JPH02503002A - ３′‐アジド‐３′‐デオキシチミジンおよび類似体の合成方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３′−アジド−３′−デオキシチミジ ンおよび類似体の合成方法 本発明は、エイズ（Ｓ　Ｉ　ＤＡ）対策に用いられる３′−アジド−３′−デオ キシチミジン（アジドチミジン、ＡＺＴ、シトプシン）および関連化合物の合成 方法に関する。

アジドチミジン系化合物の販売許可が、最近ウェルカム社に与えられている。こ の化合物の治療への応用については、特許明細書ＤＥ−３，６０８，６０６号に 記載されている。

これまでに、ＡＺＴの異なる合成法が報告されている。これらは、高価な塩基を 使う一合成法を除いて、チミジンから出発し、５〜７という多くの段階を経ると いう点で共通する。

これらの合成法については、例えば、「ドラッグスーオブ・ザ・ツユ−チャーＪ 　　（Ｄｒｕｇｓ　　ｏｆｔｈｅ　　Ｆｕｔｕｒｅ）第１１巻、１２号（１９８ ６）の論文に要約されており、いずれの場合も転換収率は非常に低い。

１９８４年に発行された論文（Ｖ、Ｅ。

Ｚａ　ｉ　ｔｓｅｖａ他；Ｂｉｏｏｒｇ、Ｋｈｉｍ。

１０．６７０　（１９８４））は、三段階を採用するＡＺＴの合成法を記載する が、この方法は発展しなかったようである。

要約すると、この方法の第二段階では、ｐ−メチル安息香酸リチウムの製造が要 求され、最終段階で得られたＡＺＴの！＃離はカラムクロマトグラフィーにより 行なわれる。

本発明の主題は、二段階のみを有し、更に必要ならば阜−の反応器内で達成し得 るという著大な利点を有する、ＡＺＴおよび関連化合物の製造法にある。

すなわち、本発明の主題は、式（ＩＩ　）の化合物を、反応条件と適合する溶媒 中において、ホスフィン訪導体、アゾジカルボン酸ジエステルおよびカルボン酸 Ｒ，−ＣＯＯＨと反応させて、式（ＩＩＩ　）　ノ化金物 を形成し、これを必要に応じて分離後、反応条件と適合する溶媒中、アジドまた はシアナイドの存在下で開環し、その後下記式（１）の化合物をその５′−位置 の脱保護後、反応媒体から単離することを特徴とする下式（１）の化合物の製造 方法：キシヒドロキシアルキルもしくはハロゲン基であり、ＲコはＮ３またはＣ Ｎ基である。）にある。

式（ＩＩＩ　）において、Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２がフェニル基である化合 物の製造については、文献（Ｋｉｍｕｒａ他、日本化学学会誌、５２巻（４）、 １９７９．１１９１頁）に述べられているが、その方法は二段階を要し且つ３５ ％程度の低い収率なので満足なものではない。

もちろん、式（１，）の化合物で、ＡＺＴ、すなわちＲ１がＣＨｓで、Ｒ３がＮ ｓである化合物についてとりわけ述べなければならないが、現在、他のＡＺＴ３ 導体が開発されつつあり、これらには、なかでもＲ１が炭素数１〜５の低級アル キル基または低級アルコキシもしくは低級ヒドロキシアルキル基、例えばメチル またはエチル基であるものが含まれる。

本発明の方法において、出発物質、特にＡＺＴ製造用のそれは、チミジンであり 、この化合物は工業的に利用可能であるが、水分の存在がこの方法の収率をかな り損なうので、この方法のためには一般に脱水されていることが好ましい。

式（！１１　）の化合物の製造に用いられる他の試薬のうち、異なるタイプのホ スフィンまたはホスファイトを使用することができるが、好ましいホスフィンと しては、工業的に利用可能な化合物であるトリフェニルホスフィンが挙げられる 。同様に、アゾジカルボン酸ジエステルは、アルキルまたはアリールエステルで あり得、特にジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）あるいは好ましくは ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）などの低級アルキルエステ ルが挙げられる。化合物ＤＩＡＤは、要するに、安価であり、他のジエステルを 用いた場合と同等あるいはしばしばより大なる収率を与える。

