PT91343A - Processo de preparacao de pentofuranosidos substituidos - Google Patents

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Description

2 *
"PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE 2',3'-DIDESOXINUCLEOSIDOS" __geral da invenção O Governo dos Estados Unidos da América do Norte tem direitos sobre esta invenção em virtude da subvenção do Public Health Service (Serviço de Saúde Pública) e do National Ins-titute of Allergy and Infectious Diseases (Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas).
Este pedido de patente enquadra-se no campo da química orgânica sintética e refere-se especialmente a um processo para a síntese de 2',3'-didesoxinucleótidos.
Um nucleósido é uma molécula caracterizada por compreender um açúcar no carbono da posição 5 e uma base de purina ou de pirimidina. A adição de um grupo fosfato na posição 5' do nucleósido transforma-o num nucleótído. Os nucleótidos são os blocos de construção dos ácidos nucleicos, ARN (ácido ribonucleico) e ADN (ácido desoxiribonucleico).
Descobriu-se recentemente que vários nucleósidos possuem actividade anti-viral contra os vírus responsáveis pela imunodeficiência humana a do tipo 1 e do tipo 2 (HIV-1 e HIV--2, geralmente referidos na presente memória descritiva apenas como HIV). Crê-se que estes dois vírus causam a SIDA ou a sindroma de imunodificiência adquirida. A SIDA caracteriza-se por um desequilíbrio entre os dois tipos básicos das células do sistema imune, linfócitos T in- 3
dutores/adjuvantes e linfócitos T supressores, com a proporção de células supressoras para células indutoras/adjuvantes extremamente elevada. As células Indutoras/adjuvantes, definidas por um antigene superficial denominado CD , são respon-sáveis pela indução da maior parte das funções do sistema imune humano, incluindo a resposta imune humoral envolvendo a produção de anticorpos pelos linfócitos B e a resposta medida por células que envolve a estimulação de células T citotóxi-cas. Uma condição associada com HIV é o estado complexo relacionado com a SIDA ou ARC. A maioria dos pacientes que sofiren de ARC desenvolvem eventualmente a SIDA.
Os pacientes com SIDA que sucumbem em virtude de oportu-nar infecções e aproximadamente metade de todos os pacientes com o sarcoma de Kaposi, morrem dentro de dois anos após o diagnóstico. Tentativas de revitalização dos sistemas imunitários em doentes com SIDA têm sido infrutíferas.
Entre os nucleósidos que mostraram ter actividade anti-viral, incluindo actividade anti-HIV, encontram-se 3'-azido--31-desoxitimidina (AZT), 2',3'-didesoxicitidina (DDC),2',3'--didesoxiadenosina (DDA), 2',3'-didesoxi-inosina (DDI), 3’--azido-2' ,3'-didesoxi-uridina (CS-87), 2' ,3'-didesoxi-2' ,31--didesidrocitidina (D4C), 31-desoxi-2',3'-didesidrotimidina (D4T) e 3'-azido-5-etil-2', 3'-didesoxi-uridina (CS-85). A 3'-azido-31-desoxitimidina (AZT) verificou-se ser um agente anti-viral extraordináriamente potente contra HIV-1 in vitro, como é referido por H. Mitsuya et al. Nature, 325, 773, (1987); R.Yarchoan et al. New England. J. Med.,3 1 6,557, (1987); H.Mitsuya, et al. "Modern Concepts and Therapeutic Challenges" AIDS, p.303 (Mareei Dekker, New York, 1987), H. Mitsuya et al. Proc.Nat'1. Acad.Sci., USA, 83, 8333 , i
(1986), e diminuir a mortalidade e as oportunas infecçÕes em pacientes com SIDA. Correntemente, a AZT é o único agente quimioterapêutico disponível para os pacientes com SIDA. A AZT foi originalmente sintetizada a partir da timidina como é descrito por J. P. Horowitz, et al., em J. Org. Chem.,29, 2076 (1984), sendo correntemente produzida a partir da timidina para distribuição farmacêutica. Infelizmente, o abastecimento de AZT é agora limitado e oneroso devido à elevada procura de timidina, a qual é obtida a partir de esperma de arenque..
Recentemente, a síntese total da AZT por condensação da timina com a pré-formação de 31-azido-2'-desoxiribofuranose foi descrita por N.B. Dyatkina et al.,Soviet J .__Bior .__Chem., 12,563 (1986); e G.W.J. Fleet et al., Tetrahedron, 44, 625 (1988). No entanto, nestes processos, o azido açúcar intermediário foi preparado a partir da D-xilose passando pelo produto intermediário 1,2:3,5-di-0-isopropilideno—D-xilofuranose ou metil-3,5-0-isopropilideno-D-xilofuranose através de um processo complexo de fases múltiplas.
