JPH04368382A

JPH04368382A - ２′，３′−ジデオキシ−β−ヌクレオシドの製造方法

Info

Publication number: JPH04368382A
Application number: JP3143446A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Kawakami; 浩川上; Katsuya Matsumoto; 克也松本; Yukifumi Koseki; 幸史古関; Takashi Ebata; 恵畑　隆; Hajime Matsushita; 松下　肇; Kazuo Ito; 和夫伊藤; Yoshitaka Naoi; 嘉威直井
Original assignee: Japan Tobacco Inc; Yuki Gosei Kogyo Co Ltd
Current assignee: Japan Tobacco Inc; Yuki Gosei Kogyo Co Ltd
Priority date: 1991-06-14
Filing date: 1991-06-14
Publication date: 1992-12-21
Also published as: US5416204A; WO1992022548A1; EP0544010A4; EP0544010A1; DE69206765T2; DE69206765D1; EP0544010B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、それ自身抗エイズウィ
ルス等の抗ウィルス作用を有する化合物であると同時に
、他の医薬上有用な関連化合物の原料である２′，３′
−シデオキシ−β−ヌクレオシドの製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、２′，３′−ジデオキシ−β−ヌ
クレオシドの製造方法としては、（ｉ）リボヌクレオシ
ド誘導体、または、（ｉｉ）２′−デオキシヌクレオシ
ド誘導体０ら選択的に２′位、および、３′位水酸基を
脱離する方法や、（ｉｉｉ）２，３−ジデオキシリボー
ス誘導体と核酸塩基との縮合反応を用いる方法が知られ
ている。

【０００３】（ｉ）の例としては、ウリジンの２′，３
′−環状オルトエステルを熱分解することで２′，３′
−ジデオキシ−β−ウリジンを得、これを大腸菌の特殊
な株を用いて核酸塩基を他のものと取り替える方法［ジ
ャーナルオブオーガニックケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．）、１９８８年第５３巻第５１７０頁］等が
挙げられる。

【０００４】（ｉｉ）の例としては、２′−デオキシヌ
クレオシドの３′位水酸基をチオ炭酸エステルとした後
、脱酸素する方法［シンセテックコミュニケーション（
Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．）、１９８５年第１５巻第
４０１頁］等が挙げられる。

【０００５】（ｉｉｉ）の例としては、発明者らの方法
［特願平２−６９７０号；ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅ
ｒｏｃｙｃｌｅｓ）、１９９０年第３１巻第２０４１頁
］、ファリーナらの方法［テトラヘドロンレターズ（Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔ．）、１９８８年第
２９巻第１２３９頁］、オカベらの方法［ジャーナルオ
ブオーガニックケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
）、１９８８年第５３巻第４７８０頁］等が挙げられる
。

【０００６】しかし、前記方法（ｉ）は、一般的に入手
困難な菌を用いる必要がある。また、方法（ｉ），（ｉ
ｉ）は、両方とも天然から得られるリボヌクレオシド誘
導体を原料としており、種々の誘導体を製造する場合に
は、一旦非天然リボヌクレオシドを製造した後、目的と
する２′，３′−ジデオキシ−β−ヌクレオシド誘導体
へと導く必要がある等の問題がある。

【０００７】一方、前記方法（ｉｉｉ）において製造さ
れる生成物は、目的とするβ体と、副生物であるα体の
混合物として得られ、その比は最高でもβ：α＝７：３
であり、一般には等量混合物となり、立体選択性の点で
劣っていた。

【０００８】このような問題を解決するために、２，３
−ジデオキシ−２−α−（オルガノチオ）ペントフラノ
ース誘導体と５−置換ピリミジン誘導体とをルイス酸の
存在下で縮合させ、１−（２，３−ジデオキシ−２−　
オルガノチオ−β−Ｄ−ペントフラノシル）ピリミジン
誘導体を得、これを過酸化物の存在下で酸化して、１−
（２，３−ジデオキシ−２−オルガノスルフィニル−β
−Ｄ−ペントフラノシル）ピリミジン誘導体を経て、２
´，３´−ジデオキシ−２´，３´−ジデヒドロ−β−
リボヌクレオシドを得る方法が提案されている［特願平
２−１３３９１３号、またはケミストリーレターズ（Ｃ
ｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．）１９９０年、１５４９頁］。これ
らの方法によれば、出発物質の一つである２，３−ジデ
オキシ−２−α−（オルガノチオ）ペントフラノース誘
導体は、２位の炭素原子にオルガノチオ基がα配置して
いる。このオルガノチオ基の立体効果および隣接基関与
によって、５−置換ピリミジン誘導体のα方向からの接
近が阻害され、β体の選択性が高くなるのを応用して、
立体選択性の高い２´，３´−ジデオキシ−２´，３´
−ジデヒドロ−β−リボヌクレオシドを得ることができ
る。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上述の
製造方法では、２，３−ジデオキシ−２−α−（オルガ
ノチオ）ペントフラノース誘導体と５−置換ピリミジン
誘導体との縮合反応におけるβ体の選択性は高いが、出
発物質である２，３−ジデオキシ−２−α−（オルガノ
チオ）ペントフラノース誘導体を５−ヒドロキシペンタ
ン−４−オリド誘導体から常法に従って製造する際、立
体選択性の高いα異性体を製造することが困難である。このため、５−ヒドロキシペンタン−４−オリド誘導体
から２，３−ジデオキシ−２−α−（オルガノチオ）ペ
ントフラノース誘導体を経て、縮合反応を行なったとこ
ろまでのβ体の収率は、約３０％であり比較的低かった
。

【００１０】本発明は、かかる点に鑑みてなされたもの
であり、より簡便な製造工程により、より高収率で２′
，３′−ジデオキシ−β−ヌクレオシド誘導体を製造す
ることができる製造方法を提供するものである。

【００１１】

【課題を解決するための手段】上記の課題を解決するた
めに、本発明の発明者等は、２，３−ジデオキシ−ペン
トフラノース誘導体の２位の炭素原子に２つのオルガノ
チオ基を導入して得られる２，３−ジデオキシ−２，２
−ジ（オルガノチオ）ペントフラノース誘導体と、５−
置換ピリミジン誘導体とを縮合し、その後に還元的脱硫
を行うことにより、２′，３′−ジデオキシ−β−ヌク
レオシド誘導体が得られることを見出した。

