CN1325470C - 水溶性β－羟基腈的生产方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了生产水溶性β-羟基腈的方法。由1，2-环氧化物和无机氰化物盐在含有含水甲醇和缓冲剂的溶剂中反应形成β-羟基腈。缓冲剂基本上抑制了除β-羟基腈以外的反应产物的形成。可以任选地通过与乙腈共沸蒸馏从β-羟基腈除去水并随后通过真空蒸馏和过滤来纯化。

Description

水溶性β-羟基腈的生产方法

技术领域

本发明涉及生产水溶性β-羟基腈的方法。更具体地讲，本发明涉及从末端1，2-环氧化物和无机氰化物生产β-羟基腈的方法。

背景技术

β-羟基腈可通过环氧化物与氰化物或氰化物等同物之间的开环反应制备。由于某些氰化物特别是氰化钾在甲醇中具有适中的溶解度，通常使用甲醇作为末端环氧化物开环反应中的溶剂。然而，使用甲醇的问题在于可能存在生成不希望的副产物的副反应。在末端环氧化物和氰化钾反应时，形成了β-羟基腈的醇钾。该醇钾具有高度碱性，并且与残留的氰化物一起，使反应产物混合物的碱性很强。该醇钾而后可能与甲醇反应形成甲醇钾，甲醇钾而后可能与环氧化物反应形成甲醚，其为不希望的副产物。

现有技术中，处理当使用甲醇作为溶剂时的不希望的副反应的问题所采用的一个方法是，通过提供酸性的反应条件降低产物混合物的碱度。然而，这是有问题的，因为酸性条件可能导致开环反应速度失控或加速以及带来工业卫生和安全问题。

遇到的另一个问题为从反应产物混合物分离水溶性β-羟基腈。非水溶性β-羟基腈的分离不成问题，因为可以使用经典的提取和色谱技术。然而，这种经典的提取技术不能用于水溶性β-羟基腈，因为不能使水溶性β-羟基腈与同样为水溶性的残留的氰化物或氰化物盐分离。

产物颜色为制备某些水溶性β-羟基腈、特别是3-羟基戊腈过程中遇到的另一个问题。当通过环氧化物和氰化钾的开环反应制备β-羟基腈时，通过蒸馏得到深色的精制油。为了适于使用，必须精制深色的馏出油以进一步减少杂质，得到浅色或基本上无色的油状物。很难通过常规的蒸馏技术从常规工序进一步精制深色油。

人们希望有通过末端1，2-环氧化物和无机氰化物之间的开环反应制备β-羟基腈的改进方法。人们还希望有减少或消除不希望的副产物的方法。人们进一步希望有能够从氰化物盐和残留的氰化物中分离水溶性β-羟基腈的方法。人们还进一步希望有一种制备β-羟基腈的方法，其中得到的馏出油状物颜色更浅，例如在3-羟基戊腈的情况中为浅黄色。人们还进一步希望有可容易地适于开发或工业规模的生产β-羟基腈的方法。

发明概述

本发明提供了生产水溶性β-羟基腈的方法。该方法包括使1，2-环氧化物和无机氰化物盐在具有缓冲剂的含水有机溶剂中反应，形成β-羟基腈。所述缓冲剂至少部分地抑制了除β-羟基腈以外的反应产物的形成。

具体实施方式

令人惊讶地发现可以通过末端1，2-环氧化物和无机氰化物之间的开环反应制备β-羟基腈，同时可减少或消除不希望的副产物的生成。同样令人惊讶地发现可以从氰化物盐和残留的氰化物中分离水溶性β-羟基腈。同样令人惊讶地发现可以直接得到比使用常规方法得到的反应产物混合物的颜色更浅(即浅黄色)的、具有3β-羟基戊腈的反应产物混合物。

在一个实施方案中，本发明的方法使用了能基本上抑制除β-羟基腈以外的反应产物的形成的缓冲剂。该缓冲剂能够使环氧化物开环反应过程中产生的醇盐质子化并基本上防止醇盐和甲醇之间的副反应。该缓冲剂必须具有足够的酸性以使醇盐质子化，但不能酸性过强，以免过度加速开环反应或产生其它的工艺控制和/或卫生问题。优选缓冲剂的pK_a为约9.1到约13，最优选为约10到约12。适合的缓冲剂包括无机缓冲剂如碳酸氢钠或碳酸氢钾，有机缓冲剂如苯酚、琥珀酰亚胺、苯磺酰胺，及其组合。优选的缓冲剂为碳酸氢钠。