Descobriu-se também que a 3,-azido-2', S-i-didesoxi-uridina (AZDU, CS 87) é um agente anti-viral potente contra o HIV-1 in vitro, como descrito por R.F. Schinazi et al., J.Cell Bio-chem. Suppl.llD, 74, (1987); R.F. Schinazi et al., 2 in Inter national Conference on Antiviral Research, Williamsburg, VA, Abril 100-14, 1988; e presentemente é objecto de estudos toxi-cológicos pré-clínicos. A AZDU (CS-87) foi sintetizada a partir de 2'-desoxi-uridina por meio de um processo algo semelhante ao da síntese de AZT a partir da timidina desenvolvido por Horowitz, como descrito por T.S. Lin et al., em J. Med. Chem., 26 , 544 (1983); C.K. Chu et al., J.Med. Chem. em impressão. Esta via sintética é igualmente onorosa devido ao 5
elevado preço do material de partida 21-desoxi-uridina.
Existe uma forte necessidade de desenvolver um esquema de síntese geral para a obtenção de 21,3'-didesoxinucleósidos, que seja eficaz, barato e baseado numa matéria prima fácilmente disponível. Ξ essencial que os pacientes que sofrem de SIDA tenham ao seu alcance fármacos antivirais efectivos a um preço de custo acessível. Em adição, uma via de síntese geral eficiente para a produção destes nucleósidos permitirá obter novos derivados para a pesquisa. 0 desenvolvimento de um processo para a síntese geral de 21,31-didesoxinucleósidos é consequentemente um objectivo da presente invenção.
Um outro objectivo da presente invenção é proporcionar um processo de síntese para 21,3'-didesoxinucleósidos, o qual se baseia num material de partida fácilmente obtido. Ê ainda um objectivo da presente invenção proporcionar um processo de síntese para 21,3'-didesoxinucleósidos, que seja eficiente e barato.
Um outro objectivo da presente invenção é proporcionar um processo eficiente e barato para a preparação de AZT e AZDU que possa ser adoptado na produção em larga escala.
SUMARIO__DA__INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um processo geral de síntese de 21,31-didesoxinucleósidos o qual é eficiente, barato e se baseia num material de partida de fácil obtenção, o D--manitol.
Este processo pode ser usado para a preparação de nucle-ósidos substituídos antivirais à escala industrial, aliviando o grave problema de fornecimento de fármacos antivirais a baixo custo aos pacientes que sofrem de doenças virais. Em particular, este processo pode ser usado para a preparação de AZT e AZDU, que são agentes anti-virais efectivos contra Hl V.
De acordo com a presente invenção, o D-manitol é primeiramente transformado no acetal do D-gliceraldeído. Através de duas vias alternativas, transforma-se o derivado de glice-raldeído nos intermediários chave, 1-0-(substituído)-3-(substituí do ) -2 , 3-didesoxi-5-0- ( substituí do ) -D- ( eritro ou treo)--pentofuranósido, o qual se pode fazer reagir com uma base azotada tal como a purina ou pirimidina para se obter um nu-cleósido. A síntese é um processo geral para obtenção duma larga gama de nucleósidos, em que se pode usar uma vasta variedade de nucleófilos para colocar substituintes na posição 3' do nucleósido. Alternativamente, a posição 3' pode ser não substituída. Além disso, uma larga variedade de bases pode ser condensada com o açúcar de pentofuranósído.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A figura 1 é uma ilustração do Esquema I de acordo com a presente invenção em que o D-manitol é transformado em 1-0- 7 7
- substituído-3-substituído-2,3-didesoxi-5-0-substituído-D--eritro-pentofuranósido. A figura 2 é uma ilustração do Esquema II de acordo com a presente invenção em que o D-manitol é transformado em 1-0--substituído-3-substituído-2,3-didesoxi-5-0-substituído-D--(eritro ou treo)-pentofuranósido. A figura 3 é uma ilustração do Esquema III de acordo com a presente invenção, em que 1-0-substituído-3-substituído-2, 3-didesoxi-5-0-substituído-D-(eritro ou treo)-pentofuranósido é transformado num 31-substituído-23'-didesoxinucleósido.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um processo geral para a síntese de 2',3'-didesoxinucleósidos, o qual é eficiente, barato e tem como material de partida D-manitol, um álcool po-lifuncional com seis átomos de carbono de fácil obtenção. 0 processo proporciona duas vias alternativas, representados nas figuras 1 e 2, para a produção de l-0-(substituído)-3--(substituído)-2,3-didesoxi-5-0- (substituído)-D-(eritro ou treo)-pentafuranósido 11 ou 12, o qual se faz reagir com uma base azotada tal como purina ou pirimidina para obtenção de um nucleósido. 0 esquema I é ilustrado na Figura 1 e o Esquema II é ilustrado na Figura 2. A condensação do 11 com uma base de purina ou de pirimidina para se obter um nucleósido é ilustrado na Figura 3.