【００１２】すなわち、本発明は、（ａ）化１に示す５
−ヒドロキシペンタン−４−オリド誘導体（ＶＩ）　か
ら化２に示す一般式で表される２，３−ジデオキシ−２
，２−ジ（オルガノチオ）ペントフラノース誘導体　（
ＩＶ）　を得る工程と、（ｂ）得られた２，３−ジデオ
キシ−２，２−ジ（オルガノチオ）ペントフラノース誘
導体　（ＩＶ）　と、化３に示す一般式で表される５−
置換ピリミジン誘導体（Ｖ）とを縮合させて化４に示す
一般式で表される１−［２，３−ジデオキシ−２，２−
ジ（オルガノチオ）−β−Ｄ−ペントフラノシル］ピリ
ミジン誘導体　（ＩＩＩ）を得る工程と、

【００１３】（ｃ）工程（ｂ）で得た１−［２，３−ジ
デオキシ−２，２−ジ（オルガノチオ）−β−Ｄ−ペン
トフラノシル］ピリミジン誘導体　（ＩＩＩ）を脱硫還
元して化５に示す一般式で表される１−（２，３−ジデ
オキシ−β−Ｄ−ペントフラノシル）ピリミジン誘導体
（ＩＩ）を得る工程と、

【００１４】（ｄ）工程（ｃ）で得た１−（２，３−ジ
デオキシ−β−Ｄ−ペントフラノシル）ピリミジン誘導
体（ＩＩ）を、保護基の脱保護反応に付することにより
化６に示す一般式で表される２′，３′−ジデオキシ−
β−ヌクレオシド誘導体　（Ｉ）　を得る工程とを具備
したことを特徴とする２′，３′−ジデオキシ−β−ヌ
クレオシド誘導体　（Ｉ）　の製造方法を提供する。

【００１５】

【化１０】

【００１６】

【化１１】

【００１７】

【化１２】

【００１８】

【化１３】

【００１９】

【化１４】

【００２０】

【化１５】（式中のＲ１　〜Ｒ５　、Ｘ、ＹおよびＺは次のものを
表す。Ｒ１　〜Ｒ３　：アルキル基またはフェニル基。これらは同じでも異なってもよく、また置換されていて
もよい。Ｒ４　：水酸基の保護基。Ｒ５　：アルキル基
またはフェニル基。こられは置換されていてもよい。Ｘ
：酸素原子または窒素原子。窒素原子は他の原子もしく
は原子団を有する。Ｙ：水素原子、ハロゲン原子、アル
キル基またはアルケニル基。アルキル基およびアルケニ
ル基はハロゲン原子で置換されていてもよい。

【００２１】Ｚ：ハロゲン原子、アシロキシ基、アルキ
ルオキシ基またはフェニルオキシ基。アルキルオキシ基
およびフェニルオキシ基は置換されていてもよい。）ま
た、本発明は上記製造方法の工程（ｂ）で得られる特定
の中間体化合物を提供する。第一の化合物は、下記一般
式で表される。

【００２２】

【化１６】（式中、Ｒ´は、アルキル基またはフェニル基であり、
これらは置換されていても良い。）第二の化合物は、下
記一般式で表される。

【００２３】

【化１７】（式中、Ｒ´は、アルキル基またはフェニル基であり、
これらは置換されていても良い。）第三の化合物は、下
記一般式で表される。

【００２４】

【化１８】（式中、Ｒ´は、アルキル基またはフェニル基であり、
これらは置換されていても良い。）以下、本発明の製造
方法をさらに詳細に説明する。

【００２５】まず、出発原料の一つである５−ヒドロキ
シペンタン−４−オリド誘導体（ＶＩ）　は、例えば、
特開昭６４−９８号公報（ブリストルマイヤーズ社出願
）に開示されている方法等により得られる。

【００２６】５−ヒドロキシペンタン−４−オリド誘導
体（ＶＩ）　の５位の水酸基の保護に用いられるＲ４　
（一般式Ｉ・ＩＩ中のＲ４　も同じ）は、例えば、ベン
ジル基、トリチル基等のアラルキル基、あるいは、アセ
チル基、プロピオニル基、ピバロイル基、ベンゾイル基
等のアシル基、エトキシカルボニル基等のアルキルオキ
シカルボニル基、フェノキシカルボニル基等のアリール
オキシカルボニル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチル
ジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基等の
トリオルガノシリル基等、または、これらの保護基がフ
ェニル基を有する場合はその置換基としてアルキル基、
ハロゲン原子、ニトロ基、アルコキシ基等を有するもの
であるが、特に限定されない。Ｒ４　は、通常の方法に
より５−ヒドロキシペンタン−４−オリドに導入される
。

【００２７】工程（ａ）の５−ヒドロキシペンタン−４
−オリド誘導体（ＶＩ）　から２，３−ジデオキシ−２
，２−ジ（オルガノチオ）ペントフラノース誘導体　（
ＩＶ）　を得る工程は通常の方法により行われる。例え
ば、５−ヒドロキシペンタン−４−オリド誘導体（ＶＩ
）　に対して、トロストらの方法［ジャーナル　　オブ
　　アメリカンケミカル　　ソサイェティー（Ｊ．Ａｍ
．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ）、１９７３年第９５巻第６８４０
頁］、および向山らの方法［ブレティン　　オブ　　ザ
　　ケミカルソサイェティー　　オブ　　ジャパン（Ｂ
ｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．）、　　１９７２
年第４５巻第８６６頁］の方法等を用いて２位に２つの
オルガノチオ基を導入する。次いで、ラクトンカルボニ
ル基を、先の特開昭６４−９８号公報（ブリストルマイ
ヤーズ社出願）に開示されている方法等で還元した後、
通常の方法で１位を変換することにより２，３−ジデオ
キシ−２，２−ジ（オルガノチオ）ペントフラノース誘
導体　（ＩＶ）　が得られる。

【００２８】２，３−ジデオキシ−２，２−ジ（オルガ
ノチオ）ペントフラノース誘導体（ＩＶ）　の２位のオ
ルガノチオ基として用いられるＳＲ５　（一般式ＩＩ中
のＳＲ５　も同じ）は、例えば、メチルチオ基、ｔ−ブ
チルチオ基等のアルキルチオ基、ベンジルチオ基等のア
ラルキルチオ基、フェニルチオ基等のアリールチオ基、
若しくはこられらのオルガノチオ基がフェニル基を有す
る場合は、その置換基として、アルキル基、ハロゲン原
子、ニトロ基、アルコキシ基等により置換されたフェニ
ル基を有するものであるが、特に限定されない。

