DE3734219A1 - Optisch aktive 2,3-epoxyalkylammoniumsulfonate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung - Google Patents
Optisch aktive 2,3-epoxyalkylammoniumsulfonate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendungInfo
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- LTVDFSLWFKLJDQ-UHFFFAOYSA-N α-tocopherolquinone Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)(O)CCC1=C(C)C(=O)C(C)=C(C)C1=O LTVDFSLWFKLJDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
- C07C255/26—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups, amino groups and singly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/36—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
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- Epoxy Compounds (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung richtet sich auf optisch aktive
2,3-Epoxyalkylammoniumsulfonate, wobei das
Chiralitätszentrum am C²-Atom der 2,3-Epoxyalkylgruppe
überwiegend in der R- oder S-Konfiguration vorliegt.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur
Herstellung der optisch aktiven 2,3-Epoxyalkylammoniumsulfonate
aus entsprechend substituierten, beispielsweise
mittels einer enantio-selektiven Epoxidation zugänglichen
2,3-Epoxyalkylsulfonaten sowie ihre Verwendung zur
Herstellung von optisch aktiven 2-Hydroxy-3-cyanoalkylammoniumsalzen,
beispielsweise L-Carnitinnitrilsalzen.
Unter den optisch aktiven 2-Hydroxy-3-cyanoalkylammoniumsalzen
nehmen R-(-)-2-Hydroxy-3-cyanopropyltrimethylammoniumsalze,
allgemein L-Carnitinnitrilsalze
genannt, eine hervorragende Stellung ein, weil hieraus
L-Carnitin gut zugänglich ist.
L-Carnitin ist das linksdrehende q-Trimethylammonium-
β-hydroxybutyrat, wobei das die Hydroxylgruppe tragende
C-Atom die R-Konfiguration aufweist. L-Carnitin findet
in diätischen und pharmazeutischen Präparaten Anwendung.
Zur Herstellung von L-Carnitin sind sowohl chemische als
auch biochemische Verfahren bekannt. Die biochemischen
Verfahren - vgl. z. B. EP-A-01 58 194, FR-A 23 98 046 -
gestalten sich bisher unwirtschaftlich, weil die
Reaktionszeiten lang, die Isolierung und Handhabung der
Mikroorganismen und/oder Enzyme aufwendig und die
Gesamtausbeuten niedrig sind und bereits die im
allgemeinen mehrstufige chemische Herstellung der
Ausgangsstoffe die Wirtschaftlichkeit mindert.
Die meisten chemischen Verfahren zur Herstellung von
L-Carnitin schließen eine Racematspaltung ein. Diese
erfolgt unter Verwendung optisch aktiver Säuren meist
an Carnitin-Vorstufen, wie Carnitinamidhydrochlorid
(BE-PS 6 60 039 und BE-PS 8 98 287), Carnitinnitrilchlorid
(DD-PS 23 217) oder 3-Chlor-2-hydroxypropyltrimethylammoniumchlorid
(EP-A-01 57 315).
Entscheidende Nachteile der eine Racematspaltung
einschließenden Verfahren sind ihre maximal mögliche
Ausbeute von 50% - das nicht erwünschte Enantiomere
ist thermisch nicht racemisierbar - sowie der für die
Bildung eines Diastereomerengemisches, die Abtrennung
eines Diastereomeren durch z. B. fraktionierte
Kristallisation und Zerlegung desselben erforderliche
Aufwand und Ausbeuteverlust.
Die EP-A-01 57 315 lehrt ein Verfahren zur Herstellung
von L-Carnitinnitrilchlorid, wobei das gut zugängliche
DL-3-Chlor-2-hydroxypropyltrimethylammoniumchlorid
mittels einer optisch aktiven Weinsäure in die Antipoden
gespalten wird. Um hieraus L-Carnitinnitrilchlorid in
guter Ausbeute zu gewinnen, wird das durch fraktionierte
Kristallisation erhaltene optisch aktive 3-Chlor-2-hydroxypropyltrimethylammoniumtertrat
zunächst in das Chlorid
und dann in das 2,3-Epoxypropyltrimethylammoniumchlorid
überführt. Dieses Epoxid wird dann mit z. B.
Acetoncyanhydrin zum L-Carnitinnitrilchlorid umgesetzt.
Zwar kann auch das Chlorhydrin direkt, d. h. ohne dieses
in einem zusätzlichen, nicht unproblematischen
Verfahrensschritt in das Epoxid zu überführen, zum Nitril
umgesetzt werden, dies führt aber zu einer deutlich
niedrigeren Ausbeute.
Aus der EP-A-00 60 595 ist ein chemisches Verfahren zur
Herstellung von L-Carnitinnitrilchlorid bekannt, das von
einem natürlich vorkommenden optisch aktiven Baustein,
nämlich D-Mannitol ausgeht. Einerseits wird hierbei eine
die Ausbeute begrenzende Racematspaltung vermieden,
andererseits ist das achtstufige Verfahren technisch
aufwendig, führt zu einer sehr niedrigen Gesamtausbeute
und erfordert den Einsatz teurer Hilfschemikalien.
Aufgabe der Erfindung ist es somit, ein chemisches
Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 2-Hydroxy-
3-cyanoalkylammoniumsalzen, insbesondere L-Carnitinnitrilsalzen,
aufzuzeigen, das die gewünschten Verbindungen mit
geringerem technischen Aufwand und in höherer Ausbeute und
ohne das Erfordernis einer Racematspaltung herzustellen
gestattet.
