JPH04501558A - ２’、３’―ジデオキシヌクレオシドの調製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ２゛、３°−ジデオキシヌクレオシドの調製方法＆豆ユ互盈 合衆国政府は、公共保健サービスおよびアレルギーと感染症の国立研究所から補 助金が出されていることにより、本発明の権利を有する。

本出願は、合成有機化学の分野に於けるものであり、特に２゛、３°−ジデオキ シヌクレオシドの改良された合成方法に関する。

ヌクレオシドは、五炭糖、およびプリンまたはピリミジン塩基からなる分子であ る。燐酸基をヌクレオシドの５゛位に付けて、ヌクレオシドをヌクレオチドに変 換する。ヌクレオチドは核酸、ＲＮＡ（リボ核酸）およびＤＮＡ　（デオキシリ ボ核酸）の構成要素である。

最近幾つかのヌクレオシドは、ヒト免疫不全ウィルス１型および２型（ＢＩＶ− １および旧ｖ−２．一般にここでは旧Ｖと称する）に対する抗ウィルス活性をも つことが示されてきた。これら二つのウィルスは、エイズ、すなわち、後天性免 疫不全症候群の原因になると考えられている。

エイズは、ヘルパーフィンデューサー１９７８球およびサプレッサー７９７８球 と言う、二つの基本的な型の免疫系細胞に於て、サプレッサー細胞のヘルパー／ インデューサー細胞に対する比率が大いに高められるという、不均衡により特徴 づけられる。ＣＤ４と呼ばれる表面抗原により定義される、ヘルパー／インデュ ーサー細胞は、ヒト免疫系のほとんどの機能の誘導に関与するが、これにはＢリ ンパ球による抗体産生に関わる体液性の免疫応答、および細胞毒性Ｔ細胞の刺激 に関わる細胞仲介性の応答が含まれる。ＨＩＶに関連した容態は、エイズ関連性 症候群、すなわちＡＲＣである。ＡＲＣになったほとんどの患者は、結局エイズ となる。

日和見感染したエイズ患者、およびカポシ肉腫の患者全体のおよそ半数は、診断 されてから２年以内に死ぬ。エイズ患者に於ける免疫系の回復の試みは成功して いない。

抗旧Ｖ活性を含む抗ウィルス活性を有することが示されているヌクレオシドの中 には、３°−アジド−３°−デオキシチミジ７　（ＡＺＴ）、２゛、３’−ジデ オキシシチジン（ＤＤＣ）　、２°、３゛−ジデオキシアデノシン（ＤＤＡ）、 ２°、３°−ジデオキシイノシン（ＤＤＩ）、３°、−アジド−２′、３°−ジ デオキシウリジン（ＣＳ−８７）　、２°、３゜−ジデオキシ−２°、３°−ジ デヒドロシチジン（ＤＡＣ）　、３°−デオキシ−２°、３°−ジデヒドロチミ ジン（ＤＡＴ）　、および３゛−アジド−５−エチル−２’　、　３’−ジデオ キシウリジン（Ｃ５−８５）がある。

３°−アジド−３゛−デオキシチミジン（ＡＺＴ）は、エイチ・ミツヤ（Ｈ，Ｍ ｉ　ｔ５ｕｙａ）等により、Ｎａｔｕｒｅ、　３２５．７７３．　（１９８７） の中で、アール・ヤルコアン（Ｒ，Ｙａｒｃｈｏａｎ）等により肚Ｌ」旺１、　 Ｊ、　Ｍａｄ、、３１６．５５７．　（１９８７）の中で、エイチ・ミツヤ（Ｈ ，Ｍｉｔｓｕｙａ）等により、−Ｍｏｄｅｒｎ　Ｃｏｎｃｅｐｔｓ　ａｎｄ　Ｔ ｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ″皿、３０３頁（マーセル　デツ カ−）　（Ｍａｒｃｅｌ　Ｄｅｋｋｅｒ）ニューヨーク、（１９ｇ？）の中で、 エイチ・ミツヤ（Ｈ，Ｍｉｔｓｕｙａ）等によりＰｒｏｅ、Ｎａｔ’ｌ　Ａｃａ ｄ、Ｓｃｉ、ＵＳＡ、８２７０９６　（１９８５）の中で、およびビー・ニー・ ファーマン（Ｐ、Ａ、Ｆｕｒｍａｎ）等によりヒ匹コ担」」μ山玉吐よ」鎧、８ ３，８３３３．　（１９８６）の中で報告している様に、イン　ビトロでＨＩＶ −１に対して非常に効力のある抗ウィルス剤であると同時に、エイズ患者の死亡 率と通性の感染を減少させることが見いだされた。最近では、ＡＺＴはエイズ患 者に有効な唯一の化学療法剤である。ＡＺＴはリュー・ビー・ホロウィッッ（Ｊ 、　Ｐ、　１ｌｏｒｏｖｉ　ｔｚ）等がＪ、　Ｏｒ　、　Ｃｈｏｍ、。

２９、２０７６　（１９８４）中で述べているように、元来、チミジンから合成 された。最近では、ＡＺＴは調剤配布のためにチミジンから製造されている。不 幸にも、にしんの精子から得られるチミジンの非常な要求のために、ＡＺＴの供 給は、今や、限られたものであり、高価である。

最近、チミンを前もって合成された３°−アジド−２°−デオキシリボフラノー スで縮合するということによりＡＺＴを全合成することが、エヌ・ビー・ディア トキナ（Ｎ、　Ｂ、　Ｄｙａｔｋｉｎａ）等により、　５ｏｖｆｅｔ　Ｊ、　Ｂ ｉｏｒ　、　Ｃｈｅｗ、、　１２．５６３　（Ｌ９８６）中で、またジー・ダブ リュー・ジェイ・フリート（Ｇ、　Ｗ、　Ｊ、　Ｆｌｅｅｔ）等により、Ｔｅｔ ｒａｈｅｆｒｏｎ、４４，６２５　（１９８８）中で報告された。しかしながら 、これらの方法では、中間体のアジド糖は中間体の１．２　：　３，５−ジ−ロ ーインプロピリデン−リーキシロフラノースあるいはメチル３．５−０−イソプ ロピリデンートキシロフラノースを経る、複雑な多段階の工程を経て叶キシロー スから調製された。

３°−アジｌ’−２’、３−ジテオキシウリジン（ＡＺＤＵ、　Ｃ５−８７）は また、アール、エフ、シナジ（Ｒ，Ｆ、　５ｃｈｉｎａｚｉ）等により、Ｊ。

Ｃｅ１ｌ旧ｏｃｈｅｍ、　Ｓｕ　］、　ＩＩＤ、　７４．　（１９８７）中で報 告されたように、またはアール・エフ・シナジ（Ｒ，Ｆ、　５ｃｈｉｎａｚｉ） 等により、ヴアージニア州、ウリアムズバーグで１９８８年の４月１ｏ日から１ ４日にわたって開かれた、研究”２ｎｄ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃ。

ｎｆｅｒｅｎｃｅ　ｏｎ　Ａｕｔｉｖｉｒａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、”　（Ｗｉ ｌｌｉａｍｓｂｕｒｇ、　ＶＡ、　Ａｐｒｉｌ　１０−１４．１９８８）で発表 された、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、９゜８４　（１９８８）中に 報告されているように、イン　ビトロで旧Ｖ−１に対して効力のある抗ウィルス 剤であることが見出され、現在前臨床毒性試験を受けている。　ＡＺＤＵ　（Ｃ Ｓ−８７）は、ティー・ニス・リン（Ｔ、　Ｓ、　Ｌｉｎ）等によりＪ、　Ｍｅ ｄ、　Ｃｈｅｗ、、　２！９Ｊ５４（１９８３）中で、シー・チー・チー　−（ Ｃ，Ｋ、　Ｃｈｕ）等により工、　Ｍ６ｄ、　Ｃｈｅｗ、　（印刷中）中で報告 されているように、ホロウィツ　（Ｈｏｒｏｖｉ　ｔｚ）により開発されたチミ ジンからのＡＺＴの合成と同様のアプローチに於いて、２°−デオキシウリジン から合成されたこの合成経路は、２°−デオキシウリジンの出発物質のコストの ために同様に高価である。

有効、廉価で、容易に利用できる出発物質に基づいた２°３゜−ジデオキシヌク レオシドの一般的な合成スキームを開発することが大いに必要とされている。エ イズで苦しんでいる人々が払える金額で彼等に効力のある抗ウィルス剤を供給す ることが必要である。加えて、これらのヌクレオシドに対して、効果的で一般的 な合成ルートは、研究のための新たな誘導体を生み出すであろう。

従って、２°３−ジデオキシヌクレオシドへの一般的な合成ルートを提供するこ とが本発明の目的である。

更に、容易に利用できる出発物質に基づく２°３°−ジデオキシヌクレオシドへ の合成ルートを提供することが本発明の目的である。

更にまた、効力があり、廉価な２゛３−ジデオキシヌクレオシドへの合成ルート を提供することが本発明の目的である。

大量生産し易い、ＡＺＴおよびＡＺＤＵの効率的で安価な調製方法を提供するこ とも本発明のもう一つに目的である。

λ胛旦斐葱 本発明は、有効、廉価で、容易に利用できる出発物質Ｄ−マンニトールに基づい た２°３°−ジデオキシヌクレオシドの一般的な合成方法である。

本発明は抗ウイルス置換ヌクレオシドを工業的スケールで調製するために使用さ れうる。ウィルス障害で苦しんでいる人々に抗ウィルス剤を低価格で供給すると いう現在までの厳しい問題を緩和する。特に、この方法はＡＺＴおよびＡＺＤＵ を調製するのに使用され得るもので、このＡＺＴおよびＡＺＤＵは、ＨＩＭに対 する効果的な抗ウィルス剤である。

本発明に従って、Ｄ−マンニトールが最初にＤ−グリセルアルデヒドのアセター ルに変換される。二者択一的ルートを通して、グリセルアルデヒド誘導体は、鍵 となる中間体である１−０−（置換’）　−３−（置換）−２，３−ジデオキシ −５−Ｏ−（置換）　−Ｄ−（エリスロまたはスレオ）−ベントフラノシドに変 換されるが、このベントフラノシドは、プリンまたはビリデジンのような窒素を 含む塩基と反応して、ヌクレオシドを形成し得る。

該合成は、広範囲なヌクレオシドの一般的なルートであり、多種多様の核試薬が ヌクレオシドの３°−位に置換基をつけるために用いられる。二者択一的に、３ °−位を置換しないでおくことができる。更にまた、多種多様の塩基が、ベント フラノシド糖と縮合され得る。

ｌ１旦１俄１斑尻 第１図は、本発明に従ったスキームＩの説明である。ここで、Ｄ−マンニトール は１−〇−置換−３−置換−２．３−ジデオキシ−Ｓ−Ｏ−Ｉｔｍ−Ｄ−エリス ローベントフラノシドに変換される。

第２図は本発明に従ったスキーム■の説明である。ここで、Ｄ−マンニトールは １−〇−置換−３−置換−２．３−ジデオキシ−５−〇−置換−〇−（エリスロ またはスレオ）−ベントフラノシドに変換される。

第３図は本発明に従ったスキーム■の説明である。ここで、１−〇−置換−３− 置換−２．３−ジデオキシ−５−〇−置換−Ｄ−（エリスロまたはスレオ）−ペ ントフラノシドは、３°−置換−２°３°−ジデオキシヌクレオシドに変換され る。