【００２９】２，３−ジデオキシ−２，２−ジ（オルガ
ノチオ）ペントフラノース誘導体（ＩＶ）の１位の活性
基として導入されるＺは、例えば、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子等のハロゲン原子、メトキシ基等のアルキ
ルオキシ基、フェノキシ基等のアリールオキシ基、アセ
チルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ピバロイルオキ
シ基、ベンゾイルオキシ基等のアシロキシ基、エトキシ
カルボニルオキシ基等のアルキルオキシカルボニルオキ
シ基、フェノキシカルボニルオキシ基等のアリールオキ
シカルボニルオキシ基、または、これらの基がフェニル
基を有する場合はその置換基としてアルキル基、ハロゲ
ン原子、ニトロ基、アルコキシ基等を有するものである
が、特に限定されない。

【００３０】２，３−ジデオキシ−２，２−ジ（オルガ
ノチオ）ペントフラノース誘導体（ＩＶ）　は、２位に
２つのオルガノチオ基が導入されているので、立体異性
体が生じることなく純粋なものを得ることが可能である
。

【００３１】一方、工程（ｂ）において用いられる５−
置換ピリミジン誘導体（Ｖ）は、ピリミジン塩基の２位
のカルボニル基および４位のＸ基をシリル化し、トリオ
ルガノシリル基を導入して得られる。５−置換ピリミジ
ン誘導体（Ｖ）のシリル化は、例えば、フォルブルッゲ
ンらの方法［ケミッシェベリヒテ（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．
）、１９８１年第１１４巻第１２３４頁］に記載されて
いる方法等を用いて行われる。すなわち、ピリミジン塩
基のヘキサメチルジシラザン懸濁液に、トリメチルシリ
ルクロリドを加え、アルゴンガス雰囲気下で加熱還流す
る方法により得られるが、特にこの方法に限定されるも
のでない。

【００３２】前記ピリミジン塩基としては、天然に存在
する核酸から分解して得られるチミン、ウラシル、シト
シン、或いはこれらの塩基から通常の方法により合成し
て得られるもの、または、天然物に由来せずに、完全に
合成により得られるそれ以外のピリミジン塩基を用いる
ことができる。

【００３３】シリル化により導入される５−置換ピリミ
ジン誘導体（Ｖ）のトリオルガノシリル基は、通常の水
酸基またはアミノ基の保護基として用いられるもの、例
えば、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル
基、フェニルジメチルシリル基等であるが、特に限定さ
れない。

【００３４】一般式Ｖ中のＸは、酸素原子または窒素原
子を表す。この窒素原子は、水素原子、あるいはアルキ
ル基、アシル基等の原子もしくは原子団を有する。また
Ｙは、水素原子、フッ素原子・塩素原子・臭素原子・ヨ
ウ素原子等のハロゲン原子、アルキル基またはアルケニ
ル基であり、ハロゲン原子により置換されていてもよい
。

【００３５】工程（ｂ）の、２，３−ジデオキシ−２，
２−ジ（オルガノチオ）ペントフラノース誘導体（ＩＶ
）と５−置換ピリミジン誘導体（Ｖ）との縮合反応は、
５−置換ピリミジン誘導体（Ｖ）を、ペントフラノース
誘導体（ＩＶ）に対して等量以上、好ましくは２当量用
いて、ルイス酸類の存在下で行われる。このルイス酸類
としては、例えばトリメチルシリルトリフルオロメタン
スルホナート、四塩化スズ、四塩化チタンを用いること
ができる。この縮合反応は、例えば周囲温度で非プロト
ン性溶媒、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエ
タン、アセトニトリル中において、触媒として有効には
たらく量、例えば２０モル％から２．５当量のルイス酸
類を用いて行われる。この縮合反応は、通常１−５時間
で完結する。その後必要に応じて炭酸水素ナトリウム水
溶液での処理および有機溶媒の抽出等の後処理を行った
後、クロマトグラフ等の公知の方法によりβ体を精製・
分離して、１−［２，３−ジデオキシ−２，２−ジ（オ
ルガノチオ）−β−Ｄ−ペントフラノシル］ピリミジン
誘導体　（ＩＩＩ）が得られる。

【００３６】工程（ｃ）の、１−［２，３−ジデオキシ
−２，２−ジ（オルガノチオ）−β−Ｄ−ペントフラノ
シル］ピリミジン誘導体　（ＩＩＩ）の脱硫還元反応は
、水素化有機スズ化合物の存在下で行われる。この水素
化有機スズ化合物としては、一般的にスルフィドを還元
的に脱硫する際に用いられる化合物、例えば水素化トリ
ブチルスズ、水素化トリフェニルスズを用いることがで
きる。この還元反応は、例えば、周囲温度から１５０℃程度の
温度、好ましくは８０〜１００℃で、適当な溶媒中、特
に、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒中で、１−
［２，３−ジデオキシ−２，２−ジ（オルガノチオ）−
β−Ｄ−ペントフラノシル］ピリミジン誘導体　（ＩＩ
Ｉ）に対して等量以上、例えば５当量の水素化有機スズ
化合物を用いて行われる。また、この還元反応は、反応
溶液中で水素化スズ化合物が発生するような条件下、例
えばヘキサブチルジチンオキシドとポリメチルシロキサ
ンが共に存在している条件でも行うことができる。

【００３７】上記還元反応により得られた反応混合物か
らクロマトグラフ等を用いて分離することにより、純粋
な１−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−ペントフラノシ
ル）ピリミジン誘導体（ＩＩ）が得られる。

【００３８】工程（ｄ）の、１−（２，３−ジデオキシ
−β−Ｄ−ペントフラノシル）ピリミジン誘導体（ＩＩ
）の脱保護は、全て公知の方法によって行うことができ
る。但し、脱保護のための具体的な反応は保護基の種類
によって異なる。例えば、保護基がトリオルガノシリル
基の場合、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムフルオリ
ドと無水テトラヒドロフラン中で脱保護を行うことがで
きる。また、アラルキル基の場合、ベンジル基は水素ガ
ス雰囲気下、接触水素添加触媒を用いて還元することに
より、またトリチル基は酢酸中で処理することにより脱
保護が可能である。アシル基の場合は、アルカリ加水分
解、アルコリシス、アンモノリシス等を行うことで脱保
護が可能である。アリールオキシカルボニル基及びアル
キルオキシカルボニル基の場合にも、アシル基と同様の
方法で脱保護を行うことができる。

【００３９】上記の脱保護反応により得られた反応混合
物を、結晶化或いはクロマトグラフを用いて分離するこ
とにより、目的の純粋な２´，３´−ジデオキシ−β−
リボヌクレオシド誘導体（Ｉ）を得ることができる。