Die Aufgabe wird gelöst durch die Verwendung optisch
aktiver 2,3-Epoxyalkylammoniumsulfonate (I) gemäß
Patentanspruch 1. Diese neuen Stoffe sind aus optisch
aktiven 2,3-Epoxyalkylsulfonaten (II) durch Umsetzung mit
Aminen zugänglich, wobei die Konfiguration bei dem
erfindungsgemäßen Verfahren weitgehend erhalten bleibt.
Die als Ausgangsprodukte dienenden optisch aktiven 2,3-
Epoxyalkylsulfonate (II) können in bekannter Weise
einstufig durch eine enantio-selektive Epoxidation von
2-Alkenylcarbinolen in Gegenwart eines chiralen
Titanatkatalysators mit anschließender in situ-Veresterung
hergestellt werden - vgl. EP-A-01 97 766 und EP-A-
00 46 033, US-PS 4 47 130.
Die optisch aktiven 2,3-Epoxyalkylammoniumsulfonate sind
neu und haben die allgemeine Formel (I)
worin das Chiralitätszentrum am C²-Atom (in der Formel
durch den Stern gekennzeichnet) der Epoxyalkylgruppe
überwiegend in der R- oder S-Konfiguration vorliegt und
die Substituenten
R¹ bis R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 30 C-Atomen, Cycloalkyl mit 1 bis 12 C-Atomen, wobei die Alkyl- bzw. Cycloalkylgruppen auch ungesättigt und/oder substituiert sein können, oder Aryl bzw. Heteroaryl mit gegebenenfalls ein oder mehreren Substituenten bedeuten und zwei gegebenenfalls miteinander verbundene R¹- bis R⁵-Substituenten eine α,ω-Alkylen- oder Alken-α,ω-diylgruppe mit 2 bis 6 C-Atomen darstellen,
R⁶ bis R⁸ gleich oder verschieden sind und lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 18 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 3 bis 10 C-Atomen, Hydroxyalkyl mit 2 bis 6 C-Atomen bedeuten, ein R⁶- bis R⁸-Substituent auch Wasserstoff oder unsubstituiertes oder substituiertes Aryl oder Heteroaryl oder Aralkyl sein kann, zwei R⁶- bis R⁸- Substituenten auch miteinander verbunden sein können und mit dem Aminstickstoff einen 1 oder 2 Heteroatome enthaltenden 5- bis 7gliedrigen heteroaliphatischen Ring bilden, und
R⁹ C₁- bis C₆-Alkyl, C₃- bis C₆-Cycloalkyl, Aralkyl mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkylrest, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl oder α- bzw. β-Naphthyl, wobei ein oder mehrere Substituenten NO₂, C₁- bis C₆-Alkyl oder Halogen sind, oder CF₃ oder CCL₃ bedeuten.
R¹ bis R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 30 C-Atomen, Cycloalkyl mit 1 bis 12 C-Atomen, wobei die Alkyl- bzw. Cycloalkylgruppen auch ungesättigt und/oder substituiert sein können, oder Aryl bzw. Heteroaryl mit gegebenenfalls ein oder mehreren Substituenten bedeuten und zwei gegebenenfalls miteinander verbundene R¹- bis R⁵-Substituenten eine α,ω-Alkylen- oder Alken-α,ω-diylgruppe mit 2 bis 6 C-Atomen darstellen,
R⁶ bis R⁸ gleich oder verschieden sind und lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 18 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 3 bis 10 C-Atomen, Hydroxyalkyl mit 2 bis 6 C-Atomen bedeuten, ein R⁶- bis R⁸-Substituent auch Wasserstoff oder unsubstituiertes oder substituiertes Aryl oder Heteroaryl oder Aralkyl sein kann, zwei R⁶- bis R⁸- Substituenten auch miteinander verbunden sein können und mit dem Aminstickstoff einen 1 oder 2 Heteroatome enthaltenden 5- bis 7gliedrigen heteroaliphatischen Ring bilden, und
R⁹ C₁- bis C₆-Alkyl, C₃- bis C₆-Cycloalkyl, Aralkyl mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkylrest, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl oder α- bzw. β-Naphthyl, wobei ein oder mehrere Substituenten NO₂, C₁- bis C₆-Alkyl oder Halogen sind, oder CF₃ oder CCL₃ bedeuten.
Die Unteransprüche 2 bis 4 richten sich auf bevorzugte
2,3-Epoxyalkylammoniumsulfonate (I). Verbindungen mit
R¹ bis R⁵ gleich Wasserstoff und R⁶ bis R⁸ Methyl, das
heißt, optisch aktive Glycidyltrimethylammoniumsulfonate
sind besonders bevorzugt, weil diese zur Herstellung von
L-Carnitin via Carnitinnitrilsalzen verwendet werden
können.