１胛旦１綴鼠晟囲 本発明は、有効、廉価で容易に利用できる炭素数６のポリヒドロキシアルコール であるＤ−マンニトールに基づく２°３゛−ジデオキシヌクレオシドの一般的な 合成法である。第１図および第２図に示されているように、スキームはプリンま たはピリミジンのような含窒素塩基と反応させてヌクレオシドを形成させる１− ０−（置換）−３−（置換）−２，３−ジデオキシ−５−Ｏ−＜置ｍ”）　−Ｄ −（エトスロまたはスレオ）−ペントフラノシド旦または１２の形成に至る二つ の二者択一的なルートを提供する。第１図にはスキーム１が、第２図にはスキー ム２が説明されている。第３図には、ヌクレオチドの形成のための旦とプリンま たはビリジジン塩基との縮合が示されている。

スキームＩおよびスキーム■の両方で、Ｄ−マンニトールが、２段階の工程でＤ −グリセルアルデヒドのアセタールにまｆｆ換される。イー・バーエル（Ｅ、　 Ｂａｅｒ）、　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、　Ｖｏｌ 、２．イー・ジー・パル（Ｅ、　Ｇ、　Ｂａ１ｌ）　ａｉ、ジョンウィリー、ニ ューヨーク、１９５２．３１頁（Ｅ、　Ｂａｅｒ、　ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａＩ　 Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、　Ｖｏｌ、２．　Ｅｄｉｔｏｒｓ　Ｅ、　Ｇ、　Ｂ ａ１１．　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ。

Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　１９５２．　Ｐ、３１：）ビー・ハフエール（Ｂ、　Ｈａ ｆｅｌｅ）および　ヴイー・ジャガー（Ｖ、　Ｊａｇｅｒ）、　Ｌｉｅｂｅｇｅ 　Ａｎｎ、　Ｃｈｅｍ。

８５　（１９８７）　（Ｂ、　Ｈａｆｅｌｅ　ａｎｄ　Ｖ、　Ｊａｇｅｒ、　Ｌ ｉｅｂｅｇｅ　Ａｎｎ、　Ｃｈｅｍ。

８５　（１９８７））。最初の工程で、Ｄ−マンニトールをアセトン中で１）− トルエルスルホン酸と反応させて、１，２：　５，６ジイソプロビリデンＤ−マ ンニトールを調製し、これを第２工程目で四酢酸錫と反応させて上を形成させる 。

本発明に従った反応順序の次の工程は、保護されたグリセルアルデヒドをα、β −不飽和エステルである、（２）−および（Ｅ）−エチル−（Ｓ）−（＋）−３ −（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサラン−４−イル）アクリレート、つま り、ハ、およびａの混合物に変換するために行われるウイッティッヒ（ＩＨｔｔ ｉｇ）反応である。Ｅ−異性体（Ｅは独語の“ｅｎｔｇｅｇｅｎ″のＥであり、 ′反対の′を意味する）は二者択一的にトランス　アルケンと呼ばれている。

２−異性体（Ｚは独語のｚｕｓａｍｍｅｎ”のＺで“−緒に′を意味する）は、 二者択一的にシス−アルケンと呼ばれている。溶媒の選択は、ウィッティッヒ反 応の生成混合物に於けるＺ異性体のＥ異性体に対する比率に大きな影響を与える 。スキームＩで使用されているアセトニトリル（Ｃ１３ＣＮ）、ベンゼン（Ｃ６ Ｈ８）、またはクロロホルム（ＨＣＣＩ　ｇ）のような低い極性の非プロトン性 溶媒中では、熱力学的な反応生成物であるＥ−異性体が支配的に得られる。スキ ーム■で使用されているメタノール（ＣＨ３０Ｈ）のような極性溶媒中では、速 度論的な反応生成物である２−異性体が支配的に得られる。２−異性体くシス　 アルケン）は内部環化により２°−デオキシリボース誘導体を形成する正確な立 体配置を持っているが、Ｅ−異性体くトランス配置）は持っていない。

スキームＩでは、本発明に従って、支配的にα、β−不飽和エステルが支配的で ある混合物が、次いで請求核試薬と反応して、飽和エステルの鏡像異性体混合物 を形成するが、これは、クロマトグラフィーにより分離され、次いで、環化され 、変換されて、重要な中間体の１−０−　（置換）−３−（置換）−２，３−ジ デオキシ−５−０−（置換）−α、β−Ｄ−（エリスロまたはスレオ）−ペント フラノシド旦およびＵを形成する。

スキーム■に於いては、本発明に従ってシスα、β−不飽和エステルが支配的な 混合物は、クロマトグラフィーにより精製され、純粋のシス異性体わ、が環化さ れ変換されて重要な中間体１を形成する。

スキームエに於いては、（２）と（Ｅ）α、β−不飽和エステルの混合物、つま り（Ｚ）異性体の２ａが支配的なｎが支配的なハおよびａをミハエルの反応に於 いて核試薬と反応させてアルキル３−（Ｒ）−および（Ｓ）−（置換）　−３− （２，２−ジメチル−１，３ジオキサラン−４−イル）−プロピオネート、つま りｎおよび肚を生成させた。旦と抜との比率は■／ａの比率によっては変えられ ない。例えば、ＡＺＴおよびＣ５−８７の合成に於いては請求核試薬として　リ チウム　アジド（ＬｉＮ３）またはナトリウム　アジド（ＮａＮ３）を使用する ことが出来る。代わりに、フッ化物、臭化物、ヨウ化物、塩化物、シアン化物、 アルコキシ、フェノキシ、アルキルメルカプチル、チオフェニル、ビニル、アセ チレン（ａｃｅｔｙｌｉｎｉｃ）、チオミアノ、フォスフォノメチレン、ニトロ メチレン、シアノメチレン、およびニトロを使用し得る。

これらの核試薬のアルキル領域は、炭化水素、ハロゲン、ニトロ、チオまたはこ れらを組み合わせた基で置換され得る。

チオフェノール（またはｐ−アルキルチオフェノール）は、二重結合の保護基の 一つの型として使用され得るが、これは、ヌクレオシドが形成されてヌクレオシ ドの３°４°−位に不飽和結合が再生された後で取り除くことが出来る。他の核 試薬の場合のように、チオフェノールはβ−異性体がより多く生成するような仕 方で糖付加を導く。二者択一的に、チオフェニル誘導体は触媒の存在下還元され て３−無置換のヌクレオシドを形成し得る。

リチウム　アジドのハおよび比の混合物へのミハエル付加を、例えば、室温下水 酢酸および水の混合体中で行い得る。

例えば、かりに、Ｃ１（２ＮＯ２、ＣＨ２ＣＮまたはＮＯ２が核性試薬の場合に は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼンまたはトルエンのような非極性 の溶媒は、溶媒として使用することができる。

ミハエル反応のＲおよびＳ異性体生成物であるハおよヒ３ｂは、次いでクロマト グラフで分離される。例えば、シリカゲルの真空フラッシュクロマトグラフィー はへ牛サン：酢酸エチルの溶媒系で、３（Ｒ）−および（Ｓ）−アジド−３−（ ２，２−ジメチル−１，３−ジオキサラン−４−イル）−プロピオネートを分離 する溶媒とゲルのシステムを変化させることにより、乳の鏡像異性体生成物を他 の核試薬類と共に分離することができる。

化合物旦および肚は次いで、ハまたは劫（酸の中で一５０℃から１００℃の温度 範囲で反応が完結するに充分な時間、別々に撹拌することにより、別々に環化し て対応する４（Ｒ）−および−４（Ｓ）−アジド−３，４−ジヒドロ−５（Ｓ） −（ヒドロキシエチル）−５（Ｈ）−フラン−２−オンΣおよび１となり得る。

本発゛明に於いては、Σまたは１の５（ｓ）−ヒドロキシメチル基は、次いで、 Σまたは灸を、アルコールと反応させ、容易に除去される、かさ高の（ｂｕｌｋ ｙ）試薬と反応させて、４（Ｒ）−または４（Ｓ）−（置換）−３，４−ジヒド ロ−５（Ｓ）−（置換）オキシメチル−５（Ｈ）　−フラン−２オン１および灸 を生成せしめて、保護される。アルコールの保護試薬の例には、ｔ−ブチルクロ ロジメチルシラン、ｔ−ブチルクロロジフェニルシラン、およびトリフェニルメ タノールを含有する。他のアルコール保護基も当業界で用いらは炙のカルボニル をアルコールに還元して、３−置換−５−０−（置換）−２，３−ジデオキシ− α、β−Ｄ−にリス口またはスレオ）−フラノ−スジまたは胆を別々に生成させ ることにある。適当な還元剤は、水素化ジイソブチルアルミニウム（Ｄ［ＢＡＬ −Ｈ）、水素化リチウムホウ素、（リチウム　ボロハイドライド、ＬｉＢＨ４） 、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム　ナトリウム（Ｒｅｄ−Ａ Ｌ）または他の立体障害された還元剤を含有する。

ス−１−−１１の最終工程は、化合物主または垣の１−アルコール基を、適当な アルコールの保護基またはハロゲン（ＣＩまたはＢｒ）で保護して、重要な中間 体である１−０−（置換）−３−（置換）−２，３−ジデオキシ−５−０−（置 換）−α、β−Ｄ−（エリスロまたはスレオ）−ペントフラノシド、■およびＨ を別々に形成させることである。

１−アルコール基の酢酸塩を調製し、次いで、ハロゲン化水素と反応させて対応 するハロゲン誘導体を生成させ得る。例えば、適当な試薬は無水酢酸である。

スキームＩの方法は、以下の実施例によって限定されるものではないが、参照す ることによりより理解されるであろう。

２−およびＥ−エチル−３−＋　−３−２２−ジメチル−１３−ジオキサラン− ４−イル　アクリレート　ｎおよびａＬ　（１３，０ｇ、　１００ｍｍｏｌ）お よびカルボエトキシルメチレントリフ　ｓ　ニルフォスフオラン（ＣＭＴＰ）　 （３８，３３ｇ、　１１０ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥アセトニトリル（ＣＨ３Ｃ Ｎ）　（２００ｍＬ）中で２時間還流した。代わりに、（ＣＨ３ＣＨ２）　３Ｐ ＣＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３を使用することができる。次いで、混合物を冷却し、真 空中でアセトニトリルを除去した後、残渣を無水ジエチルエーテル（ｌｏｏ＋ｕ Ｌ）で粉末にした。得られた固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮して小容量にし た濾液を、溶出剤としてヘキサン−酢酸エチル（４：１）を使用したシリカゲル のカラムクロマトグラフィーにかけて、２１７）　（Ｅ／Ｚ）−混合物（７：１ ）を無色の液体（１２，５ｇ、　６３％）として得た。異性体混合物は、溶出液 としてヘキサン−酢酸エチル（８：１）を使用したシリカゲルカラム（１２Ｘ７ ｃｍ）の真空フラッシュクロマトグラフィーにより分離出来る。得られた２−異 性体（１，７９ｇ、９％）は、スキームＩＩ　ニ於イテ、ＣＭＴＰを１とメタノ ール中で反応させて得られた生成物りと物理的およびスペクトル的特性が同一で あった。

