 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 또는 테트라하이드로푸란이나 디메톡시에탄과 같은 에테르를 함유하는 것이 포함되지만 이에 한정되는 것은 아니다. 물 함량은, 완충제, 에폭사이드 및 시아나이드가 모두 반응 혼합물 중에 적어도 부분적으로 용해될 수 있는 정도라야 한다. 물 함량은 수계 유기 용매의 전체 체적 기준으로, 일반적으로 약 10체적% 내지 약 90체적%, 보다 바람직하게는 약 40체적% 내지 약 60체적% 범위이다.
[실시예]
라세미형 3-하이드록시발레로니트릴 및 (R)-(+)-3-하이드록시발레로니트릴을 본 발명의 방법에 따라 제조했다.
실시예 1 - 라세미형 3-하이드록시발레로니트릴의 실험실 합성
기계적 교반기, 온도계, 첨가 깔때기 및 수산화나트륨 수용액 세정기(scrubber)에 연결된 가스 배출구가 장착된 용량 1리터의 재킷 부착 유리 반응용기에 시안화칼륨(41.1g, 631mmol, 0.9당량) 및 탄산수소나트륨(58.25g, 693mmol, 1.0당량)을 투입했다. 재순환 배스(bath)를 반응기 재킷에 연결하고 20℃로 설정했다. 다음에, 반응기에 메탄올 150ml 및 탈이온수 150ml를 주입했다. 반응 혼합물을 약 30분 동안 강하게 교반하고, 반응 온도를 20∼24℃로 유지하면서 첨가 깔때기를 통해 약 15분에 걸쳐 반응 혼합물에 1,2-에폭시부탄(50.0g, 693mmol, 1.0당량)을 첨가했다. 1,2-에폭시부탄의 첨가를 완료한 후, 온도를 약 15분 동안에 약 28℃까지 점차로 올렸다. 다음에, 반응 혼합물을 약 17시간 동안 철야 교반했다. 첨가 깔때기를 증류 장치로 바꾸고, 상기 배치(batch)를 대기압 하에서 증류하여 주로 메탄올인 저비점 성분의 대부분을 반응 혼합물로부터 제거했다. 대부분의 메탄올이 증류되어 제거된 후(헤드 온도 = 72℃), 아직 고온 상태인 증류 장치의 포트(pot)에 아세토니트릴(500ml, 500ml, 100ml의 분획으로 총량 1100ml)을 주입하고, 증류를 계속함으로써 아세토니트릴-물로 이루어진 공비혼합물을 이용하여 물을 제거했다. 반응 혼합물로부터 물이 제거됨에 따라 증류 용기의 벽에 고체가 침전되었다. 헤드 온도가 75℃에 도달할 때까지 증류를 계속하였다. 증류 포트 내의 생성 혼합물을 20℃로 냉각하고 철야 유지했다. Karl-Fisher 분석법으로 분석한 결과 생성 혼합물은 5.6중량%의 물을 함유하였다. 생성 혼합물을 증류 용기로부터 오일로서 배출했다. 침전되어 있는 고체는 아세토니트릴(400ml)로 헹구고, 로터리 증발기를 이용하여 상기 아세토니트릴을 제거하고, 얻어진 오일을 생성 혼합물에 합쳤다. 합쳐진 물질을 진공 하에서 농축하여, 휘발성 물질, 주로 아세토니트릴을 제거한 다음, 오일을 진공 하에 증류하여 라세미형 3-하이드록시발레로니트릴(53.47g, 539mmol, 수율 85%)을 무색 오일로 얻었다; 비등점(bp) 90℃∼105℃(2∼3torr); 1H NMR(CDCl3) δ 3.82(m, 1H), 3.05(s, 1H), 2.5(m, 2H), 1.59(m, 2H), 0.95(t, J=7Hz, 3H). NMR은 핵자기공명 분광법이다.