【００４０】このような本発明の２´，３´−ジデオキ
シ−β−リボヌクレオシドの製造方法によれば、出発物
質の一つである２，３−ジデオキシ−２，２−ジ（オル
ガノチオ）ペントフラノース誘導体　（ＩＶ）　が、上
記説明した如く、その製造工程において立体異性体を生
じることがないので精製が容易となる。これにより、５
−ヒドロキシペンタン−４−オリド誘導体（ＶＩ）から
出発して、２，３−ジデオキシ−２，２−ジ（オルガノ
チオ）ペントフラノース誘導体（ＩＶ）を経て、縮合反
応を行ったところまでのβ体の収率は、約３５％であり
、最終的に２´，３´−ジデオキシ−β−リボヌクレオ
シドを得るまでの全工程を通しての収率は、約２０％で
ある。

【００４１】

【実施例】以下、この発明の実施例について説明する。実施例１　　２´，３´−ジデオキシ−β−ウリジンの
製造工程（１）　　５−（ｔ−ブチルジフェニルシリル
オキシ）−２，２−ジ（フェニルチオ）ペンタン−４−
オリドの製造

【００４２】５−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ
）ペンタン−４−オリド０．３６３ｇ（１．０２ｍｍｏ
ｌ）、およびＮ−フェニルチオフタルイミド０．５７０
ｇ（２．２３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン３ｍ
ｌ懸濁液に、アルゴン雰囲気下、−７８℃で、１リット
ルあたりリチウムビス（トリメチルシリル）アミド１．
０　ｍｏｌを含むテトラヒドロフラン溶液２．３ｍｌ（
２．３ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、ゆっくりと
室温まで昇温し、さらに１．５時間撹拌した。反応終了
後、反応溶液を飽和硫酸アンモニウム水溶液中にあけ、
ジエチルエーテルで抽出した。この有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して残留物を得
た。

【００４３】得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精
製し、５−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２
，２−ジ（フェニルチオ）ペンタン−４−オリド０．４
３８ｇ（０．７６６　ｍｏｌ）を得た。（収率７５％）
得られた生成物の物理的データは以下の通りである。　
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）：δ７．６９−７．５６
（８Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ　　Ｈ），７．４８−７
．２５（１２Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ　　Ｈ），４．
５０−４．３９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４），３．７１（１Ｈ
，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，３．６Ｈｚ，Ｈ−５），３．５
４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．３Ｈｚ，Ｈ−５）
，２．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，９．５Ｈｚ，
Ｈ−３），２．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．
０Ｈｚ，Ｈ−３），０．９８（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ）

【
００４４】工程（２）　　１−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−
（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−２，３−ジデオキシ
−２，２−ジ（フェニルチオ）−Ｄ−ｇｌｙｃｅｒｏ−
ペントフラノースの製造

【００４５】工程（１）で得た５−（ｔ−ブチルジフェ
ニルシリルオキシ）−２，２−ジ（フェニルチオ）ペン
タン−４−オリド４．００ｇ（７．００ｍｍｏｌ）の無
水テトラヒドロフラン４５ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気
下、０℃で、１リットルあたり１．０　ｍｏｌの水素化
ジ（イソブチル）アルミニウムを含むトルエン溶液１５
ｍｌ（１５ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、そのま
ま１．５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に少量の
水を加えた後、室温まで昇温し、無水硫酸マグネシウム
を加えた。生じてきた固体をセライトを用いて濾別した
後、減圧下溶媒を留去し残留物を得た。

【００４６】得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製
し、５−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−２，３
−ジデオキシ−２，２−ジ（フェニルチオ）−Ｄ−ｇｌ
ｙｃｅｒｏ−ペントフラノースを得た。

【００４７】これを無水ジクロロメタン３０ｍｌに溶解
した後、無水酢酸１ｍｌ（１０．６ｍｍｏｌ）および４
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン５０ｍｇを加え
、無水条件下、一晩撹拌した。反応終了後、反応溶液を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで
抽出した。この有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶
媒を留去して残留物を得た。

【００４８】得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５）で
精製し、１−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−（ｔ−ブチルジフ
ェニルシリル）−２，３−ジデオキシ−２，２−ジ（フ
ェニルチオ）−Ｄ−ｇｌｙｃｅｒｏ−ペントフラノース
３．１７ｇ（５．１４ｍｍｏｌ）を得た。（収率７３％
）得られた生成物の物理的データは以下の通りである。　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）：δ７．７３−７．５
３（８Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ　　Ｈ），７．４５−
７．３０（１２Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ　　Ｈ），６
．４０（０．４Ｈ，ｓ，Ｈ−１　　ｍｉｎｏｒ），６．
２０（０．６Ｈ，ｓ，Ｈ−１　　ｍａｊｏｒ），４．５
５−４．４１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４），３．７７−３．６
４（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５），２．４２（０．６Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１３．４，９．６Ｈｚ，Ｈ−３　　ｍａｊｏｒ），
２．２９（０．４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．９Ｈｚ
，Ｈ−３　　ｍｉｎｏｒ），２．２１（０．４Ｈ，ｄｄ
，Ｊ＝１４．５，７．６Ｈｚ，Ｈ−３　　ｍｉｎｏｒ）
，２．０７−２．０１（１．８Ｈ，ｍ，Ｈ−３　　ｍａ
ｊｏｒ，Ａｃ　　ｍｉｎｏｒ），１．８８（１．８Ｈ，
ｓ，Ａｃ　　ｍａｊｏｒ），１．００（９Ｈ，ｓ，ｔ−
Ｂｕ）

【００４９】工程（３）１−［５−Ｏ−（ｔ−ブ
チルジフェニルシリル）−２，３−ジデオキシ−２，２
−ジ（フェニルチオ）−Ｄ−ｇｌｙｃｅｒｏ−ペントフ
ラノシル］ウラシルの製造

【００５０】ウラシル０．６１０ｇ（５．４３ｍｍｏｌ
）のヘキサメチルジシラザン１０ｍｌ懸濁液に、トリメ
チルシリルクロリド０．１ｍｌを加え、アルゴンガス雰
囲気下で、３０分加熱還流した。懸濁していた結晶が完
全に溶解したところで、室温まで冷却後、真空ポンプ減
圧下で低沸点物を留去して油状の残留物を得た。

【００５１】得られた残留物に工程（２）で得た１−Ｏ
−アセチル−５−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）
−２，３−ジデオキシ−２，２−ジ（フェニルチオ）−
Ｄ−ｇｌｙｃｅｒｏ−ペントフラノース２．２３ｇ（３
．６２ｍｍｏｌ）の無水１，２−ジクロロエタン２０ｍ
ｌ溶液を加え、アルゴンガス雰囲気下、１ｍｌあたりト
リメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート０．１
０ｍｌ（０．５ｍｍｏｌ）を含む無水１，２−ジクロロ
エタン溶液２ｍｌをゆっくり加え、室温で４時間撹拌し
た。反応終了後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液にあけ、クロロホルムで抽出した。この有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶液を留去して残
留物を得た。