Verbindungen gemäß Formel I, worin mindestens zwei der
Substituenten R¹ bis R⁵ Wasserstoff bedeuten,
vorzugsweise R⁴ und R³ oder R¹ oder R⁴ und R⁵, sind
bevorzugt. Größere Substituenten R⁴ und/oder R⁵ und
gegebenenfalls R³ können die Herstellung der Verbindungen
gemäß Formel I erschweren, weil durch sterische Effekte
die Substitution der Sulfonatgruppe der 2,3-Epoxyalkylsulfonate
(II) durch die Ammoniumgruppe behindert und
zusätzlich unter Konfigurationsumkehr am C²-Atom ein
Isomeres gebildet werden kann. Zwei oder je zwei der R¹-
bis R⁵-Substituenten können auch miteinander verbunden
sein und mit dem C¹-, C²- und/oder C³-Atom einen 3- bis
7gliedrigen Ring bilden.
Sofern die Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppen
der R¹- bis R⁸-Substituenten substituiert sind,
handelt es sich um solche Substituenten, welche die
Bildung von I aus II nicht nennenswert behindert oder
zu unerwünschter Nebenproduktbildung führen. Nachteilig
sind solche Substituenten, welche selbst stark
nukleophil sind oder mit dem Amin NR⁶ R⁷ R⁸ reagieren.
Dagegen stören beispielsweise Alkoxy- oder Acyloxy-,
Carbonsäureester- oder Sulfonsäureester-, Acyl-, Nitril-,
Nitro-, Fluor- oder Chlor-Substituenten die Bildung der
optisch aktiven Epoxyalkylammoniumsulfonate (I) im
allgemeinen nicht.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, worin
R⁶ bis R⁸ Alkylgruppen, insbesondere unverzweigte, mit 1
bis 4 C-Atomen darstellen oder worin R⁶ und R⁷ mit dem
Stickstoff einen 5- bis 7-Ring bilden und R⁸ eine Methyl-
oder Ethylgruppe ist. Verbindungen, in welchen einer der
Substituenten R⁶ bis R⁸ Wasserstoff ist, sind im
allgemeinen wenig bevorzugt, weil, sofern dies durch
sterische Effekte und/oder die gewählten
Reaktionsbedingungen nicht ausgeschlossen wird, eine
Reaktion unter Öffnung des Epoxidringes stattfinden kann.
Gegebenenfalls lassen sich die bevorzugt aus (II) und
sekundären Aminen unter Ringspaltung entstehenden 2-
Hydroxy-3-dialkylamino-alkylsulfonate in Gegenwart
basischer Verbindungen durch Eliminierung der Sulfonsäure
R⁹SO₃H und Epoxidbildung zwischen dem ursprünglichen C¹-
und C²-Atom in optisch aktive Epoxyalkylammoniumsulfonate
der Formel I überführen.
Erfindungsgemäß weisen die optisch aktiven 2,3-Epoxyalkylammoniumsulfonate
(I) gemäß Patentanspruch 1 das C²-Atom
der Epoxyalkylgruppe überwiegend in der R- oder S-Konfiguration
auf. Die optische Reinheit hängt sowohl von
derjenigen der eingesetzten 2,3-Epoxyalkylsulfonate als
auch dem Umfang von unter Inversion verlaufenden
Nebenreaktionen bei der Umsetzung der 2,3-Epoxyalkylsulfonate
(II) mit dem Amin ab. Üblicherweise führt die
titanatkatalysierte enantio-selektive Epoxidation von
2-Alkenylcarbinolen zu einer hohen, meist um/über 90%igen
optischen Reinheit. Wie noch gezeigt wird, ist es durch
das erfindungsgemäße Verfahren möglich, die Umsetzung der
optisch aktiven 2,3-Epoxyalkylsulfonate mit dem Amin unter
weitgehendem Erhalt der optischen Reinheit durchzuführen,
so daß auch die 2,3-Epoxyalkylammoniumsulfonate im
allgemeinen in einer um/über 90%igen optischen Reinheit
zugänglich sind.
Die erfindungsgemäßen Salze gemäß Formel I können zusätzlich
zum Chiralitätszentrum am C²-Atom noch weitere
Chiralitätszentren, z. B. am C¹- und/oder C³-Atom der
Epoxyalkylgruppe sowie innerhalb der Substituenten R¹ bis
R⁵ aufweisen.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Salze gemäß
allgemeiner Formel I löst man optisch aktive 2,3-Epoxyalkylsulfonate
der Formel II
worin R¹ bis R⁵ und R⁹ die Bedeutung gemäß Anspruch 1
haben und das Chiralitätszentrum am C²-Atom der 2,3-Epoxyalkylgruppe
überwiegend in der R- oder S-Konfiguration
vorliegt, in einem aprotischen Lösungsmittel oder
Lösungsmittelgemisch und setzt es bei -50°C bis +50°C
mit einem Amin der Formel
worin R⁶ bis R⁸ die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben, um
und trennt das sich fest oder ölig abscheidende
Reaktionsprodukt in an sich bekannter Weise vom
Reaktionsmedium ab, trocknet und kristallisiert
gegebenenfalls um.
Es ist zwar bekannt, am C¹-Atom der optisch aktiven
2,3-Epoxyalkylsulfonate (II) nukleophile
Substitutionsreaktionen durchzuführen - K. B. Sharpless
et al, Pure & Appl. Chem. 55, (1983), 589-604 - Amine
als nukleophile Reagenzien werden aber nicht genannt.