Ｅ−エノエート（Ｅ−６ｙ１ｏａｔｅ）より極性の分画として分別された。ＩＲ （Ｎｅａｔ）　１７２０（Ｃ＝Ｏ）および１６６５　（Ｃ＝Ｃ）　；　’ＨＮＭ Ｒ（ＣＤＣｌ２）　１．２９　（ｔ、Ｊ＝７．０３Ｈｚ、３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３） 、１．４１　（Ｓ、３Ｈ，ＣＨ３）。

１．４５　（Ｓ、３Ｈ，Ｃ）Ｉ３）、３．６７　（ｄｄ、Ｊ”７．０３．　８． １３Ｈｚ、ＬＨ，Ｈ−５ａ）、　４．２１　（ｍ、　３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３および Ｈ−５ｂ）、　４．６７　（ｕ＋、ＩＨ，Ｈ−４＞、　６゜０８　（ｄｄ、Ｊ＝ １．３２．　１５゜６Ｈｚ、　ｌｔｌ、　Ｈ−２トランス）、　６．８９　（ｄ ｄ、　Ｊ＝５．４９．１５．６Ｈｚ、　ＬＨ，Ｈ−３トランス）。元素分析Ｃ１ ｆｌＨ１６０Ａの計算値：　Ｃ，５９，９９，Ｈ，８，０６゜測定値：　Ｃ，５ ９，９６：Ｈ，８，０６゜エチル３−Ｒ−およびＳ−アジド−３−２２−ジメチ ル−１３−ジオキサラン−４−イル　プロピオネートｎおよび肚リチウムアジド （ＬｉＮ３）　（７，８ｇ、　Ｌ６０ｍｍｏｌ）の水溶液（水２０ｍＬ）を　（ Ｅ／Ｚ）　エノエート　（７：　１　）　２．　（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の混合 物を氷酢酸（２０ｍＬ）中に溶解した溶液に滴下した。反応混合物を室温で２４ 時間撹拌した。酢酸（２０ｍＬ）を加えた後、追加のリチウム　アジド（７，８ ｇ、　１６０ｍｍｏｌ）の水溶液（水２０ｍＬ）を加え、次いで、さらに４８時 間撹拌を続けた。反応混合物を炭酸水素、ナトリウム（４０ｇ）で中性とし、ジ エチル−エーテル（１００ｍＬ×３）で抽出した。エーテル抽出物を合わせて硫 酸マグネシウムで乾燥し、真空中エーテルを蒸発させて、黄色の油（５゜５ｇ） を得た。次いで、二つの異性化アジドエステルｎおよび江を真空フラッシュクロ マトグラフィー　（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル２０：１）により分離し た。

極性の低いアジドニステルハ、は黄色の液体として得られた。

より極性の高いアジドエステル几は黄色の油として分離された。ＩＲ（Ｎｅａ　 ｔ）　２１２０　（Ｎ３）および１７３５（Ｃ＝Ｏ）；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３ ）　１．２９（ｔ、Ｊ＝７．２５Ｈｚ、３Ｈ，ＣＨ２Ｃ１３）、１．３６（３， ３Ｈ，ＣＨ３）、１．４８（ｓ。

３Ｈ，ＣＨ３）、２．５７（ｄ、　Ｊ＝６．１８Ｈｚ、　２Ｈ）、３．７−４． ３５　（複雑な吸収、６−Ｈ）：元素分析。

■Ｈシトー３４−ジヒドロー５３−（ヒドロキシメチル−５Ｈ−フラン−２−オ ン　５ アジドエステル３ａ　（１，５ｇ、　６．２ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ ）溶液に、濃塩酸（１，５ｍＬ）を滴下した混合物を室温で１２時間撹拌した。

溶媒を真空下蒸留により除去し、残渣を数回ベンゼン（１０ｍＬ）　と共沸した 。

薄黄色の残渣をヘキサン−酢酸エチル（４：１’）を溶出剤として使用したシリ カゲルカラム上でクロマトグラフにかけ、４−アジドクラ４江を無色の液体（０ ，５１３ｇ、　５２．９％）として得た。ＩＲ（Ｎｅａｔ）　３６００−３２０ ０　（ブロード、ＯＨ）　、　２１１０　（Ｎａ）および１７８０ｃｍ”　（Ｃ −０）　；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　２．４３−３．２３　（ｍ、　２Ｈ， Ｈ−３）　、２．８４　（ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ、ＩＨ，ＯＨ）　、３．６３−４． １５　（＋、　２Ｈ，５位のＣＨ２）４．３５−４．５５　（ｍ、　２Ｂ、　Ｈ −４およびＨ−５）　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３＋Ｄ２０）　２．５６　（ｄｄ、 　Ｊ＝４．６２．１８．０２Ｈｚ、　ＩＨ，Ｈ−３ａ）　、３．０５　（ｄｄ、 　Ｊ＝７．４７゜１８．０２Ｈｚ、　１Ｂ、　Ｈ−３ｂ）　、３．８６　（ｑｄ 、　Ｊ＝３．６．１２．７４Ｈｚ、　２Ｈ，５位のＣＨ２）、　４．３−４．５ ５　（＋ａ、　２Ｈ，Ｈ−４およびＨ−５）。元素分析、　Ｃ３ＨＴＮ３０３の 計算値：　Ｃ，３８，２２、Ｈ，４，４９、Ｎ、　２６．７５゜測定値：Ｃ１３ ａ、２３　、　Ｈ，４，５３、Ｎ、　２６．７５゜４Ｓ−アジド−３４−ジヒド ロ−５３−ヒドロキシメチル−５Ｈ−フラン−２−オン６ アジドエステル３ｂ　（１，０ｇ、　４．１ｍ＋ａｏｌ）のエタノール（１０ｉ Ｌ）溶液を濃塩酸（１ｍＬ）と共に室温で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発しベン ゼン（１０ｉＬ）と共沸して、シロップ状の残渣を得た。

リカゲルカラム上で真空フラッシュクロマトグラフィーによりシロップを精製し た。アジドラクトン炙が無色の油として得られた（０．４２ｇ、　６６％）。Ｉ Ｒ（Ｎｅａｔ）　３４２０　（ＯＨ）、　２１１０　（Ｎ３）および１７８０ｃ ｍ−’　（Ｃ＝ｏ）　；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）上記の化合物はさらに精製 することなしに次の反応に使用された。

４Ｒ−アジド−５Ｓ　ｔ−ブチルジメチルシリル　オー！−’ｉメチル　−３４ −ジヒドロ−５Ｈ−フラン−２−オン　１アジドラクトン５　（２，２ｇ、　１ ４ｍｍｏｌ）の無水ジメチルフォルムアミド（ＤＭＦ）　（６４＋ｅＬ）溶液に イミダゾール（１，８５ｇ、　２７．３２ｎｍｏ１）およびｔ−ブチルジメチル シリルクロライド（２，５３ｇ、１６゜７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を 室温で１時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で蒸留により除去した。残渣をクロ ロホルム（１２５ｉＬ）に溶解し、水（２５ｉＬ）で洗い、硫酸マグネシウムで 乾燥し、真空下で濃縮すると無色の油を得た。該油を溶出剤としてヘキサン−酢 酸エチル（８：１）を使用して、シリカゲルの真空フラッシュクロマトグラフィ ーを行うと、融点力３５−３６°Ｃの無色の結晶（３，２４ｇ、　８５％）とし てＬが得られた。ＩＲ（Ｎｅａｔ）　２１１０　（Ｎａ）および１７９０ｃｍ− ’　（Ｃ＝０）　：　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）０．０８　（ｓ、　６Ｈ，ＣＨ ３）　、０．８９　（ｓ、　９Ｈ，ｔ−ブチル）　、２．３８−３．１１（ｍ、 　２Ｈ，Ｈ−３）　、３．８４　（＋＊、　２Ｈ，５位ｆ）　ＣＨ２）　、　４ ．４０　（ｍ、　２Ｈ，Ｈ−，４及びＨ−５）元素分析　ＣｕＨ２＋？Ｊｓ０３ Ｓｉノ計算値：　Ｃ，４８，６８：　Ｈ。

７．８０　：　Ｎ、　１５．４９゜測定値：　Ｃ，４８，５Ｂ　、　Ｈ，７，８ ２、Ｎ、　１５．４５゜ ４−３−アジド−５Ｓ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル　−３４−ジヒ ドロ−５Ｈフラン−２−オン　ｌアジドラクトン６　（０，５ｇ　３．３２ｍｍ ｏｌ）の乾燥ＤＭＦ　（５＋＋Ｌ）溶液に、イミダゾール（０，３４ｇ、　５ｍ ｍｏｌ）を加え、ざらにｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（０，６ｇ、　３ ．９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、真空中で 溶剤を除去し、残渣をクロロフォルム　（３０＋ａＬ）に溶解した。トリクロロ メタン層を水（５＋ｏＬ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、油を 得た。該油を、溶出剤として、ヘキサン−酢酸エチル（１０：１）を使用したシ リカゲル　カラム　クロマトグラフィーにかけて、無色の液体として１を０．６ １９ｇ　（７５％）得た。ＩＲ（Ｎｅａｔ）　２１１０　（Ｎ３）および１７９ ０ｃｍす（Ｃ’Ｏ）　；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　０．１１　（ｓ、　６Ｈ ，ＣＨ３）、０．９１　（ｓ、　９Ｈ，ｔ−ブチル）　、　２．７５　（ｄ。

２Ｈ１Ｈ−３）　、３．９５　（＋＋＋、　２Ｈ，５位のＣＨ２）、　４．４５ 　（１１，２Ｈ，Ｈ−４およびＨ−５）　、元素分析Ｃ１１Ｈ２１Ｎ３０３Ｓｆ の計算値：　Ｃ，４８，５８、Ｈ，７，８０、Ｎ、　１５．４９．測定値：　Ｃ ，４８，７４；　Ｈ，？、８４　、　Ｎ、　１５．４０゜３−アジド−５−〇− ｔ−プチルジメチＡｚ９リルー２．３−ジデオキシ−Ｄ−エリスローゴシ二Σ、 乙、２ノース、えシリル化アジドラクトンＬ　（４，０ｇ　、　１４．７４ｍｍ ｏｌ）の窒素気流下−７８℃（ドライアイス／アセトン）に冷却されたよく攪拌 されたジクロロメタル（６５ｉＬ）溶液に、スポイトを使用してＤＩＢＡＬ−１ １（ヘキサン中ＩＭ、　２２．０ｍ１７．２２．　Ｏｍｍｏｌ）を滴下した。無 色の溶液を一７８°Ｃに２時間保持し、ついで、クロロフォルム（１３０ｉＬ） 中メタノール溶液と共に急冷した。反応混合物を放置して室温にし、酒石酸ナト リウム溶液（ＬＭ、　１３０ｉＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾 燥し、真空下で濃縮して、無色の油（３，７１２ｇ　）を得た。さらに、該油を 溶出剤としてヘキサン−酢酸エチル（１６：１）を使用した。シリカゲルの真空 フラッシュクロマトグラフイーにより精製した。適当な分画を蒸発すると、無色 の油（３，１ｇ　、　７７％）として１が得られた。

ＩＲ（Ｎｅａｔ）　３６００−３１００　（ＯＨ）、および２１１０ｃｍ−’　 （Ｎ３）；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　０．０７および０．１３　（ｓｘ２． ６Ｈ，ＣＨ３）　、０．８９および０．９３　（ｓＸ２．９Ｈ，ｔ−ブチル）　 ２．００−２．５　（ｍ、　２Ｈ，Ｈ−２）、２．９９　（ｄ。