실시예 2 - (R)-(+)-3-하이드록시발레로니트릴의 킬로 규모 실험실 합성
기계적 교반기, 온도계, 첨가 깔때기 및 수산화나트륨 수용액 세정기에 연결된 가스 배출구를 구비한 환류 응축기가 장착된 용량 12리터의 4구 둥근 바닥 플라스크를 사용했다. 상기 플라스크에 시안화칼륨(821g, 12.61mol, 0.9당량), NaHCO3(1165g, 13.87mol, 1.0당량), 메탄올(3L) 및 물(3L)을 넣었다. 혼합이 진행될 때 온도가 20℃에서 약 25℃로 상승되었으므로 약간의 발열이 있었다. 수냉 배스로 온도를 약 22℃로 낮추고 반응 혼합물을 30분간 교반했다. 이어서 얼음 배스를 간헐적으로 사용하여 온도를 18.0∼22.6℃ 범위로 유지하면서 (R)-(+)-1,2-에폭시부탄(1000g, 13.87mol, 1.0당량)을 100ml씩 증분으로 약 1.75시간에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 배치를 상온에서 약 13시간 동안 철야 교반하였다. 익일 아침 상기 배치 온도는 20.9℃였다. 반응 용기에 증류 장치를 장착하고 반응 혼합물을 대기압 하에 증류하여 반응 혼합물로부터 주로 메탄올인 저비점 성분 대부분을 제거했다. 메탄올이 거의 전부 제거된 후(헤드 온도 = 79℃), 아직 고온 상태에 있는 증류 포트에 아세토니트릴(2∼4L 분획으로 총 18L)을 주입하고 수일간 증류를 계속함으로써 아세토니트릴-물로 이루어진 공비혼합물을 이용하여 물을 제거했다. 반응 혼합물로부터 물이 제거됨에 따라 증류 용기의 벽에 고체가 침전되었다. 헤드 온도가 78℃에 도달할 때까지 증류를 계속하였다. 증류 포트 내의 생성 혼합물을 20℃로 냉각하고 철야 유지했다. 성근 유리 프릿(frit) 2L를 아세토니트릴로 전처리한 실리카겔 257g과 함께 투입했다. 실리카겔을 통해 생성 혼합물을 여과했다. 침전되어 있는 고체는 아세토니트릴(500ml)로 2회 헹구고, 합쳐진 여과액을 진공 하에서 농축하여, 휘발성 물질, 주로 아세토니트릴을 제거하여 (R)-(+)-3-하이드록시발레로니트릴 1283g을 담황색 오일로서 얻었다. 상기 오일을 진공 하에 증류하여, 전체 순도가 가스 크로마토그래피 분석법으로 97 면적% 순도이고 100% 거울상 이성질체 과량인 (R)-(+)-3-하이드록시발레로니트릴(1078g, 539mmol, 수율 68%)을 무색 오일로서 얻었다: bp 100℃∼105℃(0.45torr); 1H NMR(CDCl3) δ 3.82(m, 1H), 3.25(s, 1H), 2.5(m, 2H), 1.59(m, 2H), 0.95(t, J=7Hz, 3H).
실시예 3 - (R)-(+)-3-하이드록시발레로니트릴의 파일럿 플랜트 합성
재킷 온도를 20℃로 설정한 질소 퍼징형 50갈론 용량의 글라스 라이닝 반응기에 탈이온수(45kg), 시안화칼륨(12.3kg, 188.9mol), 탄산수소나트륨(17.5kg, 208.3mol) 및 메탄올(36.1kg)을 넣었다. 상기 배치를 약 30분간 교반한 다음, 온도를 19∼24℃로 유지하면서 약 6시간에 걸쳐 (R)-(+)-1,2-에폭시부탄(15kg, 208.0mol)을 가했다. 상기 배치를 약 12시간 동안 철야 교반했다. 반응기를 대기압 증류용으로 설치하고, 배치 온도가 85℃보다 높아질 때까지 상기 배치를 대기압하에서 증류했다. 상기 배치를 80℃로 냉각하고, 아세토니트릴(235.8kg)을 소량씩 가한 다음, 증류를 계속했다. 아세토니트릴의 대략 1/2이 증류된 후, 배치를 냉각하고 Aurora 여과장치 상에서 여과하여 축적된 침전 고체를 제거하고, 여과액을 반응기에 주입했다. 아세토니트릴에 대한 증류는 배치의 물 함량이 Karl-Fisher 분석법으로 3중량% 미만이 될 때까지 계속한 다음 배치를 냉각했다. Aurora 필터에는 건조 실리카겔(15.4kg)을 투입하였고, 상기 실리카겔은 아세토니트릴(24.7kg)로 습윤되었다. 초과량의 아세토니트릴을 따라내고 실리카겔 층 표면에 황산나트륨(3kg)을 조심스럽게 깔았다. 실리카겔/황산나트륨 여과 매체를 여과포로 덮고, 실리카겔/황산나트륨 여과 매체를 통해 상기 배치를 여과했다. 배치를 반응기에 다시 주입하고, 반응기를 대기압 증류용으로 설치한 다음, 교반이 가능한 최소 체적까지 증류하여 아세토니트릴 중의(R)-(+)-3-하이드록시발레로니트릴 용액 22.0kg을 얻었다. 상기 용액은(R)-(+)-3-하이드록시발레로니트릴 16.23kg(수율 86%)을 함유한 것으로 밝혀졌다.