Es wurde nun festgestellt, daß die Auswahl des
Lösungsmittels, in welchem die Umsetzung des Sulfonats (II)
mit dem Amin durchgeführt wird, einen großen Einfluß auf
die Ausbeute und optische Reinheit der Salze gemäß Formel I
hat. Da mit der erwünschten stereoselektiven
Substitutionsreaktion am C¹-Atom der 2,3-Epoxyalkylgruppe
auch ein nukleophiler Angriff des Amins auf den Epoxidring,
insbesondere des C³-Atom, konkurriert, was zu
Nebenprodukten und/oder Konfigurationsumkehr am C²-Atom
führt, konnte nicht vorhergesehen werden, daß durch
Verwendung von aprotischen Lösungsmitteln die
erfindungsgemäßen Verbindungen in hoher optischer Reinheit
und in guter Ausbeute, oft quantitativ, gewonnen werden
können. Die Umsetzung in protischen Lösungsmitteln, wie
Alkoholen, führt dagegen zur Bildung eines nicht oder nur
geringfügig optisch aktiven Reaktionsgemisches, d. h. die
Konfiguration am C²-Atom bleibt nicht oder nur
unbefriedigend erhalten.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform verwendet man
aromatische, insbesondere C₁- bis C₃-alkylsubstituierte
Kohlenwasserstoffe, zyklische Ether, wie Tetrahydrofuran,
oder C₁- bis C₄-Halogenkohlenwasserstoffe oder Gemische
solcher Lösungsmittel als aprotische Lösungsmittel.
Besonders bevorzugt sind Toluol und/oder Methylenchlorid.
Im allgemeinen wird der Fachmann solche Lösungsmittel
bevorzugen, welche sich mit geringem Aufwand vom
gebildeten, im allgemeinen fest ausgefallenen 2,3-Epoxyalkylammoniumsulfonat
(I) abtrennen lassen, beispielsweise
durch eine Fest-Flüssig-Phasentrennung und Trocknung bei
mäßigen Temperaturen und unter vermindertem Druck. Sofern
sich das Salz (I) ölig abscheidet, wird dieses nach
Abtrennung des Lösungsmittels und Anwendung von dem
Fachmann bekannten Methoden zur Kristallisation gebracht.
Sofern erforderlich, lassen sich die erfindungsgemäßen
Salze (I) durch Umkristallisation aus z. B. Aceton/
Alkohol reinigen.
Wie oben beschrieben, wird die Umsetzung des optisch
aktiven 2,3-Epoxyalkylsulfonats mit dem Amin bei -50°C
bis +80°C durchgeführt. Eine Reaktionstemperatur von
-20°C bis +50°C und insbesondere -10°C bis +10°C wird
bevorzugt. Üblicherweise wird der Reaktionsansatz
gerührt, wobei meist schon während der Zugabe des Amins
das Salz (I) auszufallen beginnt. Die Reaktionszeit
richtet sich sowohl nach dem eingesetzten Sulfonat (II)
und der nukleophilen Kraft des Amins als auch nach der
Reaktionstemperatur. Der Fachmann wird die Umsetzung
durch analytische Methoden, beispielsweise durch DC-
oder GC-Analysen, verfolgen und somit einen Anhaltspunkt
für die erforderliche Reaktionszeit erhalten. Mit
steigender Temperatur nimmt die Gefahr von unter
Ringöffnung und/oder Konfigurationsumkehr verlaufenden
Nebenreaktionen zu.
Es wurde gefunden, daß der Substituent R⁹ in den optisch
aktiven Sulfonaten (II) die Austrittsgeschwindigkeit
des Sulfonats R⁹SO₃- bei der Umsetzung mit dem Amin
wesentlich beeinflußt. Besonders bevorzugt sind R⁹-Gruppen
mit elektronenziehenden und damit das Anion R⁹SO₃-
stabilisierenden Eigenschaften, wie CX₃, wobei X ein
Halogenatom bedeutet, Phenyl, durch ein oder zwei
Chloratome oder Nitrogruppen substituiertes Phenyl oder
Naphthyl. Eine unsubstituierte lineare oder verzweigte
Alkylgruppe ist als R⁹-Substituent weniger vorteilhaft.
Daß die Umsetzung unter den erfindungsgemäßen Bedingungen
im wesentlichen unter Erhalt der Konfiguration am C²-Atom
erfolgt, wird dadurch deutlich, daß aus unterschiedlichen
R-(-)- und S-(+)-Glycidylsulfonaten (II) durch Umsetzung
mit Trimethylamin und nachfolgender Überführung der
gebildeten Glycidyltrimethylammoniumsulfonate (I) in
Carnitinnitrilsalze (III) diese in Ausbeuten von im
allgemeinen über 80% mit den literaturbekannten
Drehwerten erhalten werden.
Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Reaktion mit
Sulfonaten (II), worin wenigstens einer der Substituenten
R¹ bis R⁵ ungleich Wasserstoff ist, wird der Fachmann die
Reaktionsbedingungen und/oder die Auswahl der
Abgangsgruppe R⁹SO₃- im Einzelfall anpassen, um sterischen
und/oder elektronischen Effekten der Substituenten R¹ bis
R⁵ Rechnung zu tragen.