【００５２】得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製
した。得られた精製物１．８９ｇは、１−［５−Ｏ−（
ｔ−ブチルジフェニルシリル）−２，３−ジデオキシ−
２，２−ジ（フェニルチオ）−β−Ｄ−ｇｌｙｃｅｒｏ
−ペントフラノシル］ウラシル（β体）とそのα体の混
合物であり、その比は、β：α＝７６：２４であった（
収率７８％）。また、出発物質の５−（ｔ−ブチルジフ
ェニルシリルオキシ）ペンタン−４−オリドからβ体に
至る収率は、３５％であった。

【００５３】この混合物を、高速液体クロマトグラフ（
固定相；ＹＭＣ社　　Ａ−３６３、ＯＤＳ、直径３０ｍ
ｍ×長さ２５０ｍｍ、移動相；アセトニトリル：水＝８
５：１５、流速１０ｍｌ／分；検出：紫外線吸収、λ＝
２５４ｎｍ）を用いてそれぞれの異性体を分離した。生
成物の物理的データは以下の通りである。

【００５４】１−［５−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニルシ
リル）−２，３−ジデオキシ−２，２−ジ（フェニルチ
オ）−β−Ｄ−ｇｌｙｃｅｒｏ−ペントフラノシル］ウ
ラシル旋光度：［α］Ｄ　−８．４°（ｃ　　１．０３
，ＣＨＣｌ３　，２４℃）　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３
　）：δ８．０３−７．９６（２Ｈ，ｍ，Ｈ−６，ＮＨ
），７．８２−７．７７（２Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ
　　Ｈ），７．５８−７．２５（１８Ｈ，ｍ，ａｒｏｍ
ａｔｉｃ　　Ｈ），６．３５（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１′），
５．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，Ｈ−
５），４．５３−４．４５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４′），４
．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，２．０Ｈｚ，Ｈ−
５′），３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，２．１
Ｈｚ，Ｈ−５′），２．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．
８，１１．１Ｈｚ，Ｈ−３′），１．８２（１Ｈ，ｄｄ
，Ｊ＝１３．７，４．８Ｈｚ，Ｈ−３′），１．０３（
９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ）１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）
：δ

【００５５】１６２．６２（Ｃ−４），１４９．８９（
Ｃ−２），１４０．８２（Ｃ−６），１３７．２０（ａ
ｒｏｍａｔｉｃ　　Ｃ），１３５．５２（ａｒｏｍａｔ
ｉｃＣ），１３５．３３（ａｒｏｍａｔｉｃ　　Ｃ），
１３２．５３（ａｒｏｍａｔｉｃ　　Ｃ），１３２．０
３（ａｒｏｍａｔｉｃ　　Ｃ），１３１．０１（ａｒｏ
ｍａｔｉｃ　　Ｃ），１３０．１５（ａｒｏｍａｔｉｃ
　　Ｃ），１３０．０９（ａｒｏｍａｔｉｃ　　Ｃ），
１３０．０１（ａｒｏｍａｔｉｃ　　Ｃ），１２９．４
０（ａｒｏｍａｔｉｃ　　Ｃ），１２９．０５（ａｒｏ
ｍａｔｉｃ　　Ｃ），１２９．０１（ａｒｏｍａｔｉｃ
　　Ｃ），１２７．９５（ａｒｏｍａｔｉｃ　　Ｃ），
１０１．７６（Ｃ−５），９０．３７（Ｃ−１′），８
０．１５（Ｃ−４′），７２．９６（Ｃ−２′），６２
．８５（Ｃ−５′），３８．８７（Ｃ−３′），２６．
８９（ｔ−Ｂｕ），１９．２８（ｔ−Ｂｕ）ＩＲ（ＫＢ
ｒ）：ν（ｃｍ−１）１６９０（ｓ），１２６５（ｍ）
，１１１４（ｍ），７４８（ｍ），７０２（ｍ），５０
５（ｍ）ＭＳ（ＥＩ−ＤＩ）：ｍ／ｚ６１０（Ｍ＋　−
Ｃ４　Ｈ８　），５５８（Ｍ＋　＋Ｈ−Ｃ６　Ｈ５　Ｓ
）ＵＶ（ＣＨＣｌ３　）：λｍａｘ　２６５ｎｍ（ｌｏ
ｇ　ε４．１１）

【００５６】１−［５−Ｏ−（ｔ−ブ
チルジフェニルシリル）−２，３−ジデオキシ−２，２
−ジ（フェニルチオ）−α−Ｄ−ｇｌｙｃｅｒｏ−ペン
トフラノシル］ウラシル旋光度：［α］Ｄ　−６９．０
°（ｃ　　１．００，ＣＨＣｌ３　，２５℃）　１Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）：δ９．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１．９Ｈｚ，ＮＨ），７．８５−７．６５（５Ｈ，ｍ，
Ｈ−６，ａｒｏｍａｔｉｃ　　Ｈ），７．５８−７．５
２（４Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ　　Ｈ），７．４７−
７．２８（１２Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ　　Ｈ），６
．４３（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１′），５．７５（１Ｈ，ｄｄ
，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，Ｈ−５），４．５２−４．
４４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４′），３．６７（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１１．４，３．７Ｈｚ，Ｈ−５′），３．５１（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．０Ｈｚ，Ｈ−５′），２
．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，９．９Ｈｚ，Ｈ−
３′），１．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．２
Ｈｚ，Ｈ−３′），０．９１（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ）１
３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）：δ