Ｊ＝６．３７Ｈｚ、　ＩＨ，ＯＲ交換可能）　、３．５−３．８　（ａ、　２Ｈ ，Ｈ−５）、　４゜０−４．３　（ｍ、　２Ｈ，Ｈ−３およびＨ−４）、　５． ４−５．６　（ｍ、　ＩＨ，Ｈ−１）。元素分析Ｃ１、Ｈ２３Ｎ３０３Ｓｉの計 算値：　Ｃ，４８，３２；　Ｈ，８，４８；　Ｎ、　１５．３７．測定値：　Ｃ ，４８，３９；　Ｈ，８，５２；　Ｎ、　１５．２８゜３−アジド−５−〇−ｔ −ブチルジメチルシリルー２３−ジデオキシ−α　−Ｄ−スレオ−ベントフラノ シド　胆アジドラクトンｌの乾燥ジクロロメタン溶液（０，５４９ｇ、　２ｎ＋ ｍ０１）を−７８℃まで冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｔｌのヘキサ７１Ｍ溶液（３ｍ Ｌ）を、窒素雰囲気下で撹拌しながら滴下した。−７８°Ｃで、１時間撹拌を続 け、メタノール（０，４ｍＬ）のジクロロメタン（１８ｉＬ）溶液を加えた。該 混合物を室温に温まるまで放置した後、酒石酸ナトリウムの１Ｍ溶液（１８ｉＬ ）を加え、０．５時間撹拌した。クロロホルム層を分離し、硫酸マグネシウムで 乾燥し、濃縮して薄黄色の油を得た。クロマトグラフィー　（シリカゲル、酢酸 エチル−へ牛サン１：５）により精製して、　０．４２ｇ　（７６％）のラクト ールを無色の液体として得た。ＩＲ（Ｎｅａｔ）無水酢酸（６，２ｍＬ）をアジ ドラクトールｉ　（３，１ｇ、　１１．３４＋＋ｍｏ１）に加え、更にピリジン （５滴）を加え、混合物を室温で１５時間撹拌した。減圧下、蒸留により溶媒を 除去し、残渣を溶出剤としてヘキサン−酢酸エチル（１０：　１）を使用してシ リカゲルカラム上で真空フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適当な 分画を蒸留して且の環状異性体の混合物（比率（２：１））を無色の油（３，１ ｇ、　８７％）として得た。ＩＲ（Ｎｅａｔ）　２１１０　（Ｎ３）および１７ ５５ｃ＋ｉ−’　（Ｃ＝ｏ）　；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）０．０６および０ ．０９　（ｓＸ２．６Ｈ，ＣＨ３）　、０．８９および０．９２　（ｓｘ２、９ Ｈ，ｔ−ブチル）、２．０３および２．０８　（ｓＸ２．３Ｈ，Ｃ０ＣＨ５）　 、２．１５−２．５　（ｍ、　２Ｈ，Ｈ−２）　、３．５−４．０　（ａ、　２ Ｈ，Ｈ−５）、　４．０−４．３５　（ｍ。

２Ｈ，ＨＬ３およびＨ−４）、６．３０　（ｍ、　Ｈ−１）。元素分析Ｃｔ　３ Ｈ２６Ｎ３０４ｓ　ｉの計算値：　Ｃ，４９，５２：　Ｈ，？、９３　、　Ｎ、 　１３．３３．測定値：　Ｃ，４９゜６０　、＋（、８，０３：　Ｎ、１３．３ ０゜アジドラクトール１０　（１，０ｇ、　３．６６ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２ ｍＬ）およびピリジン（２滴）で処理した。混合物を室温で１５時間撹拌した。

真空中で、溶媒を除去した後、得られたシロップを、溶出剤としてヘキサン−酢 酸エチル（１６：１）を使用したシリカゲルカラムを通しＣ濾別した。化合物■ が無色のシロップ（０，６ｇ、　５２％）として得られた。ＩＲ（Ｎｅａｔ）　 ２１１０　（Ｎ３）および１７５０ｃｍ”（Ｃ；Ｏ）　：　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ １３）。

ルをカルボエトキシメチレントリフェニルフォスフオランまたハ（Ｃ１（３ＣＨ ２）　３ＰＣＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３と極性溶媒中で反応させてＨノ２−異性体２ ａ　（Ｚ／Ｅ　８　：　１　）を支配的に得た。溶媒無水メタノールあるいは他 のアルコールが溶媒となり得る。計異性体りはト異性体よりも極性が低く、真空 フラッシュクロマトグラフィーあるいは他の適切なりロマトグラフィーで精製さ れ得る。

スキーム■の次の工程に於いては、本発明に従って、　（Ｚ）−アルキル−（Ｓ ）　−（＋）−３−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサラン−４−イル）ア クリレートハをα、β−不飽和ラクトン、（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−５（ Ｈ）−フラン−２−オンＵに変換する。この反応は、例えば希塩酸またはｐ−１ −ルエンスルホン酸を使用して、無水のエタノール中で酸性の条件下に行われ得 る。無水のエタノール中、希釈酸での環化により９０％の収率で得られる。本方 法はハフェレエ　（Ｈａｆｅｌｅ）およびジャガー　（Ｊａｇｅｒ）、ｌ吐江ｓ 、　Ａｎ　、　Ｃｈｅｍ、　８５　（１９Ｂ？＞の方法の修正であり、大量合成 （＞１００ｇ＞に通じやすい。

α、β−不飽和ラクト４■は次いで、ミハエル付加で核試薬と反応して、４−置 換−５−（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）　−３，４−ジヒドロ−５（Ｈ）−フラ ン−２−オンエを生成する請求核試薬は、ラクトン面の上から二重結合を攻撃し て、β−異性体を生成するか、またはラクトン面の下から二重結合を攻撃して、 α−異性体を形成することが出来る。α−異性体はＡＺＴおよびＣ５−８７のよ うな抗ウィルス化合物の合成に必要である。請求核試薬と反応した化合物■はα 異性体とβ異性体との比率が６＝１の混合物を与える。しかしながら、本発明の 方法を使用すると、β−異性体は、ミハエル付加の前にＵの５−位に、ｔ−ブチ ルジメチルシリル のようなかさ高の（ｂｕｌｋｙ）基を導入することによって、反応生成物として 完全に除去することができる。ミハエル付加に於いては、スキーム■のように、 適切な核試薬ならどんなものでも使用し得る。その例には、アジド、フッ化物、 臭化物、ヨウ化物、塩化物、シアン化物、アルコキシ、フェノキシ、アルキルメ ルカプチル、チオフェニルビニル、アセチリニック（　ａｃｅｔｙｌｉｎｉｃ） 　、チオシアノ、フォスフォノメチレン、ニトロメチレン、シアノメチレンおよ びニトロである。これらの核試薬のアルキル領域は炭化水素、ハロゲン、ニトロ 、またはチオ基又はこれらの組み合わせの基で置換され得る。

スキームＩの工程に於いては、本発明に従って、化合物りのカルボニルはアルコ ールに還元されて、３−置換−５−０−（置換）−２、３−ジデオキシ−（α， β）−Ｄ−エリスローベントフラノ−スジを形成する。適切な還元剤の例には、 ＤｉＢａｌ，　ＬｉＢＨ４，　Ｒｅｄ　Ａｌおよび他のいかなる立体障害の還元 剤も含有される。主はαおよびβアルコールの鏡像異性体混合物であるが、この 混合物は最終生成物の立体化学には何の影響も及ばないことが見出された。さら に、ラクトンヱのラクトン主への還元は、収率（７０〜８０％）よく進行し、全 体の反応の効率化に寄与している。

スキームＨの最終工程に於いては、ヌクレオシドのｉ−ｏ４換−３−置換−２． ３−ジデオキシ−５−０−（置換）−（α，β）−Ｄエリアセチル基を提供する 他のいかなる試薬も試薬として適切である。二者択一的に、ｌに於けるアルコー ルは糖付加化の中間体として塩化物または臭化物に変換され得る。

スキーム■は以下の実施例によりより理解されるが、それに限定されるものでは ない。

Ｚ−およびＥ−エチルＳ−＋−３−２２−ジメチル−１３−ジオキサラン−４− イル　アクリレートハおよびａ２、　３−０−インプロピリデン−Ｄ−グリセル アルデヒドＬ　（　３９．　０ｇ。

３００ｍｍｏｌ）の水冷ツタノール（　１２００ｍＬ）溶液にカルボエトキシル メチレントリフェニルフォスフオラン（３１４ｇ，　９００ｍｍｏｌ）を加えた 混合物を減圧下に蒸留によって除去した。残渣にジエチルエーテル（　１０００ ｍＬ）を加え、混合物を外から冷却しながら撹拌した。得られた固体を濾別した 。濾液を真空中で濃縮してシロップとし、そのシロップから残ったフォスフイン 酸化物を、溶出剤としてヘキサン−酢酸エチル（４：１）を使用したシリカゲル のカラムを通した濾過により分離して、生成物の（　Ｅ／Ｚ）−混合物（８：１ ）を得た。２−およびＥ−異性体を、溶出剤としてヘキサン−酢酸エチル（８： １）を使用したシリカゲルカラム（　１９Ｘ　８．　５ｃ＋ａ）の真空フラッシ ュクロマトグラフィーにより分離した。極性の低い２−鏡像体垣が無色の液体（ ３２．０ｇ，　５３％）として得られた。ＩＲ（Ｎｅａｔ）　１７２０　（ｃ＝ ０）および１６４５ｃｍ−’　（Ｃ＝Ｃ）　；　’Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣ１３） 　１．２９　（ｔ，　Ｊ＝７．０３Ｈｚ，　３Ｈ，　ＣＨ２ＣＨ３）、　１．３ ９　（ｓ，　３Ｈ，　ＣＨ３）、　１．４５　（Ｓ，　３Ｈ，　ＣＨ３）。

３、６１　（ｄｄ，　Ｊ・６．８，　８．１３Ｈｚ，　ＬＨ．　Ｈ−５）、　４ ．２５　（ｍ．、　３１，　ＣＨ２ＣＨ３およびＨ−５）、　５．５０　（ｄｑ ，　Ｊ＝１．５４，　６．５９Ｈｚ，　ＩＨ，　Ｈ−４）、　５．８３（ｄｄ， 　ＪＪ．５４，　１１．４３Ｈｚ，　１１，　Ｈ−２　シス）、　６．　３８（ ｄｄ，　Ｊ＝６．８９，　１１．　４２Ｈｚ，　ＩＨ，　Ｈ−３シス）、元素分 析ｃｔａｌ（ｔｅｏａの計算値：　Ｃ，　５９．９９　。

Ｈ，　８．０６，測定値：　Ｃ，　５９．９１　、　Ｈ，　８．０８。

Ｓ゛−５−ヒドロキシメチル−５Ｈ−フラン−２−オン　■（Ｚ）−：ｒ−チル （Ｓ）−（＋）−３−（２，２−ジメチ／ｌ／−１，３−ジオキシサラン−４− イル）アクリレ−１−（３５，０ｇ、１７５ｍｍ＋ｏｌ）の無水のエタノール（ ３００ｍＬ）溶液に、濃塩酸（２３＋ｏＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時 間撹拌した。溶媒を真空中で蒸留により除去し、残渣をベンゼン（１００ｍＬ） で数回共沸した。得られた薄黄色のシロップを１次いで、溶出剤としてジクロロ メタン：ジエチルエーテル（４：１）を使用してシリカゲルカラムを通して濾別 した。適当な分画を蒸留して、無色のシロップを得、ｎ−ヘキサンで粉末にして 無色の固体を得た。ジエチルエーテルから再結晶して融点３８−３９℃（文献値 ３７−３９℃）の１（１７，３８ｇ。