Die erfindungsgemäßen optisch aktiven 2,3-Epoxyalkylammoniumsulfonate
(I) können sowohl direkt als auch,
falls erwünscht, nach Austausch des Sulfonatanions des
Salzes (I) gegen ein anderes Anion, beispielsweise
Chlorid, in an sich bekannter Weise mit Blausäure oder
einer Blausäureverbindung, wie Acetoncyanhydrin,
umgesetzt werden, wobei optisch aktive 2-Hydroxy-3-
cyanoalkylammoniumsalze der allgemeinen Formel III
erhalten werden:
R¹ bis R⁸ haben die Bedeutung gemäß Anspruch 1, X- ist
ein einwertiges Anion, vorzugsweise ein Sulfonat R⁹SO₃-,
wobei auch R⁹ die Bedeutung gemäß Anspruch 1 hat, oder
Chlorid, und das die Hydroxylgruppe tragende C-Atom liegt
überwiegend in der R- oder S-Konfiguration vor.
Die Nitrilbildung kann dabei analog dem aus der EP-A-
01 57 315 bekannten Verfahren zur Herstellung von
L-Carnitinnitrilchlorid aus R-(-)-Glycidyltrimethylammoniumchlorid
oder nach dem in der DE-PS 34 20 391
gelehrten Verfahren erfolgen. Setzt man die Sulfonatsalze
(I) mit HCN oder Acetoncyanhydrin in z. B. Wasser bzw.
Methanol zu den optisch aktiven Salzen (III) um, lassen
sich diese der weiteren Verwendung zuführen. Ausgehend
von R-(-)-2,3-Epoxypropyltrimethylammoniumsulfonaten (I)
erhält man R-(-)-2-Hydroxy-3-cyanopropyltrimethylammoniumsalze
(III) (= Carnitinnitrilsalze) und daraus
L-Carnitin.
Wie oben erwähnt, können die Sulfonate (I) oder (III)
in prinzipiell gleicher und an sich bekannter Weise
praktisch quantitativ in andere Salze, wie z. B. das
Chlorid, überführt werden. Eine vorteilhafte Arbeitsweise
besteht darin, das Sulfonat (I) bzw. (III) in Wasser zu
lösen, die Lösung über einen Anionanaustauscher in der
Chloridform zu leiten, mit Wasser das sich bildende
optisch aktive 2,3-Epoxyalkylammoniumchlorid bzw. optisch
aktive 2-Hydroxy-3-cyanoalkyltrimethylammoniumchlorid
zu eluieren und in üblicher Weise aus der wäßrigen
Lösung zu isolieren. Die Sulfonsäure läßt sich durch
verdünnte Salzsäure vom Ionenaustauscher eluieren und
rückgewinnen und nach Überführung in das Säurechlorid
wieder zur Herstellung der 2,3-Epoxyalkylsulfonate (II)
einsetzen.
Durch die Verwendung der erfindungsgemäßen optisch
aktiven 2,3-Epoxypropyltrimethylammoniumsulfonate (I)
zur Herstellung von L-Carnitinnitrilsalzen gelingt es,
L-Carnitin in hoher Ausbeute und hoher optischer Reinheit
zu gewinnen. Ausgehend von Allylalkohol sind nun nur drei
Stufen erforderlich - enantio-selektive Epoxidation mit
in situ-Veresterung, nukleophile Substitution der
Sulfonatgruppe durch das Amin und Cyanolyse des
Epoxidringes - um zu L-Carnitinnitrilsalzen zu gelangen,
wobei die hohe Gesamtausbeute und technisch einfachen
Prozeßstufen die hohe Wirtschaftlichkeit gegenüber den
bekannten Verfahren bestimmen.
Die erfindungsgemäßen optisch aktiven 2,3-Epoxyalkylammoniumsulfonate
(I) stellen ferner interessante
Ausgangsstoffe zur Herstellung ferroelektrischer
Flüssigkristalle dar.
In einem ausgeheizten 4-l-Kolben werden Molekularsieb (35 g)
und Methylenchlorid (1,7 l) vorgelegt und Diisopropyl-L-
tartrat (12,7 ml, 0,006 Mol) zugetropft. Nach Zugabe von
Allylalkohol (68,0 ml, 1,0 Mol) und Kühlen der Lösung auf
-5°C wird Tetraisopropyltitanat (15,0 ml, 0,05 Mol)
zupipettiert und 30 Minuten gerührt. Nach Kühlen auf -10°C
wird vorgekühltes (0°C) Cumolhydroperoxid (31,5 ml,
1,785 Mol) dazugetropft, wobei -10°C nicht überschritten
werden.
Anschließend wird 6 Stunden bei -10°C gerührt, wobei der Reaktionsablauf per GC verfolgt wird. (90%iger Umsatz nach 6 Stunden). Danach wird auf -20°C gekühlt, Trimethylphosphit (115 ml, 0,978 Mol) zugetropft und dabei die Temperatur unter -15°C gehalten. Die Reduktion des Peroxids wird per DC verfolgt und bei einem Restgehalt von ca. 0,5% Cumolhydroperoxid beendet.
Zu der gelben Lösung wird bei -20°C Triethylamin (175 ml, 1,26 Mol) zugetropft. Nachdem 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid (222 g, 1,0 Mol), ebenfalls in Methylenchlorid (300 ml) gelöst, zugetropft ist, wird die orangefarbene Reaktionslösung 12 Stunden bei -20°C stehengelassen und anschließend innerhalb von 2 Stunden auf etwa 20°C gebracht. Nach Filtration über Celite-Filterhilfsmittel und Waschen mit Methylenchlorid (ca. 200 ml) wird das orange/gelbe Filtrat mit 10%iger wäßriger Lösung Weinsäure (2 × 500 ml) und anschließend mit gesättigter Kochsalzlösung (2 × 400 ml) ausgeschüttelt. Nach Trocknen der organischen Phase mit MgSO₄ wird die Lösung am Rotationsverdampfer eingeengt. Beim Abziehen von Cumol und anderen Nebenprodukten bei 10-3 Torr fällt nach kurzer Zeit bei Raumtemperatur ein beiger Niederschlag aus. Nach Zugabe von Ether (200 ml) wird filtriert und dann getrocknet. Es werden 85 g weißes Pulver (32,8% der Theorie) mit einem Drehwert von : -25,9° (c = 1,00 in CHCl₃) erhalten.