【００５７】１６３
．４４（Ｃ−４），１５０．８９（Ｃ−２），１４１．
１０（Ｃ−６），１３７．４５（ａｒｏｍａｔｉｃ　　
Ｃ），１３５．８８（ａｒｏｍａｔｉｃＣ），１３５．
５２（ａｒｏｍａｔｉｃ　　Ｃ），１３５．４５（ａｒ
ｏｍａｔｉｃ　　Ｃ），１３３．０４（ａｒｏｍａｔｉ
ｃ　　Ｃ），１３２．８３（ａｒｏｍａｔｉｃ　　Ｃ）
，１３０．３９（ａｒｏｍａｔｉｃ　　Ｃ），１２９．
９４（ａｒｏｍａｔｉｃ　　Ｃ），１２９．７１（ａｒ
ｏｍａｔｉｃ　　Ｃ），１２９．６５（ａｒｏｍａｔｉ
ｃ　　Ｃ），１２９．１０（ａｒｏｍａｔｉｃ　　Ｃ）
，１２８．９９（ａｒｏｍａｔｉｃ　　Ｃ），１２７．
６３（ａｒｏｍａｔｉｃ　　Ｃ），１０１．０３（Ｃ−
５），８９．７９（Ｃ−１′），７８．２１（Ｃ−４′
），６９．５２（Ｃ−２′），６４．４９（Ｃ−５′）
，３８．０５（Ｃ−３′），２６．６９（ｔ−Ｂｕ），
１９．０３（ｔ−Ｂｕ）ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（ｃｍ−１
）１６９４（ｓ），１２６５（ｍ），１１１２（ｍ），
１０８５（ｍ），７４８（ｍ），５０５（ｍ）ＭＳ（Ｅ
Ｉ−ＤＩ）：ｍ／ｚ６１０（Ｍ＋　−Ｃ４　Ｈ８　），
５５８（Ｍ＋　Ｈ−Ｃ６　Ｈ５　Ｓ）ＵＶ（ＣＨＣｌ３
　）：λｍａｘ　２６４ｎｍ（ｌｏｇ　ε４．１８）工
程（４）　　１−［５−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニルシ
リル）−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−ｇｌｙｃｅｒｏ
−ペントフラノシル］ウラシルの製造

【００５８】工程（３）で得た１−［５−Ｏ−（ｔ−ブ
チルジフェニルシリル）−２，３−ジデオキシ−２，２
−ジ（フェニルチオ）−β−Ｄ−ｇｌｙｃｅｒｏ−ペン
トフラノシル］ウラシル６７ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）
の無水ベンゼン１０ｍｌ溶液に、水素化トリブチルスズ
１５０μｌ（０．５７ｍｍｏｌ）と１０ｍｇのアゾビス
イソブチロニトリルを加え、アルゴン雰囲気下、４８時
間加熱還流した。反応終了後、減圧下低沸点物を留去し
て残留物を得た。

【００５９】得られた残留物を薄層分取クロマトグラフ
（シリカゲル；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を
用いて精製し、１−［５−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニル
シリル）−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−ｇｌｙｃｅｒ
ｏ−ペントフラノシル］ウラシル　　２５ｍｇを得た。（収率５６％）生成物の物理的データは以下の通りであ
る。　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）：δ８．８７（１Ｈ，
ｂｒ，ＮＨ），７．９９（１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｈ−
６），７．７０−７．６２（４Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉ
ｃ　　Ｈ），７．４８−７．３６（６Ｈ，ｍ，ａｒｏｍ
ａｔｉｃ　　Ｈ），６．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６
，２．８Ｈｚ，Ｈ−１′），５．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８．１，２．１Ｈｚ，Ｈ−５），４．１７−４．０９
（２Ｈ，ｍ，Ｈ−４′，Ｈ−５′），３．７３（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．６Ｈｚ，Ｈ−５′），２．５
１−２．３５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２′）、２．１８−２．
０４（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２′，Ｈ−３′），１．９８−１
．８８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３′），１．０９（９Ｈ，ｓ，
ｔ−Ｂｕ）工程（５）　　２´，３´−ジデオキシ−β−ウリジン
の製造

【００６０】工程（４）で得られた１−［５−Ｏ−（ｔ
−ブチルジフェニルシリル）−２，３−ジデオキシ−β
−Ｄ−ｇｌｙｃｅｒｏ−ペントフラノシル］ウラシル８
９７ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン
１０ｍｌ溶液に、１リットル当り１モルのテトラ（ノル
マルブチル）アンモニウムフルオリドを含むテトラヒド
ロフラン溶液２．５ｍｌ（２．５ｍｍｏｌ）を加え、無
水条件下、室温で８０分撹拌した。反応終了後、減圧下
溶媒を留去して残留物を得た。

【００６１】得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフ（クロロホルム：メタノール＝９１：９）で精
製し、２´，３´−ジデオキシ−β−ウリジン３９４ｍ
ｇ（１．９ｍｍｏｌ）を得た（収率９５％）。

【００６２】このようにして、５−（ｔ−ブチルジフェ
ニルシリルオキシ）ペンタン−４−オリドから出発して
、工程（１）から（５）を経て最終的に得られた２´，
３´−ジデオキシ−β−ウリジンの収率は約２０％であ
った。実施例２　　２´，３´−ジデオキシ−β−チミジンの
製造

【００６３】工程（３ｂ）　　１−［５−Ｏ−（ｔ−ブ
チルジフェニルシリル）−２，３−ジデオキシ−２，２
−ジ（フェニルチオ）−Ｄ−ｇｌｙｃｅｒｏ−ペントフ
ラノシル］チミンの製造

【００６４】チミン０．６６０ｇ（５．２２ｍｍｏｌ）
の１，２−ジクロロエタン３０ｍｌ懸濁液にヘキサメチ
ルジシラザン６ｍｌ、トリメチルシリルクロリド４．５
ｍｌを加え、アルゴンガス雰囲気下で、３時間加熱還流
した。懸濁していた結晶が完全に溶解したところで、室
温まで冷却した。冷却後、真空ポンプ減圧下、低沸点物
を留去し、油状の残留物を得た。

【００６５】得られた残留物に、実施例１の工程（２）
と同様にして得た１−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−（ｔ−ブ
チルジフェニルシリル）−２，３−ジデオキシ−２，２
−ジ（フェニルチオ）−Ｄ−ｇｌｙｃｅｒｏ−ペントフ
ラノース１．６１ｇ（２．６１ｍｍｏｌ）の無水アセト
ニトリル１４ｍｌ溶液を加え、アルゴンガス雰囲気下、
０℃でトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナー
ト０．２６ｍｌ（１．３ｍｍｏｌ）を含む無水アセトニ
トリル溶液２ｍｌをゆっくり加え、そのまま３時間撹拌
した。反応終了後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液にあけ、クロロホルムで抽出した。この有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して
残留物を得た。

【００６６】得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル３：２）で精製し
た。得られた精製物１．０７ｇは目的とする１−［５−
Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−２，３−ジデオ
キシ−２，２−ジ（フェニルチオ）−β−Ｄ−ｇｌｙｃ
ｅｒｏ−ペントフラノシル］チミンとそのα体で、その
比は８１：１９であった。（収率６０％）