８７％）を得た。〔α〕Ｄ・−１４５，３°Ｃ（Ｃｔ、　Ｉ’１２０）　（文献 値〔α〕Ｄ＝−１４５℃　（ＣＯ，１３，Ｈ２Ｏ）　）　；　ＩＲ（Ｎｅａｔ） 　３７００−３１５０　（ブロード、ＯＨ）　１７５０　（Ｃ＝０）および１６ ００ｃｍ＋−’　（Ｃ＝Ｃ）　；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　３．５１−４． １　（複雑な吸収、３Ｈ，ＣＨ２およびＯＨ）、　５．１６　（ｉｔ、　ＬＨ。

Ｈ−５）、　６．１９　（ｄｄ、　Ｊ＝１．９８．５．７１Ｈｚ、　ＩＨ，Ｈ− ３）、　７．５３　（ｄｄ、　Ｊ＝１．５４．　５．７１Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−４） ヨ゛−３．４−シヒ」ニー±住ル二〇ＬＬロキシとｉ亜欠ユｌ鄭ト１」ヨ仁ユ≦ 虹乙　ｎ ラクトン１３　（４，５６ｇ、　４０ｍｍｏｌ）の氷酢酸（４０ｍＬ）溶液にリ チウムアジド（９，７９ｇ、　２００ｍｍｏｌ）の水溶液（６６ｍＬ）を加えた 。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物を周期的にＴＬＣ（ヘキサ ン−酢酸エチル２：１）により分析し、追加の酢酸（２０ｍＬ）およびリチウム アジド（６，１２ｇ、　１２５＋ｉ＋＊ｏｌ）の水溶液（５０＋ｍＬ）を加えた 。７２時間撹拌後、反応混合物を炭酸水素ナトリウムで中性化し、ジエチルエー テル（１０ｈＬｘ　６　）で抽出した。エーテル抽出物を合わせて炭酸水素ナト リウム　（２５ｍＬｘ　２　）と水（５０ｍＬＸ　２　）との飽和溶液で洗浄し 、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して、薄黄色の油（３，４ｇ）を得た。生成 物の’ＨＮＭＲはαおよびβ−アジドラクトンΣおよびｌが６：１の割合で存在 することを示した。異性体混合物は、溶出剤としてヘキサン−酢酸エチル（２： １）を使用したシリカゲルの真空フラッシュクロマトグラフィーにより分離され 得る。

無色の油（２，８９ｇ、　４６％）として得られた極性の低いアジドラクトンヱ のハ２を塩酸で環化することにより得られた１と物理的およびスペクトル的な特 性が一致した。ＩＲ（Ｎｅａｔ）　３６００−無色の油（０，４５８ｇ、　７％ ）として得られたより極性の高いβ−アジドラクトン鎚は、川を塩酸で環化する ことにより得られた生成物と同一であることが見い出された。ＩＲ（Ｎｅａｔ） ３６００−３１００　（ＯＨ）、　２１１０　（Ｎ３）および１７８０ｃ＋ａ− ’　（Ｃ＝０）。

（以下余白） ４Ｒ）−アジド−５−３−ｔ−ブチルジメチルシリル　オキシメチル　−３４− ジヒドロ−５Ｈ）フラン−２−、オフ／’Ｌα−アジドラクトン７ａ　（これは スキーム１からの互と同じもの）　（２，２ｇ、１４ｍｍｏｌ）の無水のＤＭＦ 　（６４ｍＬ）溶液に、イミダゾール（１，８６ｇ、２７．３２ｍｍｏｌ）およ びｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（０，２５３ｇ、　１６．７８ｍｍｏｌ ）を加えた反応混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を減圧蒸留により除去した残 渣をＣＨＣｌ３（１２５ｍｌ）にとり、水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｍｇ５ Ｏ４）　Ｌ、真空中で濃縮して、無色の油を得た。得た油を、溶出剤としてヘン キサン−酢酸エチル（８：　１）を使用したシリカゲルカラム上で真空フラッシ ュクロマトグラフィーにかけて融点３５−３６℃の無色の結晶（３，２４ｇ、８ ５％）１．、を得た。ＩＲ（Ｎｅａｔ）　２１１０　（Ｎ３）および１７９０ｃ ｍ−’　（Ｃ＝Ｏ）　；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　０．０８　（Ｓ、ＳＨ， ＣＴｏ）、０．８９（ｓ、９Ｈ，ｔ−ブチル）、２．３８−３．１１　（ｍ、２ Ｈ，Ｈ−３）　３゜８４　（ｍ、　２Ｈ，５位のＣＨ２）、４．４０　（ｍ、　 ２ＨＳＨ−４およびＨ−５）。元素分析Ｃ＋　ｔＨ２＋Ｎ５０３ｓｉの計算値： Ｃ，４８，６８；Ｈ，？、８０：Ｎ、　Ｉ５．４９゜測定値：Ｃ４８，５８，Ｈ ，７，８２，Ｎ、　１５．４５゜５１ｍユＬｆｌニア’ｆルジメチルシリル　オ キシ　メチル−５（Ｈ）−フラン−２−オン　月１ ラクトン１３　（２ｇ、　１７．５ｍ＋ｎｏｌ）およびイミダゾール（２，３８ ｇ。

３４、５ｍｍｏｌ　；２．２当量）のＤＭＦ（２０＋ｏｌ）溶液にｔ−ブチルジ メチルシリルクロライド（２，９ｇ、　１９．２ｍｍ、　１．１ｅｑ）を加え、 反応混合物を１時間撹拌した。減圧下溶媒を除去し、残渣をクロロホルム中に取 りあげて、水洗し、乾燥、濾別後濃縮した。ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル ■を、溶出剤として５％酢酸エチル−ベンゼンを使用したシリカの真空フラッシ ュカラムにより精製し、３．８ｇ　（９５％）の薄い油として得たが、この油は すぐに固化した。ＩＲ（ＫＢｒ）　２９８０−２９１０　（（ＣＨｓ）ｓＣ−３ ｔ−０）、１７７０ｃｍ−１（Ｃ＝Ｏ）、’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　０．０６ ３　（Ｓ、　６Ｈ，２ＸＣＨｓ−３ｉ）、０．８７５（Ｓ’、　９）１．　ｔ− ブｆル）、３．８７　（ｔ、　Ｊ＝５Ｈ２，２Ｈ）、５．１５−４．９　（複雑 な多重積　ＩＨ）：　６．１５　（ｄｄ、　Ｊ＝２．６Ｈｚ、　ＩＨ）、　７． ４９　（ｄｄ、　Ｊ＝２Ｈ２および６Ｈｚ、　ＩＨ）。　元素分析：　ＣｕＨ２ ｓＯ３Ｓｉの計算値：　Ｃ５７゜８９、Ｈ，８，７７゜測定値：　Ｃ，５７，９ ７，Ｈ，８，８６゜ＳＳ−ｔ−ブチルジフェニルシリル　オキシ　メチ上ユニｌ 飢公≦仁ムンー２−オン　月１ラクトン　ｉ（１，１４ｇ、　１０ｍｍｏｌ）　 およびイミダゾール（１，３３ｇ、　１９．５５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ　（３ ０ｍＬ）の水冷溶液に−ｔブチルジフェニルシリルクロライド（３，２８ｇ、　 １１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。

混合物を０−５℃で０．５時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸留により除去した。

残渣をＣＨＣｌ３　（５０ｍＬ）中で混合し、水洗（１０×２）シ、乾燥（Ｍｇ ＳＯ４）　シ、蒸発させて黄色状のシロップを得た。

そのシロップを、溶出剤として、ヘキサン−酢酸エチルく８：１）を用いたシリ カゲルの真空フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。化合物上を融点８ ６−８８°Ｃ（文献値　融点？９−８０℃）の結晶体（１，８７ｇ、　５３％） として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　１．０４（Ｓ、９Ｈ，ｔ −ブチル）　３．８９　（ｄ、　Ｊ＝４．６２Ｈｚ。

２Ｈ，Ｃ１ｈ）、５．５　（ｉ＋、ＬＨ，Ｈ−５）、６．１７　（ｄｄ、Ｊ＝１ ．７６、　５．７１Ｈｚ。

ＬＨ，Ｈ−３）、　７．３−７．７　（＋ｍ、　ＩＩＨ，Ｈ−４および２ＸＣ８ Ｈ６）。元素分析Ｃ＋Ｈ２ａ０３Ｓｉ計算値：　Ｃ，７１，５５：　Ｈ，６，８ ６，測定値：　Ｃ，？１．４２；６．９２゜ ４Ｒ−アジド−５−Ｓ−ｔ−ブチルジフェニルシリルラクト７１４　（０，３５ ｇ、　１ｍｍｏｌ）の氷酢酸（３ｎ＋Ｌ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）溶液にリチウ ムアジド　（０，２４５ｇ、　５ｍｍｏｌ）の水溶液（水２ｍＬ）を加えた。反 応混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物を規則的な間隔（１２時間）で ＴＬＣヘキサン−酢酸エチル（２：１）により分析した。Ｌｉｈ　（０，１２３ ｇ、　２．５ｍｍｏｌ）と酢酸（０，３ｍＬ）の水溶液（水１ｍＬ）を追加した 。反応が完結した後で、水（５ｍＬ）を加え、溶液を炭酸水素ナトリウムで中性 化し、エーテル（５０Ｘ４）で抽出した。エーテル抽出物を混合して乾燥（Ｍｇ ＳＯ４）シ、濃縮して、無色のシロップ（０，３５４ｇ）を得た。シロップを、 溶出剤としてヘキサン−酢酸エチル（８：　１）を用いたシリカゲルカラム（６ Ｘ　３ｃｍ）上で真空フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な分 画（０，２５ｇ）を蒸発後、無色の結晶として、極性の低いα−アジドラクトン Ｌを単離した。

ＩＲ（ＫＢｒ）　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　１．０６　（Ｓ、　９Ｈ，ｔ−ブ チル）、２．５４（ｄｄ、　Ｊ＝３．３．　１８．０２Ｈｚ、　ＩＨ，Ｈ−２ａ ）、　３．ＯＬ　（ｄｄ、　Ｊ＝７．２５．１８゜０２Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−２ｂ） 、　３．８３　（ｍ、　２Ｈ，Ｈ−５）、　４．３−４．４５　（ｍ、２Ｈ，Ｉ ｔ−３およびＨ−４）、　７Ｊ−７，７（ｎ＋、　ＩＯＨ，２ＸＣ５Ｈｓ）。元 素分析Ｃ２１Ｈ２ｓＯ３Ｎ３Ｓｉノ計算値：　Ｃ，６３，７７；　Ｈ，６，３７ ，Ｎ、１０．６２゜測定値：Ｃ，６３，６０：Ｈ，６，３８：　Ｎ、１０．５３ ゜溶出剤の後期分画から未反応の出発物質　２０　ｃＯ，ｉｏ２ｇ）を得た。