Anschließend wird 6 Stunden bei -10°C gerührt, wobei der Reaktionsablauf per GC verfolgt wird. (90%iger Umsatz nach 6 Stunden). Danach wird auf -20°C gekühlt, Trimethylphosphit (115 ml, 0,978 Mol) zugetropft und dabei die Temperatur unter -15°C gehalten. Die Reduktion des Peroxids wird per DC verfolgt und bei einem Restgehalt von ca. 0,5% Cumolhydroperoxid beendet.
Zu der gelben Lösung wird bei -20°C Triethylamin (175 ml, 1,26 Mol) zugetropft. Nachdem 4-Nitrobenzolsulfonylchlorid (222 g, 1,0 Mol), ebenfalls in Methylenchlorid (300 ml) gelöst, zugetropft ist, wird die orangefarbene Reaktionslösung 12 Stunden bei -20°C stehengelassen und anschließend innerhalb von 2 Stunden auf etwa 20°C gebracht. Nach Filtration über Celite-Filterhilfsmittel und Waschen mit Methylenchlorid (ca. 200 ml) wird das orange/gelbe Filtrat mit 10%iger wäßriger Lösung Weinsäure (2 × 500 ml) und anschließend mit gesättigter Kochsalzlösung (2 × 400 ml) ausgeschüttelt. Nach Trocknen der organischen Phase mit MgSO₄ wird die Lösung am Rotationsverdampfer eingeengt. Beim Abziehen von Cumol und anderen Nebenprodukten bei 10-3 Torr fällt nach kurzer Zeit bei Raumtemperatur ein beiger Niederschlag aus. Nach Zugabe von Ether (200 ml) wird filtriert und dann getrocknet. Es werden 85 g weißes Pulver (32,8% der Theorie) mit einem Drehwert von : -25,9° (c = 1,00 in CHCl₃) erhalten.
Das Filtrat wird bei 10-3 Torr eingeengt (35°C) und der
ölige Rückstand mit Ethanol geschüttelt, wobei ein weißer
Niederschlag ausfällt, der filtriert und getrocknet wird.
Auswaage:
55,5 g weißes Pulver (21,4% der Theorie).
: -26,5° (c = 1,00 in CHCl₃)
55,5 g weißes Pulver (21,4% der Theorie).
: -26,5° (c = 1,00 in CHCl₃)
Aus Mutterlaugen werden noch weitere 20,4 g Substanz
isoliert.
Rohausbeute: 160,9 g (62,2% der Theorie)
Rohausbeute: 160,9 g (62,2% der Theorie)
Nach Umkristallisation der vereinigten Fraktionen aus
Ethanol/Aceton betragen der Smp 82-85°C und
[α] D : -28,97° (c = 1,00 in CHCl₃).
[α] D : -28,97° (c = 1,00 in CHCl₃).
Gemäß der Verfahrensweise des Beispiels 1 werden
nachstehend optisch aktive R-(-)- bzw. S-(+)-2,3-
Epoxypropylsulfonate (II) hergestellt, wobei R⁹ die
angegebene Bedeutung hat:
R-(-)-2,3-Epoxypropyl-p-nitrobenzolsulfonat (27,22 g, 0,105 Mol)
wird in Toluol (400 ml) vorgelegt; zu der Suspension wird
bei Raumtemperatur so lange Methylenchlorid
(100 ml) zugegeben, bis eine klare Lösung vorliegt. Nach
Kühlen auf -5°C wird ca. 3 Stunden Trimethylamin
eingeleitet, wobei sich bereits nach 30 Minuten ein weißer
flockiger Niederschlag abzuscheiden beginnt. Der weiße
Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet.
Auswaage:
33,2 g weißes Pulver (99,3% der Theorie)
: -12,68° (c = 1,00 in H₂O)
Smp: 105-106°C.
33,2 g weißes Pulver (99,3% der Theorie)
: -12,68° (c = 1,00 in H₂O)
Smp: 105-106°C.
Gemäß Beispiel 2 werden die in der Tabelle angegebenen
optisch aktiven 2,3-Epoxypropyltrimethylammoniumsulfonate
(I) hergestellt, wobei R⁹ die angegebenen Bedeutung hat.
Nach Überführen des Ionenaustauscherharzes (200 ml
Amberlyst A 21, schwach basisch, Kapazität 1,3 mval/ml)
in die Chloridform mit 6%iger HCl (550 ml) wird mit
destilliertem H₂O (1,5 l) nachgewaschen bis pH 4.
Nach Lösen von 23 g (72,2 mmol) R-(-)-2,3-Epoxypropyltrimethylammonium-
p-nitrobenzolsulfonat in destilliertem
Wasser (100 ml) wird die Lösung langsam auf die Säule
getropft und der Ionenaustausch bei pH 5,5
durchgeführt.