【００６７】
この精製物を高速液体クロマトグラフ（固定層：ＹＭＣ
社　　Ａ−３６３、ＯＤＳ、直径３０ｍｍ×長さ２５０
ｍｍ；移動層：アセトニトリル：水＝８５：１５、流速
１０ｍｌ／分；検出：紫外線吸収、λ＝２５４ｎｍ）を
用いてそれぞれの異性体を分離した。生成物の物理的デ
ータは以下の通りである。１−［５−Ｏ−（ｔ−ブチル
ジフェニルシリル）−２，３−ジデオキシ−２，２−ジ
（フェニルチオ）−β−Ｄ−ｇｌｙｃｅｒｏ−ペントフ
ラノシル］チミン旋光度：［α］Ｄ　−１８．７°（ｃ
１．０１，ＣＨＣｌ３　，２５℃）　１Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３　）：δ８．４４（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ），７．
７９−７．７４（２Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ　　Ｈ）
，７．６６−７．５５（４Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ　
　Ｈ），７．５２−７．２３（１５Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａ
ｔｉｃ　　Ｈ，Ｈ−６），６．４１（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１
′），４．４３−４．３４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４′），４
．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．６Ｈｚ，Ｈ−
５′），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９，３．３
Ｈｚ，Ｈ−５′），２．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．
６，１０．８Ｈｚ，Ｈ−３′），１．９７（１Ｈ，ｄｄ
，Ｊ＝１３．６，４．８Ｈｚ，Ｈ−３′），１．５７（
３Ｈ，ｓ，Ｍｅ），１．０６（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ）１
３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）：δ

【００６８】１６３．４４（Ｃ−４），１５０．０５（
Ｃ−２），１３７．１２（ａｒｏｍａｔｉｃ　　Ｃ），
１３６．３０（Ｃ−６），１３５．４５（ａｒｏｍａｔ
ｉｃＣ），１３５．２８（ａｒｏｍａｔｉｃ　　Ｃ），
１３４．３３（ａｒｏｍａｔｉｃ　　Ｃ），１３２．９
８（ａｒｏｍａｔｉｃ　　Ｃ），１３２．５７（ａｒｏ
ｍａｔｉｃ　　Ｃ），１３１．４２（ａｒｏｍａｔｉｃ
　　Ｃ），１３０．３５（ａｒｏｍａｔｉｃ　　Ｃ），
１３０．０５（ａｒｏｍａｔｉｃ　　Ｃ），１３０．０
０（ａｒｏｍａｔｉｃ　　Ｃ），１２９．９４（ａｒｏ
ｍａｔｉｃ　　Ｃ），１２９．０２（ａｒｏｍａｔｉｃ
　　Ｃ），１２８．８３（ａｒｏｍａｔｉｃ　　Ｃ），
１２７．８４（ａｒｏｍａｔｉｃ　　Ｃ），１０９．９
５（Ｃ−５），

【００６９】９０．４８（Ｃ−１′），
７９．１７（Ｃ−４′），７２．３２（Ｃ−２′），６
３．４０（Ｃ−５′），４０．２０（Ｃ−３′），２６
．９７（ｔ−Ｂｕ），１９．３９（ｔ−Ｂｕ），１２．
０３（Ｍｅ）ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（ｃｍ−１）１６９０
（ｓ），１４７３（ｍ），１２６３（ｍ），１１１４（
ｍ），１０７７（ｍ），７５４（ｍ），７０２（ｍ），
５０５（ｍ）ＭＳ（ＥＩ−ＤＩ）：ｍ／ｚ６２４（Ｍ＋
　−Ｃ４　Ｈ８　），５７２（Ｍ＋　＋Ｈ−Ｃ６　Ｈ５
　Ｓ）ＵＶ（ＣＨＣｌ３　）：λｍａｘ　２６６ｎｍ（
ｌｏｇ　ε４．１３）１−［５−Ｏ−（ｔ−ブチルジフ
ェニルシリル）−２，３−ジデオキシ−２，２−ジ（フ
ェニルチオ）−α−Ｄ−ｇｌｙｃｅｒｏ−ペントフラノ
シル］チミン旋光度：［α］Ｄ　−５７．７°（ｃ０．
５０，ＣＨＣｌ３　，２５℃）　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３　）：δ９．４６（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ），７．８２
−７．７６（２Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ　　Ｈ），７
．７０−７．６６（２Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ　　Ｈ
），７．５８−７．５２（５Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ
　　Ｈ，Ｈ−６），７．４７−７．２９（１２Ｈ，ｍ，
ａｒｏｍａｔｉｃ　　Ｈ），６．４５（１Ｈ，ｓ，Ｈ−
１′），４．５６−４．４６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４′），
３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．８Ｈｚ，Ｈ
−５′），３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．
９Ｈｚ，Ｈ−５′），２．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３
．９，９．８Ｈｚ，Ｈ−３′），２．００−１．８９（
４Ｈ，ｍ，Ｈ−３′，Ｍｅ），０．９３（９Ｈ，ｓ，ｔ
−Ｂｕ）１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）：δ

【００７
０】１６３．８４（Ｃ−４），１５０．９３（Ｃ−２）
，１３７．３７（ａｒｏｍａｔｉｃ　　Ｃ），１３６．
７１（Ｃ−６），１３５．５２（ａｒｏｍａｔｉｃＣ）
，１３５．４５（ａｒｏｍａｔｉｃ　　Ｃ），１３３．
０５（ａｒｏｍａｔｉｃ　　Ｃ），１３２．８２（ａｒ
ｏｍａｔｉｃ　　Ｃ），１３０．４５（ａｒｏｍａｔｉ
ｃ　　Ｃ），１３０．１８（ａｒｏｍａｔｉｃ　　Ｃ）
，１２９．８８（ａｒｏｍａｔｉｃ　　Ｃ），１２９．
７１（ａｒｏｍａｔｉｃ　　Ｃ），１２９．４３（ａｒ
ｏｍａｔｉｃ　　Ｈ），１２９．０６（ａｒｏｍａｔｉ
ｃ　　Ｃ），１２８．８７（ａｒｏｍａｔｉｃ　　Ｃ）
，１２７．６３（ａｒｏｍａｔｉｃ　　Ｃ），１０９．
１７（Ｃ−５），８９．７３（Ｃ−１′），７８．１０
（Ｃ−４′），６９．５９（Ｃ−２′），６４．５５（
Ｃ−５′），３８．５３（Ｃ−３′），２６．７０（ｔ
−Ｂｕ），１９．０５（ｔ−Ｂｕ），１２．７１（Ｍｅ
）ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（ｃｍ−１）１６９２（ｓ），１
４７３（ｍ），１２６５（ｍ），１１１４（ｍ），１０
８５（ｍ），７４５（ｍ），７０４（ｍ），５０５（ｍ
）ＭＳ（ＥＩ−ＤＩ）：ｍ／ｚ６１０（Ｍ＋　−Ｃ４　
Ｈ８　），５７２（Ｍ＋　＋Ｈ−Ｃ６　Ｈ５　Ｓ）ＵＶ
（ＣＨＣｌ３　）：λｍａｘ　２６７ｎｍ（ｌｏｇ　ε
４．１４）工程（４ｂ）　　１−［５−Ｏ−（ｔ−ブチ
ルジフェニルシリル）−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−
ｇｌｙｃｅｒｏ−ペントフラノシル］チミンの製造