本发明的方法可以任选地采用与乙腈共沸蒸馏以从具有β-羟基腈的产物混合物至少除去一部分水或基本上除去所有的水。为了实现蒸馏，加入乙腈，即，使其以一定比例与产物混合物混合，从而与产物混合物中的水形成共沸混合物。在共沸蒸馏过程中得到的水和乙腈的相对比例将随着产物混合物组成的改变而改变，但通常为约15重量％到约17重量％的水和在大气压力下约83重量％到约85重量％的乙腈。沸腾或蒸馏的共沸温度通常在大气压力下为约76℃到约82℃。其它有用的共沸物包括甲苯、丙酮和2-丁酮(甲基乙基酮)。

在本发明的方法中可任选地采用其它常规的蒸馏方法，以帮助回收产物并除去溶剂、杂质和副产物。可以在大气压力、高压、或减压或真空条件下进行蒸馏。

本发明的方法还可任选地采用过滤以帮助纯化反应混合物和/或产物混合物。可以在蒸馏操作之间或之后进行一次或多次过滤，以除去从反应/产物混合物中沉淀的多种无机盐。无机盐主要与缓冲剂化学相关。在优选的工艺中，使用相对于环氧化物为略不足量的氰化物，使得与氰化物盐化学相关的盐即使有也通常很少。可使用任何常规的过滤介质，如滤纸、布和有或没有无水硫酸钠的硅胶。硅胶和无水硫酸钠具有过滤介质和干燥剂的双重功能。过滤可以在真空下进行或在压力的帮助下进行或在没有压力的帮助下进行。过滤之后，可任选地用适当的溶剂如二氯甲烷洗涤过滤介质，以保证基本上收集所有的产物。

产物为油状物的形式。本发明方法的优点为能够得到高纯度的产物油状物。取决于所需的纯度，该油状物为浅黄色或无色的。这些油状物与采用常规方法时得到的深色重油形成对比。

在优选的工艺中，反应混合物的纯化通过采用一种或多种共沸蒸馏法除去水，采用一种或多种常规蒸馏法除去甲醇和1，2-环氧化物，在蒸馏操作之间采用一种或多种过滤法除去无机盐。反应混合物的共沸蒸馏通常生成浅黄色的产物油状物。可使用常规的蒸馏法使油状物无色。在例如约3托或更低的条件下进行的真空蒸馏，特别是在约0.5托或更低的条件下进行的高真空蒸馏对于得到高纯度的产物特别有用。其中产物本身被蒸馏、浓缩并收集的高真空蒸馏特别有用。

本发明的方法可用于生产多种水溶性β-羟基腈产物。适当的β-羟基腈为对应于下面反应系列中的产物的那些化合物：

其中R¹和R²独立地为氢或甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、苯基、(CH₂)_nX、COR³、CO₂R³或S(O)_mR³基团；并且其中X独立地为苯基、COR³、CO₂R³、S(O)_mR³、OR³、NR³R⁴或N(O)R³R⁴基团；并且其中R³和R⁴独立地为氢或甲基或乙基；以及其中n独立地为1或2，m独立地为0、1、2或3。

产物β-羟基腈可为外消旋的或对映体富集的或纯的β-羟基腈。优选的产物β-羟基腈的结构为：其中R¹和R²独立地为氢或甲基、乙基、(CH₂)_nX、COR³、CO₂R³或S(O)_mR³基团；X独立地为COR³、CO₂R³、S(O)_mR³、OR³、NR³R⁴或N(O)R³R⁴基团；R³和R⁴独立地为氢或甲基；n为1；以及m独立地为0、1、2或3。更优选的产物β-羟基腈的结构为：其中R¹和R²独立地为氢或甲基、乙基、(CH₂)_nX基团；X独立地为COR³、CO₂R³、S(O)_mR³、OR³和NR³R⁴基团；R³和R⁴独立地为氢或甲基；并且n为1；以及m独立地为0、1、2、或3。最优选的产物β-羟基腈的结构为：其中R¹为乙基并且R²为氢。

适当的产物β-羟基腈包括但不限于以下：外消旋的或手性的3-羟基戊腈和外消旋的或手性的3-羟基丁腈。优选的β-羟基腈为3-羟基戊腈。手性的3-羟基戊腈为(R)-3-羟基戊腈和(S)-3-羟基戊腈.

本发明的方法采用无机氰化物作为β-羟基腈的反应物。适当的无机氰化物包括但不限于：氰化钾、氰化钠和氰化铜。优选氰化钾。

本发明的方法在含水有机溶剂中进行。适合的含水有机溶剂包括但不限于包含甲醇、乙醇、异丙醇，或醚如四氢呋喃或二甲氧基乙烷的那些溶剂。水含量应使得所述缓冲剂和环氧化物以及氰化物都至少部分地溶解于反应混合物中。相对于含水有机溶剂的总体积，水含量通常为约10体积百分数(体积％)到约90体积％，更优选为约40体积％到约60体积％。