友汰旦：保護ラクトン１４（０，２２８ｇ、　１ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１ｍＬ） および丁ＨＰ（０，２５ｍＬ）との混合物に溶解した溶液に、ＬｉＮ５（０，１ ２３ｇ、　、２．５ｍｍｏｌ）の水溶液（水１ｍＬ）を加え、更に１２−クラウ ン−４（１滴）を加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキ サン：酢酸エチル　４：１）により分析を周期的に行った。さらに反応を完結さ せるために、ＬｉＮ５　（０，３６９ｇ）の水溶液を加えた。ＴＬＣは３６時間 の終わりに反応の全生成物としてアジドラクトンＬの形成を示した。しかしなが ら、反応時間を増やすと、低いＲｆ値を有する新たな生成物の形成が観察された 。炭酸水素ナトリウムで中性化後、反応混合物−をエーテル（１５ｍＬ　Ｘ　４ 　）で抽出した。エーテル抽出物を混合し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、、蒸発す ると、薄黄色のシロップが得られ、このシロップを真空フラッシュクロマトグラ フィー　（シリカゲル、酢酸エヂルーヘキシル１．８）により精製した。アジド ラクトールは、方法Ａを用いて合成された生成物と同一の、融点３５〜３６℃の 無色の結晶性化合物として得られた。

３−アジド−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル　−２３−ジデオキシ−α　− Ｄ−エリスロベントフラノース、り一シリル化アジドラクトン７（４，０ｇ、　 １４．７４ｍｍｏｌ）のよく撹拌され、窒素下で一７８℃まで冷却されたジクロ ロメタン（６５ｍＬ）溶液にＤＩＢＡＬ−）！　（ヘキサン中ＬＭ、　２２．０ ｍＬ、　２２．０ｍｍｏＬ）をスポイトを用いて滴加した。無色の溶液を一７８ °Ｃに２時間保ち、次いで、ＣＨＣＩｓ（１３０ｍＬ）中にＣＨ３０Ｈ（２，６ ｍＬ）を含む溶液で急冷した。

反応混合物を室温まで温め、酒石酸ナトリウム（ＬＭ、　１３０ｍＬ）の溶液で 洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、真空中で濃縮すると無色の油（３ ，７１２ｇ）が得られたが、この油を更に、溶出剤としてヘキサン−酢酸エチル （１６：　１）を用いたシリカゲルカラム上で真空フラッシュクロマトグラフィ ーにより精製した。

適切な分画の蒸留により１を無色の油（３，１ｇ、　７７％）として得た。

ＩＲ（Ｎｅａｔ）　３６００−３１００　（ＯＨ）、および２１１０ｃｍ−’（ ｈ）：　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）　０．０７および０．１３　（ＳＸ２．６Ｈ ，ＣＨ３）、　０．８９および０．９３（ＳＸ２．　９Ｈ，ｔ−ブチル）、　２ ．００−２．５（ｍ、　２Ｈ，＋１−２）、　２．９９（ｄ。

Ｊ＝６．３７Ｈｚ、　ＩＨ，ＯＨ交換可能）　３．５−３．８　（ｍ、　２Ｈ， Ｈ−５＞、４．０−４．３　（ｍ、　２Ｈ，Ｈ−３およびＨ−４）、　５．４− ５．６　（ｍ、　１Ｂ、　Ｈ−１）、元素分析Ｃ＋　ｔＨ２ｓ）Ｊ３０３Ｓｉの 計算値：　Ｃ，４８，３２，Ｈ，８，４８，Ｎ、　１５．３７゜測定値：Ｃ４８ ，３９：　Ｈ，８，５２，Ｎ、　１５．２８゜１−０−アセチル−３−アジド２ ．３−ジデオキシ−５−０−ｔ−ブチルジメチルシリル−α　−Ｄ−エリスロー ベントフラノシド旦無水酢酸（６，２ａ＋Ｌ）をアジドラクトール９−　（３， １ｇ　１１．３４ｍｍｏｌ）に加え、更にピリジン（５滴）を加え、混合物を室 温で１５時間撹拌した。溶媒を減圧蒸留により除去し、残渣を、溶出剤としてヘ キサン−酢酸エチル（１０：１）を用いたシリカゲルカラムの真空フラッシュク ロマトグラフィーにより精製した。

適切な分画の蒸留により旦の鏡像異性体混合物（割合（２：１）が無色の油（３ ，１ｇ、　８７％）として得られた。ＩＲ（Ｎｅａｔ）　２１１０（Ｎ３）およ び１７５５ｃｍ−’　（Ｃ２０）：　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）０．０６および ０゜０９　（Ｓ　Ｎ２．６Ｈ，ＣＨｓ）　、　０．８９および０．９２（ＳＸ２ ．９Ｈ，ｔ−ブチル）　２．０３および２．０８（Ｓｘ２．３Ｈ，Ｃ０ＣＨ５） 、　２．１５−２．５　（ｍ、　２Ｈ。

Ｈ−２）、　３．５−４．０（ｍ、　２Ｈ，Ｈ−５）、　４．０−４．３５（ｍ 、　２Ｈ，Ｈ−３及びＨ−４）、　６．３０　（ｍ、　ｍ、　Ｈ−１）ｏ　元素 分析Ｃ＋ａＨ２ｓＮｓＯａＳｆの計算値：Ｃ９４９、５２，Ｈ，？、　９３．Ｎ 、　１３．３３゜　測定値：Ｃ，４９，６０，Ｈ，ｌ！、０３．　Ｎ、１３゜３ ０゜ とプリンまたはピリミジンとの　合 化合物旦と含窒素塩基と反応させてヌクレオシドを得る。

本反応に従って用いられ得る塩基の中にプリンおよびピリジジンがある。しかし ながら、電子欠損性の中心と反応し得る窒素を含有する化合物はいかなるもので も使用し得る。プリン塩基はアデニン　Ｈｆ３−アルキルプリン　Ｈａ−ベンジ ルプリンおよびグアニンを含有する。ピリミジン塩基はチミン、シトシン、およ びウラシルを含有する。シチジンまたはシチジン誘導体を生成する場合には、チ ミンの酸素またはシトシンの窒素は糖と縮合させる前に、例えばシリル基で保護 しなければならない。

本発明が有利な点の１つは、化合物旦が、チミン塩基を有す゛るＡＺＴおよびウ ラシル塩基を有するＣ３−８７のような種々様々のヌクレオシドの合成の際の中 間体として使用し得ることである。

化合物■と塩基との縮合は、例えば、無水の塩化第２錫、またはトリメチルシリ ルトリフレート　（トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート）と行わ せ得る。

例えば、且をトリメチルシリルトリフレートの存在下１．２−ジクロロエタン中 でシリル化チミンと縮合させると、出およヒ１６ｂ　（６６％）のα、β混合物 を与えるが、これは、カラムクロマトグラフィーによっては各々の異性体には分 離されなかった。しかしながら、’ＨＮＭＲスペクトルはα、β混合物が１：１ の割合で存在することを示した。混合物はｎ−テトラブチルアンモニウムフルオ ライドで脱シリル化され、次いで、溶出剤として酢酸エチルとへ牛サン（１０： １）の混合液を用いたシリカゲルカラムにより分離されてＶ、および■（１１か らＨの全体収率は２５％であった）を与えた。

ＡＺＤＵ　（ＣＳ−８７）の場合には、ヱをシリル化ウラシルとトリメチルシリ ルトリフレートと１，２−ジクロロエタンの混合溶液中で縮合し、シリカゲルク ロマトグラフィー　（ＣＨＣｌ３　メタノール１９：１）により５５％収率でα 、β−混合物（３３：　６７）を得た。

分離できないα、β−混合物（３３：　６７）をｎ−テトラブチルアンモニウム クロライドで処理し、短いシリカゲルフラッシュカラムを通した後で、ＡＺＤＵ 　（ＣＳ−８７）をそのα−異異性出出存在下にイソプロパツールから結晶化し た　（工からの１０ａの収率は全部で２０％であった）。

■または■の脱シリル化は、酢酸、三フッ化酢酸、フッ化水素、ｎ−テトラブチ ルアンモニウムフルオライド、フッ化カリウム２、およびピリジンの塩酸塩を含 有する種々の試薬で行われ得る。安価なので、酢酸が商業的な規模での使用は好 適である。他の脱シリル化のための試薬も当業界で知られている。本発明に従っ た糖のプリンまたはピリジジンとの縮合は以下の実施例に関してよりよく理解さ れるが、それに限定されるものではない。

２°−アジド−゛３°−ジデオキシー５−〇−ｔ−ブチルジメチルシリル　ウリ ジン１５ａおよび１−３−アジド−２゛３−ジデオキシ−５−０−ｔ−ブチルジ メチルシリル　−Ｄ−エリススロベントフラ４仁２」公−２」」６上　山 亙汰人：無水塩化箪２錫のアセトニトリル溶液中での縮合。

アノマーアセテート１１　（Ｉｇ、　３．１７　ｍｍｏｌ）および２．４−ビス トリメチルシリウラシル（１，６ｇ、　６　ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ ｍＬ、　４Ａモレキニラーシーブにより乾燥）の撹拌された溶液に、無水の塩化 第２錫（１，６５ｇ、　６．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時 間湿気から保護しながら撹拌を続けた。

１８時間後に、反応混合物を飽和の炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍＬ）で希釈 し、酢酸エチルで抽出した。溶媒層を乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、、濾過し、濃縮 した。残渣を、溶出剤として３０％の酢酸エチル−ベンゼンを用いたシリカ真空 フラッシュカラムのクロマトグラフィーにかけ、αおよびβ異性体の混合物を得 たが、この混合物は溶媒を除去すると、固化した（０．９５ｇ。

８２％、　ＮＭＲによる割合６７：３３）。この固化物をジエチルエーテルで粉 砕すると、純粋なβ異性体１７ａ　９，５０９ｇ）が沈澱した。

融点１３３−１３４℃；　（α）　ｎ”１′＝−８，３°　（ＣＯ，５５，ＣＨ ３０Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ）　２１２０ｃｍ””（Ｎｓ）　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｇ ）　０．０９　（ｓ、　６Ｈ，２Ｘ　ＣＨ３５ｉ＞。

０．９１２　（ｓ、　９Ｈ，５−ｔ−ブチル−３ｔ）、　２．１５　（ｄＴ、Ｊ ＝ｌＳ、　２ＨｚＪＨ，２−Ｈ）、　２．８２　（ｄｔ、、　ＬＨ，Ｊ＝１５． ７Ｈｚ、　ＩＨ，２−Ｈ）、　３．７　（ｄ、　Ｊ＝４Ｈｚ。

２Ｈ，Ｈ−５°＞、　４．２−４．４　（ｍ、　２Ｈ，Ｈ−３°およびＨ−４’ ）、　５．７０　（ｄｄ。

Ｊ＝８．２Ｈｚ、　ＩＨ，Ｈ−５°）、　６．１８　（ｄｄ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ 、　Ｈ−１°）、　７．５２（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ，Ｈ−６）、　８．４ ２　（ｂｒ、　ＩＨ，ＮＨ，交換可能）　ＵＶ極犬（メタノール）　２６２ｍｍ 、元素分析Ｃ＋　５ＨｚｓＮｓＯａｓｉの計算値：Ｃ１４９，０４；Ｈ６，８、 Ｎ、　１９．０？、測定値：　Ｃ，４９，１０：　Ｈ，６，９、Ｎ。