最後に、カルボン酸Ｒ２−ＣＯＯＨの選択において、Ｒ２は脂肪族基もしくはそ の誘導体またはより好ましくは芳香族基もしくはその誘導体を示す、芳香族基と は、フェニル、インデニル、あるいはフリルなどの５員芳昏族へテロ環基を意味 するものとする。

これらの基は、ハロゲン、アルキルオキシまたはニトロ等のへテロ原子を含む基 で（−以上の）置換を受けていてもよい。

かくして、本発明に従って、カルボンａＲ２−ＣＯＯＨまたは安息香酸を用いる ことにより、良好な収率を与える条件の下で、良好なＯＨ基の保護が可能となる 。

更に、５′−位にこの基が存在することにより、この方法の′ｆ％２段階におけ るアルカリ金属アジドによる開環が促進される。更にこれにより式（ＩＩＩ　’ ）の化合物を分離したいときには、不溶性の生成物を得ることが可能になり、あ るいは少なくとも、例えばエーテルまたはエステル等の溶解媒介物を使用し、あ るいは歩容量の溶媒の使用等の沈澱に有利な反応条件の使用および／または低温 での分離により、反応溶媒から容易に沈澱し得る生成物が得られる。

反応の温度および圧力条件は、厳密にいって特徴的でない、要するに、反応は、 室温および大気圧で達成される。

反応時間は、もちろん採用されたパラメータに依存するが、しばしば数時間後に は完結する。但し、より長時間保持しても不利ではない。

この＄１の反応段階の終りに、式（ｍ）の化合物が得られ、この化合物は、上述 したようにＮ２段階に移行する前に反応混合物から分離されるか、あるいは逆に 該反応混合物を以下に述べるように直接処理することもできる。

反応溶媒は、反応条件に適合し得るものでなければならない、これは、しばしば 、無水極性非プロトン溶媒であり、上述したように水分の存在は、方法の収率を 著しく損なう。

これらの溶媒中で、ＤＭＦ％ＨＭＰＴおよびＤＭＳＯが挙げられる。コスト的に ＤＭＦが好ましい溶媒であり、更に′ｉＦ＆１段階での生成物を分離することな く′Ｍ２Ｎ２段階施することを可能にする。

式（ＩＩ　）の化合物に対して、他の試薬をモル過剰に用いることが好ましい。

第２製造段階においては、過剰のアジドまたはシアナイドの存在下で開環反応を 行なう、場合によフては、反応をルイス酸または他のリチウム塩の存在下で行な うことにより試薬の過剰量を減らすことができる。この反応は、式（ｍ　）の化 合物１モル当り、少過剰のみ、すなわち１．５当量のアジドの存在下で行なうこ とが好ましい。

使用する溶媒は、化合物（ｍ）およびアジドまたはシアナイドをともに溶解する ものでなければならない、これは、上述したように一般に無水極性非プロトン溶 媒からなる。

そして、反応はＤＭＦ中で溶解促進のために、加熱下で行うことができ、例えば 約１００℃から還流温度までの温度で行なわれるが、この温度は関与する生成物 の安定性と適合し得るものでなければならない０次いで、反応は数時間、すなわ ち約７〜１０時間の間に完結する。

この反応段階でアルカリ金属アジドまたはアルカリ金属シアナイドを用いること ができる。

得られた式（Ｉ）の化合物の分離は二つの方法により達成し得る。

第１の方法は、反応混合物をアルカリ金属重炭酸塩で処理した後、例えばクロロ ホルム等のハロゲン化溶媒で抽出することにより化合物を反応混合物から分離す るものである。