实施例

根据本发明的方法制备外消旋的3-羟基戊腈和(R)-(+)-3-羟基戊腈。

实施例1 外消旋的3-羟基戊腈的实验室合成

1升(L)夹套式玻璃反应容器装备有机械搅拌器、测温探头、加料漏斗和与氢氧化钠水溶液涤气器连接的排气口。向该夹套式玻璃反应容器中加入氰化钾(41.1克(g)，631毫摩尔(mmol)，0.9当量(eq.))和碳酸氢钠(58.25g，693mmol，1.0eq.)。将循环浴连接到反应器护套并设置为20℃。然后向反应器中加入150毫升(mL)的甲醇和150mL的去离子水。剧烈搅拌反应混合物约30分钟，并在约15分钟的时间内通过加料漏斗向反应混合物中加入1，2-环氧丁烷(50.0g，693mmol，1.0eq.)，与此同时保持反应温度为20-24℃。1，2-环氧丁烷的加入完成之后，在约15分钟的时间内将温度逐渐升高到约28℃。然后搅拌反应混合物过夜约17小时。将加料漏斗换为蒸馏设备，并在大气压力下蒸馏物料，以从反应混合物除去大部分低沸点组分，主要为甲醇。在蒸馏出大部分甲醇(温度头温度＝72℃)之后，在蒸馏釜仍然热的情况下加入乙腈(总计1100mL，分为500mL、500mL和100mL分批加入)并继续蒸馏，通过乙腈-水共沸物的方式除去水。随着水从反应混合物中被除去，固体在蒸馏容器的壁上沉淀下来。继续蒸馏直到温度头温度达到75℃。将蒸馏釜中的产物混合物冷却到20℃并保持过夜。通过卡尔-费休(Karl-Fisher)分析，产物混合物包含5.6重量％的水。将为油状物的产物混合物从蒸馏器排出。用乙腈(400mL)漂洗沉淀的固体，通过旋转蒸发器除去乙腈，并将得到的油状物与产物混合物合并。在真空下浓缩合并的物质，以除去挥发性物质，主要是乙腈，然后真空蒸馏油状物，得到外消旋的3-羟基戊腈(53.47g，539mmol，85％收率)，为无色油状物：沸点(bp)90℃-105℃(2-3托)；¹H NMR(CDCl₃)δ 3.82(m，1H)，3.05(s，1H)，2.5(m，2H)，1.59(m，2H)，0.95(t，J＝7Hz，3H)。NMR为核磁共振光谱法。

实施例2 (R)-(+)-3-羟基戊腈的公斤级实验室合成

使用12L四颈圆底烧瓶，其装备有机械搅拌器、测温探头、加料漏斗和排气口与氢氧化钠水溶液涤气器连接的回流冷凝器。向烧瓶中加入氰化钾(821g，12.61mol，0.9eq.)、NaHCO₃(1165g，13.87mol，1.0eq.)、甲醇(3L)和水(3L)。在混合时有温和的放热，温度从20℃升高到约25℃。在使用水浴将温度降为约22℃时搅拌反应混合物30分钟。然后在约1.75小时的时间内向反应混合物中以每次加100ml的方式加入(R)-(+)-1，2-环氧丁烷(1000g，13.87mol，1.0eq.)，同时间歇地使用冰浴保持反应温度为18.0-22.6℃。在环境温度下搅拌物料约13小时过夜。次日清晨物料温度为20.9℃。为反应容器装备蒸馏设备，并在大气压力下蒸馏反应混合物以除去大部分低沸点组分，主要为甲醇。在除去大部分甲醇(探头温度＝79℃)之后，在蒸馏釜仍然热的情况下加入乙腈(总计18L，以每次2-4L分批加入)并在几天的时间内继续蒸馏，通过乙腈-水共沸物的方式除去水。随着水从反应混合物中被除去，固体在蒸馏容器的壁上沉淀下来。继续蒸馏直到探头温度达到78℃。将蒸馏釜中的产物混合物冷却到20℃并保持过夜。向2L粗玻璃粉中加入用乙腈预处理的257g硅胶。通过该硅胶过滤产物混合物。用乙腈(500mL)漂洗沉淀出的固体两次，并将合并的滤液在真空下浓缩，以除去挥发性物质，主要是乙腈，得到1283g的(R)-(+)-3-羟基戊腈，其为浅黄色油状物。对该油状物真空蒸馏，得到的(R)-(+)-3-羟基戊腈，通过气相色谱分析，总纯度为97％面积纯度，并且为100％对映体过量(1078g，539mmol，86％收率)，其为无色油状物：沸点(bp)100℃-105℃(0.45托)；¹H NMR(CDCl₃)δ 3.82(m，1H)，3.25(s，1H)，2.5(m，2H)，1.59(m，2H)，0.95(t，J＝7Hz，3H)。