이상과 같은 설명은 단지 본 발명을 예시하는 것으로 이해해야 한다. 당업자는 본 발명을 일탈하지 않고 여러 가지 대안 및 변형을 강구할 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부하는 청구의 범위 내에 포함되는 그러한 모든 대안, 변형 및 변경을 포괄한다.

Claims (19)

  1. 수계 유기 용매(aqueous organic solvent)와 완충제(buffer) 중에서 1,2-에폭사이드와 무기 시아나이드염을 반응시켜 β-하이드록시니트릴을 형성하는 단계를 포함하고,
    상기 완충제는 β-하이드록시니트릴을 제외한 반응 생성물이 형성되는 것을 적어도 부분적으로 억제하는
    수용성 β-하이드록시니트릴의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 완충제의 pKa가 약 9.1 내지 약 13인 것을 특징으로 하는 수용성 β-하이드록시니트릴의 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 완충제의 pKa가 약 10 내지 약 12인 것을 특징으로 하는 수용성 β-하이드록시니트릴의 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 완충제가 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 페놀, 숙신이미드, 벤젠설폰아미드, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 수용성 β-하이드록시니트릴의 제조 방법.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 완충제가 탄산수소나트륨인 것을 특징으로 하는 수용성 β-하이드록시니트릴의 제조 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 β-하이드록시니트릴이 3-하이드록시발레로니트릴 및 3-하이드록시부탄니트릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 수용성 β-하이드록시니트릴의 제조 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 β-하이드록시니트릴이 3-하이드록시발레로니트릴인 것을 특징으로 하는 수용성 β-하이드록시니트릴의 제조 방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 1,2-에폭사이드가 하기 구조를 가진 것을 특징으로 하는 수용성 β-하이드록시니트릴의 제조 방법:
  9. 제8항에 있어서,
    상기 1,2-에폭사이드가 1,2-에폭시부탄인 것을 특징으로 하는 수용성 β-하이드록시니트릴의 제조 방법.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 무기 시아나이드염이 시안화칼륨, 시안화나트륨 및 시안화구리로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 수용성 β-하이드록시니트릴의 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 무기 시아나이드염이 시안화칼륨인 것을 특징으로 하는 수용성 β-하이드록시니트릴의 제조 방법.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 무기 시아나이드염이 시안화칼륨이고, 상기 1,2-에폭사이드가 1,2-에폭시부탄이고, 상기 β-하이드록시니트릴이 β-하이드록시발레로니트릴이고, 상기 완충제가 탄산수소나트륨인 것을 특징으로 하는 수용성 β-하이드록시니트릴의 제조 방법.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 유기 용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라하이드로푸란 및 디메톡시에탄으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 수용성 β-하이드록시니트릴의 제조 방법.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 수계 유기 용매가 메탄올 수용액인 것을 특징으로 하는 수용성 β-하이드록시니트릴의 제조 방법.
  15. 제1항에 있어서,
    상기 수계 유기 용매가, 상기 수계 유기 용매의 전체 체적 기준으로 약 10체적% 내지 약 90체적%의 물을 함유하는 것을 특징으로 하는 수용성 β-하이드록시니트릴의 제조 방법.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 수계 유기 용매가, 상기 수계 유기 용매의 전체 체적 기준으로 약 40체적% 내지 약 60체적%의 물을 함유하는 것을 특징으로 하는 수용성 β-하이드록시니트릴의 제조 방법.
  17. 제1항에 있어서,
    아세토니트릴을 사용한 공비 증류(azeotropic distillation)에 의해 상기 반응 생성물로부터 얻어지는 물의 적어도 일부분을 제거하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 수용성 β-하이드록시니트릴의 제조 방법.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 공비 증류를 대기압 하에서 수행할 때 얻어지는 증류액(distillate)이 약 15중량% 내지 약 17중량%의 물 및 약 83중량% 내지 약 85 중량%의 아세토니트릴을 포함하고,
    상기 공비 증류가 대기압 하에 약 76℃ 내지 약 82℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는
    수용성 β-하이드록시니트릴의 제조 방법.
  19. 제17항에 있어서,
    진공 증류 및 여과 공정에 의해 상기 반응 생성물을 정제하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 수용성 β-하이드록시니트릴의 제조 방법.
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