次いで、有機相を水洗し、乾燥および蒸発を行って均質生成物を得る。この化合 物を、次いでけん化し、抽出する。

第２段階の反応媒体を直接用いて、生成物をけん化し、次いで生成する異なる有 機生成物および異なる塩を分離後、式（Ｉ）の化合物、特にＡＺＴを実質的に定 量的に得ることももちろん可能である。

以下の実施例により、本発明のその他の利点および特徴を明らかにする。

倒」１ ２５ｍ１の脱水ＤＭＦ中のＰｈＣＯＯＨ１５ｍｍｏｌおよびＤＥＡＤ１５ｍｍｏ ｌの混合物を、室温（比較的多量の場合は冷却する）において、２５ｍ１の脱水 ＤＭＦ中のチミジン１０　ｏｍｏｌおよび（Ｐｈ）ｓＰ　１５　ｍｍｏｌに加え る。ＴＬＣ（溶離液Ａ　：　Ａ　ｃ　ＯＥ　Ｔ　／　Ｍ　ｅ　ＯＨ。

２０　：　１）によれば、反応は約３０分で完結する。

そして、５′−位をベンゾ、イル化する。

次いで、混合物を（Ｐｈ）ｓＰ　１５　ｍｍｏｌおよびＤＥＡＤ　１５ｍｍｏｌ 　（ゆっくり添加）により順次処理する。

混合物を攪拌、下に室温で放置する。３時間の反応の後には、その後の変化は少 ない、しかし、より長時間放置しても不利なことはない、ＴＬＣ（溶離液Ｂ：　 ＣＨＣｌ５　／ＥｔＯＨ，４：　１）により、チミジンより極性の大なる（　！ ＩＸ　）および非常に極性の低い反応副生物の存在が示される。

化合物（ＩＩＴ　）の分離は、反応混合物（沈澱物が存在したとしても不都合で はない）を攪拌下のエーテル２５０ｍ１に注ぐことによって非常に容易に達成さ れる。白色の沈澱を液から分離し、エーテルで洗浄して、２．８０３ｇの（Ｉｎ 　）を得る。

（融点２４２℃、ＴＬＣ（溶離液Ｂ）で１スポツト、ＩＲおよび’Ｈ−Ｎ　Ｍ　 Ｒは、構造式と一致）。

母液を処理（抽出ないし結晶化）することにより、多くの化合物（ｍ）（１０− １３％）が得られる。得られた生成物は、第２段階の達成に充分な純度を有する 。

■ ２．４６ｇの（ＩＩＩ　）を、２０ｍ１のＤＭＦ中、還流下、ＬｉＮ５１．５ｇ 　（４当量）により処理する。

反応が完結した時点で、混合物を水３０ｍ１中に注ぎ、メタノールを留去する。

水溶液をエーテル（２ｘ　２０　ｍｌ）で抽出して、安息香酸メチルを除く、約 ５８のＨ′″樹脂（アンバーライトＩＲＮ−７７）を加え、混合物を室温で攪拌 する。ＰＨが中性のとき、溶液を炉通し、溶媒を留去する。ＡＺＴが定量的（１ ，９４０ｇ、はぼ１００％）に得られる。得られた化合物は、ＴＬＣにより均質 であり、　ＩＨ−ＮＭＲスペクトルはその構造式と一致する。

匠ユ 脱水Ｄ　Ｍ　Ｆ　Ｓ　ｍｌ中の芳香族カルボン酸Ｒ２ＣＯＯＨ３ｍｍｏｌとＤ　 Ｅ　Ａ　Ｄ　３　ｍｍｏｌとの混合物を、５ｍｌの脱水ＤＭＦ中チミジン２　ｍ ｍｏｌと（Ｐｈ）　ｓ　Ｐ　３　ｍｅａｌに対し、室温下で滴下する。