【００７１】工程（３ｂ）で得た１−［５−Ｏ−（ｔ−
ブチルジフェニルシリル）−２，３−ジデオキシ−２，
２−ジ（フェニルチオ）−β−Ｄ−ｇｌｙｃｅｒｏ−ペ
ントフラノシル］チミン６８ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）
の無水ベンゼン１０ｍｌ溶液に、水素化トリブチルスズ
１５０μｌ　（０．５７ｍｍｏｌ）と１０ｍｇのアゾビ
スイソブチロニトリルを加え、アルゴン雰囲気下、４８
時間加熱還流した。反応終了後、減圧下低沸点物を留去
して残留物を得た。得られた残留物を薄層分取クロマト
グラフ（シリカゲル；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）を用いて精製し、表記化合物３０ｍｇを得た。（収
率６４％）生成物の物理的データは以下の通りであった
。　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）：δ８．８３（１Ｈ
，ｂｒ，ＮＨ），７．７１−７．６５（４Ｈ，ｍ，ａｒ
ｏｍａｔｉｃ　　Ｈ），７．４８−７．３５（７Ｈ，ｍ
，ａｒｏｍａｔｉｃ　　Ｈ，Ｈ−６），６．１２（１Ｈ
，ｄｄ，Ｊ＝６．３，４．７Ｈｚ，Ｈ−１′），４．２
０−４．１７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４′），４．０３（１Ｈ
，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，Ｈ−５′），３．
７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．４Ｈｚ，Ｈ−５
′），２．４６−２．３４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２′），２
．１２−１．９４（３Ｈ，ｍ，Ｈ−２′，Ｈ−３′），
１．６４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｍｅ），１．１
０（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ）工程（５ｂ）　　２´，３´−ジデオキシ−β−チミジ
ンの製造

【００７２】工程（４ｂ）で得られた１−［５−Ｏ−（
ｔ−ブチルジフェニルシリル）−２，３−ジデオキシ−
β−Ｄ−ｇｌｙｃｅｒｏ−ペントフラノシル］チミン９
２５ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン
１０ｍｌ溶液に、１リットル当り１モルのテトラ（ノル
マルブチル）アンモニウムフルオリドを含むテトラヒド
ロフラン溶液２．５ｍｌ（２．５ｍｍｏｌ）を加え、無
水条件下、室温で７０分撹拌した。反応終了後、減圧下
溶媒を留去して残留物を得た。

【００７３】得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフ（クロロホルム：メタノール＝９１：９）で精
製し、２´，３´−ジデオキシ−β−チミジン４４０ｍ
ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を得た（収率１００％）。

【００７４】このようにして、５−（ｔ−ブチルジフェ
ニルシリルオキシ）ペンタン−４−オリドから出発して
、最終的に得られた２´，３´−ジデオキシ−β−チミ
ジンの収率は、１６％であった。

【００７５】

【発明の効果】本発明により、それ自身抗エイズウィル
ス作用を有する化合物であると同時に他の医薬上有用な
関連化合物の原料となる２′，３′−ジデオキシ−β−
ヌクレオシドを、より簡便に合成することが可能となり
、大量に安定して供給できることになる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　（ａ）化１に示す５−ヒドロキシペン
タン−４−オリド誘導体（ＶＩ）　から化２に示す一般
式で表される２，３−ジデオキシ−２，２−ジ（オルガ
ノチオ）ペントフラノース誘導体　（ＩＶ）　を得る工
程と、（ｂ）得られた２，３−ジデオキシ−２，２−ジ
（オルガノチオ）ペントフラノース誘導体　（ＩＶ）　
と、化３に示す一般式で表される５−置換ピリミジン誘
導体（Ｖ）とを縮合させて化４に示す一般式で表される
１−［２，３−ジデオキシ−２，２−ジ（オルガノチオ
）−β−Ｄ−ペントフラノシル］ピリミジン誘導体　（
ＩＩＩ）を得る工程と、（ｃ）工程（ｂ）で得た１−［
２，３−ジデオキシ−２，２−ジ（オルガノチオ）−β
−Ｄ−ペントフラノシル］ピリミジン誘導体　（ＩＩＩ
）を脱硫還元して化５に示す一般式で表される１−（２
，３−ジデオキシ−β−Ｄ−ペントフラノシル）ピリミ
ジン誘導体（ＩＩ）を得る工程と、（ｄ）工程（ｃ）で
得た１−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−ペントフラノ
シル）ピリミジン誘導体（ＩＩ）を、保護基の脱保護反
応に付することにより化６に示す一般式で表される２′
，３′−ジデオキシ−β−ヌクレオシド誘導体　（Ｉ）
　を得る工程とを具備したことを特徴とする２′，３′
−ジデオキシ−β−ヌクレオシド誘導体　（Ｉ）　の製
造方法。【化１】【化２】【化３】【化４】【化５】【化６】（式中のＲ１　〜Ｒ５　、Ｘ、ＹおよびＺは次のものを
表す。Ｒ１　〜Ｒ３　：アルキル基またはフェニル基。これらは同じでも異なってもよく、また置換されていて
もよい。Ｒ４　：水酸基の保護基。Ｒ５　：アルキル基
またはフェニル基。これらは置換されていてもよい。Ｘ
：酸素原子または窒素原子。窒素原子は他の原子もしく
は原子団を有する。Ｙ：水素原子、ハロゲン原子、アル
キル基またはアルケニル基。アルキル基およびアルケニ
ル基はハロゲン原子で置換されていてもよい。Ｚ：ハロ
ゲン原子、アシロキシ基、アルキルオキシ基またはフェ
ニルオキシ基。アルキルオキシ基およびフェニルオキシ
基は置換されていてもよい。）
【請求項２】　　下記一般式で表される化合物。【化７】（式中、Ｒ´は、アルキル基またはフェニル基であり、
これらは置換されていても良い。）
【請求項３】　　下記一般式で表される化合物。【化８】（式中、Ｒ´は、アルキル基またはフェニル基であり、
これらは置換されていても良い。）
【請求項４】　　下記一般式で表される化合物。【化９】（式中、Ｒ´は、アルキル基またはフェニル基であり、
これらは置換されていても良い。）