Es wird mit destilliertem H₂O (400 ml) bis pH 4 nachgewaschen. Nach Einengen am Rotationsverdampfer, zuletzt im Ölpumpenvakuum bei 35°-40°C, verbleibt ein fester weiß-beiger Rückstand. Dieser wird mit Ether (100 ml) bei 0°C versetzt, die Suspension filtriert und der Rückstand getrocknet.
Es wird mit destilliertem H₂O (400 ml) bis pH 4 nachgewaschen. Nach Einengen am Rotationsverdampfer, zuletzt im Ölpumpenvakuum bei 35°-40°C, verbleibt ein fester weiß-beiger Rückstand. Dieser wird mit Ether (100 ml) bei 0°C versetzt, die Suspension filtriert und der Rückstand getrocknet.
Auswaage:
10,4 g weißes Pulver (95% der Theorie)
Smp: 119-124°C
: -24,86° (c = 1,05 in H₂O)
10,4 g weißes Pulver (95% der Theorie)
Smp: 119-124°C
: -24,86° (c = 1,05 in H₂O)
Zu 3,2 ml Methanol werden 0,37 ml (4,0 mmol) Acetoncyanhydrin
und 0,64 g (3,99 mmol) des aus Beispiel 3 erhaltenen
Salzes gegeben. Das Gemisch wird bei etwa 20°C gerührt,
bis eine klare Lösung vorliegt. Danach wird innerhalb
einer halben Stunde auf 45°C erwärmt und 4 Stunden bei
dieser Temperatur nachgerührt. Nach etwa 30 Minuten bei 50°C
fällt das Produkt aus. Das Reaktionsgemisch wird auf
Raumtemperatur abgekühlt; die weißen Kristalle werden
abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet.
Auswaage:
600 mg Substanz (84,3% der Theorie)
Smp: 249-250°C (Zers.)
: -27,0° (c = 1,00 in H₂O)
600 mg Substanz (84,3% der Theorie)
Smp: 249-250°C (Zers.)
: -27,0° (c = 1,00 in H₂O)
Claims (11)
1. Optisch aktive 2,3-Epoxyalkylammoniumsulfonate der
allgemeinen Formel I
worin das Chiralitätszentrum am C²-Atom (mit *) der
Epoxyalkylgruppe überwiegend in der R- oder S-
Konfiguration vorliegt und die Substituenten
R¹ bis R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 30 C-Atomen, Cycloalkyl mit 1 bis 12 C-Atomen, wobei die Alkyl- bzw. Cycloalkylgruppen auch ungesättigt und/oder substituiert sein können, oder
Aryl bzw. Heteroaryl mit gegebenenfalls ein oder mehreren Substituenten bedeuten und zwei gegebenenfalls miteinander verbundene R¹- bis R⁵-Substituenten eine α,ω-Alkylen- oder Alken-α,ω-diylgruppe mit 2 bis 6 C-Atomen darstellen,
R⁶ bis R⁸ gleich oder verschieden sind und lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 18 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 3 bis 10 C-Atomen, Hydroxyalkyl mit 2 bis 6 C-Atomen bedeuten, ein R⁶- bis R⁸-Substituent auch Wasserstoff oder unsubstituiertes oder substituiertes Aryl oder Heteroaryl oder Aralkyl sein kann, zwei R⁶- bis R⁸- Substituenten auch miteinander verbunden sein können und mit dem Aminstickstoff einen 1 oder 2 Heteroatome enthaltenden 5- bis 7gliedrigen heteroaliphatischen Ring bilden, und
R⁹ C₁- bis C₆-Alkyl, C₃- bis C₆-Cycloalkyl, Aralkyl mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkylrest, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl oder α- bzw. β-Naphthyl, wobei ein oder mehrere Substituenten NO₂, C₁- bis C₆-Alkyl oder Halogen sind, oder CF₃ oder CCl₃ bedeutet.
R¹ bis R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 30 C-Atomen, Cycloalkyl mit 1 bis 12 C-Atomen, wobei die Alkyl- bzw. Cycloalkylgruppen auch ungesättigt und/oder substituiert sein können, oder
Aryl bzw. Heteroaryl mit gegebenenfalls ein oder mehreren Substituenten bedeuten und zwei gegebenenfalls miteinander verbundene R¹- bis R⁵-Substituenten eine α,ω-Alkylen- oder Alken-α,ω-diylgruppe mit 2 bis 6 C-Atomen darstellen,
R⁶ bis R⁸ gleich oder verschieden sind und lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 18 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 3 bis 10 C-Atomen, Hydroxyalkyl mit 2 bis 6 C-Atomen bedeuten, ein R⁶- bis R⁸-Substituent auch Wasserstoff oder unsubstituiertes oder substituiertes Aryl oder Heteroaryl oder Aralkyl sein kann, zwei R⁶- bis R⁸- Substituenten auch miteinander verbunden sein können und mit dem Aminstickstoff einen 1 oder 2 Heteroatome enthaltenden 5- bis 7gliedrigen heteroaliphatischen Ring bilden, und
R⁹ C₁- bis C₆-Alkyl, C₃- bis C₆-Cycloalkyl, Aralkyl mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkylrest, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl oder α- bzw. β-Naphthyl, wobei ein oder mehrere Substituenten NO₂, C₁- bis C₆-Alkyl oder Halogen sind, oder CF₃ oder CCl₃ bedeutet.