酸Ｒ２Ｃ０ＯＨがＤＭＦ中に不溶のときには、これをチミジンと同時に媒体に導 入する。

ＴＬＣ（溶離液：　Ａ　ｃ　ＯＥ　Ｔ　／　Ｍ　ｅ　ＯＨ、２０：１）によれば 、反応は３０分で完結する。

混合物を（Ｐｈ）ｓＰ　３　ｍｅａｌおよびＤ　Ｅ　Ａ　Ｄ　３　ｍｍｏｌ（滴 下）により順次処理する。混合物を攪拌下室温で２時間放置する。沈澱が見出さ れるときは、固形分を液から分離し、エーテルで洗浄し、乾燥する。

他の手順は、例１と同様である。

結果を下表に示す。

Ｒ２収量（収率）　　　　　　融力」３リー２−フリル　　　　　　　　　４８ ３ｍｇ　　（７６％）　　　　２６０２−ブロモフェニル　　　　　　５２６ｍ ｇ　　（６４，５％）　　２３８４−ブロモフェニル　　　　　　４８６ｍｇ” 　（５９，５％）　　３００４−ニトロフェニル　　　　　　４９４ｍｇχ（６ ６％）　　　　３００３．５−ジニトロフェニル　　　７５８ｍｇ　　（９０， ５％）　　２５８４−メトキシフェニル　　　　　５４６ｍｇ”　（８２％）　 　　　２６０３．４−ジメトキシフェニル　　６６０ｍｇ　　（８４，５％）　 　２４０２．６−ジクロロフェニル　　　６０２ｍｇ　　（７６％）　　　　２ ２２倒−± ＤＭＦ１２．５ｍｌ中のＰｈＣＯＯＨ７、５ｍｍｏｌおよびＤＩＡＤ（ジイソプ ロピルアゾジカルボキシレート）　７．５ｍａｏｌの混合物を、室温下、ＤＭＦ １２゜ｓａｌ中のチミジン５　ａ＋＋ｍｏｌおよび（Ｐｈ）ＳＦ３．５ｍｍｏｌ に滴下する。ＴＬＣ（溶離液：　Ａ　ＣＯＥ　ｔ　／　Ｍ　ｅＯＨ，２０：１） によれば５′−位のベンゾイル化は、３０分で完結する。

次いで混合物を、（Ｐｈ）　ｓ　Ｐフ、５ｍｍｏｌおよびＤＩＡＤ７．５ｍｍｏ ｌ（滴下）により順次処理する。混合物を室温で攪拌する。２時間経通した後の 、その後の変化は少ないが、より長時間放置しても不駒はない、ＴＬＣ（溶離液 Ｂ　：　ＣＨＣ１ｓ　／　Ｅ　ｔ　ＯＨ。

４：１）により、（ＩＩＩ　）および非常に低い極性の反応副生物の存在が示さ れる・ 化合物（■りの分離は、反応混合物を攪拌下のエーテル１２５ｍ１に注ぐことに よって、行なわれる。

白色の沈澱を液から分離し、エーテル２５ｍ１で洗浄する。

化合物（！■）が８３％の収率で得られる。

同様に、化合物（ｍ）の分離は反応混合物を酢酸ブチル１２５＋ｎｌ中に注ぐこ とによフても行なわれる。このとき、化合物（ｍ）は７３％の収率で得られる。

匠１ ＤＩＡＤ？、５ｍｍｏｌを、チミジン５　ｍｍｏｌ、　　（Ｐｈ）ｓＰフ、５ｍ ｍｏｌおよびＰｈＣＯＯＨ７、５ｍｍｏｌのＤＭＦ１２．５ｍｌｍｌ種溶液下す る。

約３０分後、ＴＬＣ（溶離液Ａ二Ａｃ０Ｅｔ／ＭｅＯＨ，２０：　１）により、 チミジンの消失が確認される。

次いで、混合物を、（Ｐｈ）ｓＰ　７　、５　ｍｍｏｌおよびＤＩＡＤフ、５ｍ ＋ｎｏｌ（滴下）により順次処理する。混合物を室温下１時間攪拌放置し、生成 する沈澱をｐ過除去する。固形分をエーテル２５ｍ１で洗浄し、乾燥する。