１９、０６．母液にヘキサンを加えると、固体が得られ、その固体１；！　Ｉ） Ｉ　ＮＭＲＩ：　ヨリ割合が３０ニア０　ノｉａおよび１’１７）混合物（０， ３９４ｇ）であることが見出された。

−トリメチル−シリロキシピリミジン（０，３５ｇ、　１．３７ｍｍｏｌ）の混 合物の乾燥アセトニトリル（１５ｍＬ）溶液をトリメチルシリルトリフレー）　 （０，１４９ｇ、　０．６７ｍｍｏｌ）で室温で２４時間処理した。方法Ａで記 載されたように反応混合物を処理し、続いてクロマトグラフィー　（シリカゲル 、ＣＨＣｌ３、メタノール、１９二１１）で精製するとυレーまたは１５ａ−の α、β鏡像異性体混合物（］：１）が得られた。　（０，１２５ｇ、　７６％） 工汰旦：五しムｆｔｋ乙工土Σ去二とニエ旦二とヱＬ三二王ヱンｒ゛を　いる　 Ａ 方法Ｂで記載された方法に従って、■（１，０ｇ、　３．１７ｍｍｏｌ）を２． ４−ビストリメチルシリロキシピリミジン　（２，０ｇ、　７．８ｍｍｏｌ）と トリメチルシリルトリフレート　（１，１５ｇ、　５．２ｍｍｏｌ）の存在下、 乾燥１．２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中で反応させると’ＨＮＭＲにより示 されるように、１：２の割合の１６ａおよび■ａ（０，６５ｇ、　５５％）のα ：β−混合物が得られた。

１−３゛−アジド−２°−３′−ジデオキシ−Ｄ−エリスローベントフラム上丑 ユニ７５と上長１ ５−ｔ−ブチルジメチルシロキシ化合物■ａ　（０，３０ｇ、　０．８１７ｍｍ ｏｌ）のＴＭＦ　（１５ｍＬ）の撹拌された溶液にテトラブチルアンモニウムフ ルオライドのＴＨＦ　（１ｍＬ　１ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を加え、０゜５時間後 、反応混合物を濃縮し、残渣を５％メタノール−ＣＨＣ１３を溶出剤として用い たシリカ真空フラッシュカラムのクロマトグラフィーにかけた。分画を合わせて 濃縮すると、吸湿性のα−異性体が得られた。（０，１６５ｇ、　８０％）；〔 α）　、＝−４，６゜（Ｃ−０，４９，メタール）、　ＩＲ（ＫＢｒ）　２１２ ０ｃｍ−’　（Ｎ３）：　’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　、２．１（ｄｔ、　 Ｊ＝１４．４Ｈｚ、　ＬＨ，Ｈ−２’）、　２．７３　（ｄｔ、　Ｊ＝１４．７ Ｈｚ、　ＬＨ，Ｈ−２′）、　３．４７　（ｍ、　２Ｈ，Ｈ−５°）、４．１− ４．４５　（複雑な多重項、２Ｈ，Ｈ−３’、および４°）、　５．０２　（ｔ 、　Ｊ＝５　Ｈｚ、　ＬＨ，０Ｈ−５’交換可能）、５．６３　（ｄ、　Ｊ＝８ Ｈｚ、　ＩＨ，Ｈ−５）、　６．０７　（ｄｄ、　Ｊ＝７．４Ｈｚ。

ＩＨ）、　７．６７　（ｄ、　Ｊ＝８　Ｈｚ、　ＩＨ，Ｈ−６）、１１．２７　 （広巾、　ＩＨ，ＮＨ。

交換可能）　ＵＶ極大２６２ｍｍ　元素分析Ｃ９Ｈ１ＩＮ５０４の計算値：Ｃ０ ４２，６８；　Ｈ，４，３５：　Ｎ、２７．６６；　測定値：３−アジド−２° ３°−ジデオキシウリジ７　ＡＺＤＵ　Ｃ５−８７１７ａ５−ｔ−ブチルジメチ ルシリルエーテル１６ａおよび１５ａ　（０，２６ｇ、　０．７０８ｍｍｏ１） のα、β−混合物（３０ニア０）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、テトラブチルア ンモニウムフルオライドのＴＨＦ　（１ｍＬ、　１．Ｏｍｍ。

１）１Ｍ溶液を加え、反応混合物を引続き攪拌した。０．５時間後、反応混合物 を濃縮し、残渣を５％メタノール−酢酸エチルを溶出剤として用いるシリカ真空 フラッシュクロマドグフィーにかけた。β−異性体を含有する分画くいくらかの α−異性体の混じった）を合わせて濃縮した。残渣をインプロパツールから結晶 化すると１７ａ　（０，０６６ｇ、　５３％）が樽られた。融点１６ｇ−１６９ °Ｃ（文献値１６１−１６３°Ｃ）；　［α）　ｏ　＝＋７９．２５°（ＣＯ， ５４，メタノール（文献値〔α〕Ｄ・＋ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ）　２．３３ （Ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ，）Ｉ−２°）、３．６（ｍ、２Ｈ，Ｈ−５’）、３． ８５　（ｑ、Ｊ＝４Ｈｚ、　ＩＨ，Ｈ−４°）、　４．４（ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ、　 ＩＨ，ト３’）、　５．１８（ｔ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　ＩＨ，Ｈ−１”）、　７． ８３（ｄ、　Ｊ＝８　Ｈｚ、１）１．　Ｈ−６＞、１１．３（広巾、ＩＨ，ＮＨ 。

交換可能）。　ＩＲ（ＫＢｒ）　２１２０ｃｍ−１（Ｎ３）　ＵＶ極大（メタノ ール）　２６１　ｎｍｏ　元素分析　ＣｅＨ＋ｔＮｓＯ４の計算値：　Ｃ，４２ ，６８、Ｈ。

４．３５　、　Ｎ、　２７．６６゜測定値：　Ｃ，４２，６１，Ｈ，４，４１； 　Ｎ、　２７．５６゜上記の方法に従って、方法ＣからのＬおよび匡のβ−混合 物（１：２）を脱保護すると、０．１６７ｇノＡＺＤＵ　（３７％）が得られた （且からの収率全体は２０％）。

３°−アジド−３°−デオキシチシジン　１３　および　１−３゛−アジド−２ ゛３°−ジデオキシ−Ｄ−エリスローペントフラノシルーチミ　ン１５ 五汰人：無水の塩化第２錫で、アセトニトリル中での縮合。

アノマーアセテート１１　（１，０ｇ、　３．１７ｍｍｏｌ）および５−メチル −２，４−ビス　（トリメチルシロキシ）−ピリミジン　（４，２ｇ、１５．５ ｍｍ。

ｌ）の乾燥ＣＨ３ＣＮ　（１２５ｍＬ）溶液に塩化第２錫（ＩＶ）　（０，５５ ｍＬ、　４゜７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、濾過 した。濾液を５％炭酸水素ナトリウムで中性化し、酢酸エチル（５０ｍＬＸ　４ ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を乾燥（ＭｇＳＯａ）　Ｉ、、濃縮するとシロ ップが得られた（０．８２５ｇ、　６８％）。シロップを乾ｍＴＨＦ　（２０， ９ｍＬ）に溶解した。テトラブチルアンモニウムフルオライド（２，３ｍＬ）の １Ｍ溶液を滴加し、室温で０．５時間撹拌した。真空中で蒸留することにより溶 媒を除去し、得られた褐色のシロップを酢酸エチル−へ牛サン（１０：１）を溶 出剤として用いて、シリカゲル（２００−４００メツシユ、４５　ｘ　３．２ｃ ｍ）のカラムクロマトグラフィーにかけることにより出および土を両方合わせて ７８％の収率で得た（０．４５ｇ）。

９ｇ、　３１％）に得られた。融点１２０−１２２°Ｃ（文献値１１８−１２０ °Ｃ）；　［α〕ｏ　＝＋４１．５°（Ｃ１，Ｈｚ０）　ＩＲ（ＫＢｒ）　２１ ００　（Ｎ３）および１７５０−１６００ｃｍ”　；ＵＶ極大（メタノール）、 　２６５．５ｒ＋ｍ　（文献値極大（メタノール）　２６３ｎｍ；ＩＨＮＭＲ（ （ＣＨ３）２５ｏ−ｄｏ）　１．７８　（ｄ、　Ｊ＝０．８８Ｈｚ、３Ｈ，ＣＨ ３−５）、２．３２　（ｍ、２Ｈ，Ｈ−２°）、３．６１（ｍ、２Ｈ，Ｈ−５° ）、３．８（ｍ、ＬＨ，Ｈ−３’）、４．３９（ＩＩｌ、ＩＨ，Ｈ−４°）、５ ．１８（ｔ、Ｊ＝５゜２８　Ｈｚ、　ＩＨ，ＯＨ交換可能）、６．Ｃ９（ｔ、　 Ｊ＝６．４４　Ｈｚ、　ＬＨ，Ｈ−１°）。

７．６７（ｄ、　Ｊ＝０．８８Ｈｚ、　ＩＨ，Ｈ−６）、　１１．２８（広巾、 　ＬＨ，ＮＨ，交換可能）。

より極性の高い１−（３’−アジド−２°、−３−ジデオキシ−Ｄ−エリスロー ペントフラノシル）チミン１６ｂが無色の結晶（０，２６ｇ。

４５％）（吸湿性）が得られた。［α〕ｏ　＝＋４２．６°Ｃ（Ｃ１，Ｈｚ０） 〔文献値（α）　Ｄ”’　＝＋４１°（ＣＯ，５ｇ、Ｈｚ０）　；　ＩＲ（ＫＢ ｒ）２１１０（Ｎ３）および１７５０−１６００ｃｍ−’；ＵＶ極大（Ｈｚ０） ２６８ｎｍ：　ＩＨＮＭＲ（（ＣＨ３）２ｓｏ−ｄｏ）　１．８（ｄ、　Ｊ：１ ．２Ｈｚ、　３Ｈ，ＣＨ３）、　２．１７（ｍ、ＩＨ、Ｈ−２ａ）、　２．７５ （１，２Ｈｚ、３Ｈ，ＣＨ３）、２．１７（ｍ、ＩＨ，Ｈ−２ａ）、２．７５（ ｍ、ＩＨ。

Ｈ−２６＞、　３．４９（ｍ、　２Ｂ、　Ｈ−５°）　４．２８（ｍ、　２Ｈ， Ｈ−３°およびＨ−４’　）。

５．０１（ｔ、　Ｊ＝５．５６　Ｈｚ、　ＩＨ，ＯＨ交換可能）、　５．９９（ ｄｄ、　Ｊ＝４．３９．６．４４Ｈｚ、　ＩＨＨ（°）　、　７．５４　（ｓ、 　ＩＨ，Ｈ−６）、１１．２７　（広巾、ＩＨｌＮＨ，交換可能）。

工区ｌ：　）リメチルトリフレートで無水１．２−ジクロロエタン中での縮合。

化合物１１（１，０ｇ、　３．１７ｍｍｏｌ）を、５−メチル−２，４−ビス　 （トリメチルシロキシ）ピリミジン（２，１ｇ、　？、８ｍｍｏｌ）およびトリ メチルシリルトリフレート　（１，１５ｇ、　５．２ｍｍｏｌ）と共に、無水の １，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中で室温で２４時間撹拌した。生成物を取 り出し、ＣＨＣｌ３：　メタノール（１９：１）を溶出剤として用いたシリカゲ ルで真空フラッシュクロマトグラフィーを行い保護された旦１および１６ｂ　（ ０，８ｇ、６６％）のα、β−混合物を’ＨＮＭＲスペクトルによって示された ように５５：４５の割合で得た。