2. Optisch aktive 2,3-Epoxyalkylammoniumsulfonate nach
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens
zwei der Substituenten R¹ bis R⁵, vorzugsweise R⁴
und R³ bzw. R¹ oder R⁴ und R⁵, und besonders bevorzugt
R¹ bis R⁵ Wasserstoff bedeuten.
3. Optisch aktive 2,3-Epoxyalkylammoniumsulfonate nach
Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R⁶ bis
R⁸ C₁- bis C₄-Alkylgruppen sind, wobei R⁶ mit R⁷
verbunden sein kann und einen 5- bis 7gliedrigen
heteroaliphatischen Ring bildet.
4. Optisch aktive 2,3-Epoxyalkylammoniumsulfonate nach
Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ bis R⁵
Wasserstoff und R⁶ bis R⁸ Methyl bedeuten.
5. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven
2,3-Epoxyalkylammoniumsulfonaten gemäß Formel (I)
des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein
optisch aktives 2,3-Epoxyalkylsulfonat der
allgemeinen Formel II
worin das Chiralitätszentrum am C²-Atom überwiegend
in der R- oder S-Konfiguration vorliegt und R¹ bis
R⁵ und R⁹ die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben, in
einem aprotischen Lösungsmittel oder
Lösungsmittelgemisch löst, bei -50°C bis +80°C mit
einem Amin der Formel
worin R⁶ bis R⁸ die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben,
umsetzt und das sich fest oder ölig abscheidende
Reaktionsprodukt in an sich bekannter Weise vom
Reaktionsmedium abtrennt und trocknet und
gegebenenfalls umkristallisiert.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein optisch aktives 2,3-Epoxyalkylsulfonat
der allgemeinen Formel II mit einem tertiären Amin
umsetzt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein optisch aktives 2,3-Epoxypropylsulfonat
mit Trimethylamin umsetzt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch
gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei -20°C
bis +50°C durchführt, vorzugsweise bei -10°C bis
+10°C.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 8, dadurch
gekennzeichnet, daß man als aprotische
Lösungsmittel aromatische, vorzugsweise C₁- bis C₃-
alkylsubstituierte Kohlenwasserstoffe, zyklische
Ether, wie Tetrahydrofuran, oder C₁- bis C₄-Halogenkohlenwasserstoffe
oder Gemische solcher
Lösungsmittel verwendet.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet,
daß man Toluol und/oder Methylenchlorid verwendet.
11. Verwendung von optisch aktiven 2,3-Epoxyalkylammoniumsulfonaten
gemäß Formel I zur Herstellung von
optisch aktiven 2-Hydroxy-3-cyanoalkylammoniumsalzen
der allgemeinen Formel III
worin R¹ bis R⁸ die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben,
X- ein einwertiges Anion, vorzugsweise ein Sulfonat
R⁹SO₃-, worin R⁹ die Bedeutung gemäß Anspruch 1 hat,
oder Chlorid ist, und das die Hydroxylgruppe tragende
C-Atom überwiegend in der R- oder S-Konfiguration
vorliegt.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873734219 DE3734219A1 (de) | 1987-10-09 | 1987-10-09 | Optisch aktive 2,3-epoxyalkylammoniumsulfonate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
| IT8848370A IT1224527B (it) | 1987-10-09 | 1988-09-21 | Solfonati di 2,3-epossialchilammonio otticamente attivi, procedimento per la loro produzione, erelativo impiego |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873734219 DE3734219A1 (de) | 1987-10-09 | 1987-10-09 | Optisch aktive 2,3-epoxyalkylammoniumsulfonate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3734219A1 true DE3734219A1 (de) | 1989-04-20 |
| DE3734219C2 DE3734219C2 (de) | 1989-11-16 |
Family
ID=6338001
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19873734219 Granted DE3734219A1 (de) | 1987-10-09 | 1987-10-09 | Optisch aktive 2,3-epoxyalkylammoniumsulfonate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE3734219A1 (de) |
| IT (1) | IT1224527B (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5252759A (en) * | 1993-01-29 | 1993-10-12 | Arco Chemical Technology, L.P. | Process for producing optically active epoxy alcohol derivatives |
| US6960680B2 (en) | 2003-01-08 | 2005-11-01 | Rhodia Chirex, Inc. | Manufacture of water-soluble β-hydroxynitriles |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4471130A (en) * | 1980-08-06 | 1984-09-11 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method for asymmetric epoxidation |
-
1987
- 1987-10-09 DE DE19873734219 patent/DE3734219A1/de active Granted
-
1988
- 1988-09-21 IT IT8848370A patent/IT1224527B/it active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4471130A (en) * | 1980-08-06 | 1984-09-11 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method for asymmetric epoxidation |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5252759A (en) * | 1993-01-29 | 1993-10-12 | Arco Chemical Technology, L.P. | Process for producing optically active epoxy alcohol derivatives |
| US6960680B2 (en) | 2003-01-08 | 2005-11-01 | Rhodia Chirex, Inc. | Manufacture of water-soluble β-hydroxynitriles |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT8848370A0 (it) | 1988-09-21 |
| IT1224527B (it) | 1990-10-04 |
| DE3734219C2 (de) | 1989-11-16 |
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