Ｑ、９５５ｇの（ｍ）（５８，２％）が得られる。母液を攪拌下のエーテル１２ ５ｍ１中に注ぐことにより、（ＩＩＩ　）の第２分画が得られる。１通により、 ０．２４ｇの（ｍ）（ｘ４．ｃｓ％）が得られる。

得られる（ＩＩＩ）の合計量は１．ｔ９ｓｇ　（７３２、，４３４ｇの（ＩＩＩ 　：　Ｒ２＝Ｐｈ）を、１４０℃でＤＭＦ１５ｍｌに溶解する０次いでＬｉＮ、 ５４４ｍｇ（１，５当量）を添加する。この温度で４時間の加熱後、反応は完結 する。生成混合物をクロロホルム４０ｍ１で希釈し、該溶液を炭酸水素ナトリウ ム飽和水溶液７５ｍ１で抽出する。該水溶液をクロロホルム（３ｘ３５ｍｌ）で 抽出する。水洗、乾燥および溶媒の蒸発後、５′−ベンゾイル化ＡＺＴが定量的 に得られる。該化合物は、ＴＬＣにおいて均質であり、次段階の妨げにならない こん跡量のＤＭＦを含む。

倒二Ｌ ２ｇの（ＩＩＩ　：　Ｒｚ　＝Ｐｈ）を、１６１１の脱水ＤＭＦ中１１０℃で、 ＬｉＮ３２．　７ｇ（ｇ当量）により処理する０反応の完結時、生成混合物を例 ３と同様に処理することにより、２．５０９ｇのＴＬＣで均質な生成物が得られ る。生成物の　’Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒスベ存在が示される。従って、反応は、定量的 である。

■ ２．１ｇの５１−ベンゾイル−３１−アジドチミジン（８，５％のＤＭＦを含有 ）を、加熱下、２０ＩＩｌｌのメタノールに溶解する０次いで１．１５モル当量 のＭｅＯＮａのメタノール（ｓ、ｓｍｔ）溶液を加える。溶液を室温で放置する ０反応の完結時、混合物を、水３０ｍ１に注ぎ、メタノールを留去する。水溶液 をエーテル（２Ｘ２０１１１１）で抽出して、安息香酸メチルを除く、該溶液を 約２ｇのアンバーライトｒ　ＲＮ−７７（Ｈ”　）樹脂により中和する。濾過お よび溶媒の蒸発後、ＡＺＴｌ、４２４ｇ　（９４％）が得られる。

■ ２．１ｇの５′−ベンゾイル−３′−アジドチミジン（８，５％のＤＭＦを含有 ）を、例８と同様に、６．６ｍｌのメタノール中モルＭｅＯＮａ溶液により処理 する０反応が完結したら、メタノールを留去し、水５０＋ｍｌを加える。混合物 を水蒸気蒸留に付して、安息香酸メチルを除く０次いで、水層を中和し、例５と 同様に処理して、ＴＬＣにより均質なＡＺＴｌ、４２２ｇ　（９４％）が得られ る。

２　、４３４　ｇ　ノ（ＩＩＩ　：　Ｒ２−Ｐｈ）を、例６と同様に１．５当量 のＬｉＮ３で処理する。こん踏量のＤＭＦを含む生成物を水２０ｍ１および３Ｍ −水酸化ナトリウムのメタノール／水（１：１）混合物溶液７．５ｍｌで処理す る。混合物を室温で攪拌する０反応が完結したら、計算量の濃塩酸で中和する。