本発明がその好ましい実施態様に関連して記載された。２゛３°−ジデオキシヌ クレオシドの調製方法の変化および修正は前記の本発明の詳細な記載から当業者 では明かである。これらの変化および修正のすべては、添付の請求の範囲に包含 される。

ＦＩＧＵＲＥ７ ＦＩＧＵＲＥ　２ 補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法第１８４条の７第１項）１、特許出願の 表示 ＰＣＴ／ＵＳ８９１０３２７５ ２、発明の名称 ２′、３゛−ジデオキシヌクレオシドの調製方法３、特許出願人 住所　アメリカ合衆国　ジョーシア　３０６０２　アセンス。

ボイド　リサーチ　センター。

ザ　ユニバーシティ　オブ　ジョーシア（番地なし）名称　ユニバーシティ　オ ブ　ジョーシア　リサーチファウンデーション、インニーポレイテッド４、代理 人 住所　〒５４０大阪府大阪市中央区域見−下目２番２７号５、補正書の提出年月 日 １９８９年１２月４日 ６、添付書類の目録 （１）補正書の写しく翻訳文）　１通 訂正さ゛れた請求の範囲（国際事務局に１９８９年１２月４日に受理され、当初 請求項１−１３が訂正請求項１−１７（３頁）により差し替えられた。） １、（ａ）〜（ｈ）を含有する２°、３−ジデオキシヌクレオシドの調製方法。

（ａ）　Ｄ−マンニトールからのグリセルアルデヒドのアセクールの調製； （ｂ）　グリセルアルデヒドのアセタールをフォスフォラスイリドと非極性溶媒 中で反応させ、支配的にＥ１α、β−不飽和エステルの幾何異性体混合物を調製 すること；（ｃ）　該幾何異性体混合物を来談試薬と反応させること；（ｄ）　 工程（ｃ）の生成物を４−置換−３，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシメチル−５ （■）−フラン−２−オンへ速比すること；（ｅ）　該５−ヒドロキシメチル基 を保護すること：（ｆ）　該フラン−２−オンを３−置換−５−〇−置換−２． ３−ジデオキシーＤ−エリトロ−ベントフラノースへ還元すること；（ｇ）　該 ベントフラノースの１−０位を活性化すること；次いで （ｈ）　該活性化されたベントフラノースを含窒素塩基と反応させること。

２、含窒素塩基がプリンおよびピリミジンから成る群から選ばれる請求項１の方 法。

３、来談試薬がアジド、フッ化物、臭化物、塩化物、ヨウ化物、シアン化物、ア ルコ牛シ、フェノキシ、アルキル、アルキルメルカプチル、チオフェニル、Ｐ− アルキルチオフェニル、ビニル、アセチリニック、チオシアノ、フォスフォノメ チレン、ニトロメチレン、シアノメチレンおよびニトロ、から成る群から選ばれ 、これらの来談試薬のアルキル領域が炭化水素、ハロゲン、ニトロ、またはチオ 基またはこれらを組合わせた物で置換される請求項１の方法。

４、さらに、速比の前に該異性体を分離することを含有する請求項１の方法。

５、さらに該５−ＯＨ位を、ジメチルへキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリ ル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、およびトリチルメチルから成る群から選ばれ たかさ高の置換基で保護することを含有する請求項１の方法。　□６、請来談試 薬がチオフェニルまたはｐ−アルキルチオフェニルである請求項３の方法。

７、さらに、ヌクレオシド調製後、該チオフェニルまたはｐ−アルキルチオフェ ニル基を除去して該ヌクレオシドの３°、４°−位の不飽和性を再生させること を含有する請求項６の方法。

８、さらに、該３°、４−不飽和ヌクレオシドを３゛−不飽和ヌクレオシドに還 元することを含有する請求項７の方法９、（ａ）〜（ｈ）を含有する２゛、３° −ジデオキシヌクレオシドの調製方法。

（ａ）　Ｄ−マンニトールからグリセルアルデヒドのアセタールを調製すること ； （ｂ）　グリセルアルデヒドのアセタールをフォスフォラスイリドと極性溶媒中 で反応させて、支配的にｚｌ　α、β−不飽和エステルの幾何異性体混合物を生 成させること；（Ｃ）　該ｚ１α、β−不飽和エステルを５−ヒドロキシメチル −５（Ｈ）−フラン−２−オンへ速比すること；（ｄ）　該フラン−２−オンを 来談試薬と反応させて４−置換−５−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−フ ラン−２−オンを生成させること； （ｅ）　該５−ヒドロキシメチル基を保護すること；（ｆ）　該フラン−２−オ ンを３−置換−５−〇−置換−２．３−ジデオキシーＤ−エリトロ−ベントフラ ノースへ還元すること；（ｇ）　該ベントフラノースの１−０位を活性化するこ と；次いで （ｈ）　該活性化ベントフラノースを含窒素塩基と反応させること。

１０、該含窒素塩基がプリンおよびピリミジン塩基から成る群から選ばれる含窒 素塩基である請求項９の方法。

１１、来談試薬との反応の前に、さらに、立体障害を有する置換基を、該５一ヒ ドロキシメチル位に付けることを含有する請求項９の方法。

１２、該立体障害を有する置換基がジメチルへキシルシリル、ｔ−ブチルジフェ ニルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルおよびトリフェニルメチルから成る群か ら選ばれる請求項１１の方法。

１３、さらに、速比の前に該異性体を分離することを含有する請求項９の方法。

１４、来談試薬が、アジド、フッ化物、臭化物、塩化物、ヨウ化物、シアン化物 、アルコキシ、フェノキシ、アルキル、アルキルメルカプチル、チオフェニル、 ｐ−アルキルチオフェニル、ビニル、アセチリニック、チオシアノ、フォスフォ ノメチレン、ニトロメチレン、シアノメチレンおよびニトロから成る群から選ば れ、これらの来談試薬のアルキル領域が炭化水素、ハロゲン、ニトロ、またはチ オ基、またはこれらを組合わせた物で置換される請求項９の方法。

１５、該来談試薬がチオフェニルまたはｐ−アルキルチオフェニルである請求項 １４の方法。

１６、さらに、ヌクレオシド調製後、該チオフェニル基を除去して該ヌクレオシ ドの３°、４°−位に不飽和性を再生させることを含有する請求項１５の方法。

１７、さらに、該３°、４°−不飽和ヌクレオシドを３′、−不飽和ヌクレオシ ドに還元することを含有する請求項１６の方法。

国際調査報告

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. １．Ｄ−マンニトールから１−Ｏ−（置換）−３−（置換）−２′，３′−ジデ オキシ−５−Ｏ−（置換）−（α，β）−Ｄ−（エリスロまたはスレオ）−ペン トフラノシドを調製することを含有する、２′，３′−ジデオキシヌクレオシド の調製方法。
2. ２．さらに該ペントフラノシドを含窒素塩基と反応させることを含有する請求項 １の方法。
3. ３．含窒素塩基がプリンおよびピリミジンから成る群から選ばれた請求項２の方 法。
4. ４．支配的にＥ，α、β不飽和エステルの幾何異性体混合物を求核試薬と反応さ せる請求項１の方法。
5. ５．請求項１の方法は以下の（ａ）〜（ｈ）を含有する。 （ａ）Ｄ−マンニトールからグリセルアルデヒドのアセタールを調製すること； （ｂ）グルセルアルデヒドのアセタールを非極性の溶媒中でフォスフォラスイリ ドと反応させて、支配的にＥ、α、β−不飽和エステルの幾何異性体混合物を生 成させること；（ｃ）該幾何異性体混合物を求核試薬と反応させること；（ｄ） 該異性体を分離すること； （ｅ）（ｄ）のいずれかの異性体を４−置換−３，４−ジヒドロ−５−ヒドロキ シメチル−５（Ｈ）−フラン−２−オンヘと環化すること；（ｆ）該５−ヒドロ キシエチル基を保護すること；（ｇ）該フラン−２−オンを３−置換−５−Ｏ− 置換−２，３−ジデオキシＤ−エリスローペントフラノースに還元すること；お よび（ｈ）該１−ヒドロキシメチル基を置換ペントフラノシドを形成するために 保護すること。
6. ６．支配的にＺ、α、β不飽和エステルである幾何異性体混合物を求核試薬と反 応させることを含有する請求項１の方法。
7. ７．（ａ）〜（ｈ）を含有する請求項１の方法。 （ａ）Ｄ−マンニトールからグリセルアルデヒドのアセタールを調製すること； （ｂ）グリセルアルデヒドのアセタールをフォスフォラスイリドと極性溶媒中で 反応させて、支配的にＺ、α、β−不飽和エステルの幾何異性体混合物を生成さ せること；（ｃ）該異性体を分離すること； （ｄ）該Ｚ、α、β−不飽和エステルを５−ヒドロキシメチル−５（Ｈ）−フラ ン−２−オンに環化させること；（ｅ）該フラン−２−オンを求核試薬と反応さ せて４−（置換）−５−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−フラン−２−オ ンを生成させること； （ｆ）該５−ヒドロキシメチル基を保護すること；（ｇ）該フラン−２−オンを ３−置換−５−Ｏ−置換−２，３−ジデオキシ−Ｄ−エリスローペントフラノー スに還元すること；および（ｈ）該１−ヒドロオキシメチル基を置換ペントフラ ノシドを形成するために保護すること；
8. ８．さらに求核試薬と反応させる前に立体傷害を有する置換基を該５−ヒドロキ シメチル位に付加することを含有する請求項７の方法。
9. ９．さらに、該ペントフラノシドをプリンまたはピリミジンまたは関連した異項 環式塩基と反応させてヌクレオシドを形成させることを含有する請求項５または ７の方法。
10. １０．求核試薬が、アジド、フッ化物、臭化物、塩化物、ヨウ化物、シアン化物 、アルコキシ、フェノキシ、アルキル、アルキルメルカプチル、チオフェニル、 ビニル、アセチリニック（ａｃｅｔｙｌｉｎｉｃ）、チオシアノ、フォスフォノ メチレン、ニトロメチレン、シアノメチレン、およびニトロから成る群から選ば れ、これらの求核試薬のアルキル領域が炭化水素、ハロゲン、ニトロ、またはチ オ基またはこれらを組合わせた物で置換される、請求項５または７の方法。
11. １１．立体的な障害を有する置換基がジメチルセキシリシリル、ｔ−ブチルジフ ェニルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、およびトリフェニルメチルから成る 群から選ばれる請求項８の方法。
12. １２．該５−ヒドロキシメチル部分の保護基が、ジメチルセキシルシリル、ｔ− ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、およびトリチルメチルか ら成る群から選ばれる、請求項５または７の方法。
13. １３．（ａ）−（ｄ）を含有する、２′，３′−ジデオキシヌクレオシドの調製 方法。 （ａ）Ｄ−マンニトールから５（Ｓ）−（置換オキシメチル）−５（Ｈ）−フラ ン−２−オンを調製すること； （ｂ）該アルケンを還元すること； （ｃ）該カルボニルをアルコールへ還元すること；および（ｄ）該アルコールを 保護すること。