实施例3 (R)-(+)-3-羟基戊腈的中试装置合成

向夹套温度设置为20℃的、由氮气清洗过的、带有玻璃衬里的50加仑反应器中，加入去离子水(45kg)、氰化钾(12.3kg，188.9mol)、碳酸氢钠(17.5kg，208.3mol)和甲醇(36.1kg)。将物料搅动约30分钟，然后在约6小时的时间内加入(R)-(+)-1，2-环氧丁烷(15kg，208.0mol)，与此同时保持反应温度为19-24℃。搅拌物料约12小时过夜。设置反应器以进行常压蒸馏，在大气压力下蒸馏物料直到物料温度高于85℃。将物料冷却到80℃，并分批加入乙腈(235.8kg)，并继续蒸馏。在蒸馏出大约一半的乙腈之后，将物料冷却，在Aurora过滤设备上过滤，以除去累积的沉淀固体，将滤液加入到反应器中。继续蒸馏乙腈直到通过卡尔-费休(Karl-Fisher)分析其水含量＜3重量％，并冷却物料。向Aurora过滤器装入干硅胶(15.4kg)并用乙腈(24.7kg)将硅胶润湿。排除过量的乙腈并小心地在硅胶层上形成硫酸钠(3kg)层。用滤布覆盖硅胶/硫酸钠过滤介质，并通过硅胶/硫酸钠过滤介质过滤物料。将物料装回到反应器中，设置反应器以进行常压蒸馏，将物料蒸馏到最小的可搅拌体积，得到的(R)-(+)-3-羟基戊腈的乙腈溶液22.0公斤(kg)。发现该溶液包含16.23kg(86％收率)的(R)-(+)-3-羟基戊腈。

应该理解的是上述说明书只是对本发明的示例性说明。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员可设计多种可供选择的方案和变体。因此，本发明意在包括所附权利要求范围内的所有这些可供选择的方案、变体和变化。

Claims (18)

1.生产水溶性β-羟基腈的方法，其包括：使1，2-环氧化物和无机氰化物盐在具有缓冲剂的含水有机溶剂中反应，形成具有β-羟基腈的反应产物，所述缓冲剂至少部分地抑制了除所述β-羟基腈以外的反应产物的形成；其中所述缓冲剂的pK_a为9.1到13。

2.权利要求1的方法，其中所述缓冲剂的pK_a为10到12。

3.权利要求1的方法，其中所述缓冲剂为从由碳酸氢钠、碳酸氢钾、苯酚、琥珀酰亚胺、苯磺酰胺及其组合所组成的组中选出的至少一种。

4.权利要求3的方法，其中所述缓冲剂为碳酸氢钠。

5.权利要求1的方法，其中所述β-羟基腈选自3-羟基戊腈和3-羟基丁腈。

6.权利要求5的方法，其中所述β-羟基腈为3-羟基戊腈。

7.权利要求1的方法，其中所述1，2-环氧化物具有以下结构：

其中R¹和R²独立地为氢或甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、苯基、(CH₂)_nX、COR³、CO₂R³或S(O)_mR³基团；并且其中X独立地为苯基、COR³、CO₂R³、S(O)_mR³、OR³、NR³R⁴或N(O)R³R⁴基团；并且其中R³和R⁴独立地为氢或甲基或乙基；以及其中n独立地为1或2，m独立地为0、1、2或3。

8.权利要求7的方法，其中所述1，2-环氧化物为1，2-环氧丁烷。

9.权利要求1的方法，其中所述无机氰化物盐选自：氰化钾、氰化钠和氰化铜。

10.权利要求9的方法，其中所述无机氰化物盐为氰化钾。

11.权利要求1的方法，其中所述无机氰化物盐为氰化钾，其中所述1，2-环氧化物为1，2-环氧丁烷，其中所述β-羟基腈为3-羟基戊腈，并且其中所述缓冲剂为碳酸氢钠。

12.权利要求1的方法，其中所述有机溶剂为从由甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃和二甲氧基乙烷所组成的组中选出的至少一种。

13.权利要求1的方法，其中所述含水有机溶剂为含水甲醇。

14.权利要求1的方法，其中所述含水有机溶剂的水含量为相对于所述含水有机溶剂总体积的10体积％到90体积％。

15.权利要求14的方法，其中所述含水有机溶剂的水含量为相对于所述含水有机溶剂总体积的40体积％到60体积％。

16.权利要求1的方法，其进一步包括通过与乙腈共沸蒸馏除去至少一部分源于所述反应产物的所述水。

17.权利要求16的方法，其中当在大气压力下进行时，所述共沸馏出物包括15重量％到17重量％的水和83重量％到85重量％的乙腈，并且其中所述共沸蒸馏在76℃到82℃的温度下在大气压力下进行。

18.权利要求16的方法，其进一步包括通过真空蒸馏和过滤来纯化所述反应产物。