溶液をＮａＣ１で飽和し、酢酸エチル（３ｘ３０ｍｌ）で抽出する。有機相を乾 燥し、ψ通夜、溶媒を留去する。こん踏量のＤＭＦおよびＡｃ０Ｅｔと少量の安 息香酸（’Ｈ−ＮＭＲ）を含む２．１６４ｇの組成物が得られ、少なくとも１． ７８ｇのＡＺＴが得ら１．１９ｇの（■ｙ　：　Ｒ２−ｐｈ）を、ＤＭＦ５＋ｏ ｌに１４０℃で溶解し、次いでＮ　ａ　Ｎ３４７０ｍｇ（２当量）を加える。こ の温度で７時間加熱して反応を完結させる。混合物を例６と同様に処理し、ＴＬ Ｃにて均質であり、ＤＭＦ７％を含む生成物１．４３９ｇが得られる０反応は定 量的である。

国際調査報告

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. １．式（ＩＩ）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩを、反応条件と適合する溶媒中において 、ホスフィン誘導体、アゾジカルボン酸ジエステルおよびカルボン酸Ｒ２−ＣＯ ＯＨと反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩを形成し、これを必要に応じて分離後 、反応条件と適合する溶媒中、アジドまたはシアナイドの存在下で開環し、その 後下記式（Ｉ）の化合物をその５′−位置の脱保護後、反応媒体から単離するこ とを特徴とする下式（Ｉ）の化合物の製造方法：▲数式、化学式、表等がありま す▼Ｉ （ここで、Ｒ１は水素、アルキル基、またはアルコキシヒドロキシアルキルもし くはハロゲン基であり、Ｒ３はＮ３またはＣＮ基である）。
2. ２．上記請求の範囲１において、カルボン酸Ｒ２ＣＯＯＨが、置換または非置換 の脂肪族または芳香族酸であることを特徴とする方法。
3. ３．上記請求の範囲１または２において、カルボン酸Ｒ２ＣＯＯＨが安息香酸ま たは安息香酸の置換誘導体であることを特徴とする方法。
4. ４．上記請求の範囲１〜３の一において、誘導体が一以上のハロゲン、アルコキ シまたはニトロ基で置換された安息香酸の誘導体であることを特徴とする方法。
5. ５．上記請求の範囲１〜４の一において、使用するホスフィンがトリフェニルホ スフィンであることを特徴とする方法。
6. ６．上記請求の範囲１〜５の一において、アゾジカルボン酸ジエステルがアルキ ルまたはアルコキシエステルであることを特徴とする方法。
7. ７．上記請求の範囲６において、ジエステルが低級アルキルエステルであること を特徴とする方法。
8. ８．上記請求の範囲１〜７の一において、反応溶媒が無水極性非プロトン溶媒で あることを特徴とする方法。
9. ９．上記請求の範囲８において、溶媒がＤＭＦ、ＨＭＰＴおよびＤＭＳＯから選 択されることを特徴とする方法。
10. １０．上記請求の範囲１〜９の一において、生成物（ＩＩＩ）を沈澱により反応 混合物より分離することを特徴とする方法。
11. １１．上記請求の範囲１０において、反応媒体にエーテルまたはエステルを加え ることにより、化合物（ＩＩＩ）を沈澱させることを特徴とする方法。
12. １２．上記請求の範囲１〜１１の一において、化合物（ＩＩ）に対してモル過剰 の試薬を用いることを特徴とする方法。
13. １３．上記請求の範囲１〜９の一において式（ＩＩＩ）の化合物を反応媒体から 分離しないことを特徴とする方法。
14. １４．上記請求の範囲１〜１３の一において、式（ＩＩＩ）の化合物を、極性非 プロトン溶媒中で過剰のアジドまたはシアナイドで処理することを特徴とする方 法。
15. １５．上記請求の範囲１〜１３の一において、式（ＩＩＩ）の化合物を、ＤＭＦ 中、１．５当量のアルカリ金属アジドで処理することを特徴とする方法。
16. １６．上記請求の範囲１〜１５の一において、生成物をけん化および中和後、回 収することを特徴とする方法。