Tanto no Esquema I como no Esquema II, D-manitol é primeiramente transformado no acetal de D-gliceraldeído num proce- 8
sso de duas fases, E. Baer, Biochemical Preparations, Vol.2, Editores E.G.Ball, Jonhn Wiley, New York,1952,p.31; B.Hafele e V. Jager, Liebege Ann. Chem.85 (1987). Na primeira fase, faz-se reagir D-manitol com ácido p-tolueno-sulfónico em acetona para se obter 1,2:5,6 di-isopropilideno-D-manitol, o qual se faz reagir com tetra-acetato de chumbo na fase 2 para se obter 1. A fase seguinte na sequência reaccional, de acordo com a presente invenção, é uma reacção de Wittig realizada para transformar o gliceraldeído protegido numa mistura de ésteres -insaturados, (Z)^- e (E) acrilato de etil-(S ) - (+ )-3-( 2, 2-dimetil-l,3-dioxalan-4-ile),2a e 2b. 0 isómero E (abreviatura do termo alemão"entgegen", significando oposto) é alternativamente denominado um trans-alceno. 0 isómero Z (abreviatura do termo alemão "zusammen" significando junto) é alternativamente denominado um cis-alceno. A escolha do dissolvente numa reacção de Wittig tem uma grande influência sobre a proporção dos isómeros Z e E presentes na mistura obtida como produto final. Num solvente aprótico de baixa polaridade tal como acetonitrilo (CH„CN), benzeno (C„H„) ou clorofórmio 3 6 6 (HCClg), como se usa no Esquema I, obtém-se predominantemente o isómero E, o qual é o produto termodinâmico da reacção. Num dissolvente polar, tal como metanol (CH OH), como se usa
O no Esquema II, obtém-se predominantemente o isómero Z, o qual é o produto cinético da reacção. 0 isómero Z (cis-alceno) apresenta a configuração correcta para ciclização interna para se obter o derivado de 21-desoxirribose do nucleósido; o isómero E (configuração trans) não possui esta propriedade.
No Esquema I de acordo com a presente invenção, a mistura de predominantemente ésteres trans oi, (2> -insaturados reage então com um nucleófilo para se obter uma mistura enanteo- 9
mérica de ésteres saturados, que é separada por cromatografia e posteriormente ciclizada e derivatizada para obtenção dos intermediários chave, 1-0-(substituído)-3-(substituído)-2,3--didesoxi-5-0-(substituído)--D-(eritro ou treo )-pentofu-ranósidos 11 e 12.
No Esquema II, de acordo com a presente invenção, a mistura de predominantemente ésteres ei^-insaturados cis é purificada por cromatografia e o isómero cis puro 2a é ciclizado e derivatizado para se obter o intermediário chave 11.
ESQUEMA I
No Esquema I, faz-se reagir a mistura dos ésteres <*,p-in-saturados (Z) e (E), 2a e 2b, predominando o isómero (Z) 2a, com um nucleófilo numa reacção de Michael para originar o pro-pisnato de alquilo-3-(R)- e (S)-(substituído)-3-(2,2-dimetil--1,3-dioxalan—4-ilo),3a e 3b. A proporção entre 3a e 3b não é alterada pela proporção entre 2a/2b. Por exemplo, na síntese de AZT e de CS-87, pode-se usar azida de lítio (LiN )ou
O azida de sódio (NaN^) como nucleófilo. Alternativamente pode usar-se flúor, bromo,iodo,cloro,cianeto,alcoxi,fenoxi,alquil--mercaptilo,tiofenilo, vinilo, acetilínico,tiociano,fosfono-metileno,nitrometileno,cianometileno e nitro. As regiões de alquilo destes nucleófilos podem ser substituídas por grupos de hidrocarbonetos, halogéneos, nitro, tio ou suas combinações. 0 tiofenol (ou p-alquiltiofenol) pode ser usado como um tipo de grupo protector da dupla ligação, o qual pode ser removido após a formação do nucleósido para regenerar a insa-turação na posição 3',4' do nucleósido. Tal como acontece com os outros nucleófilos, o tiofenol dirige a glicosilação de 10
tal forma que o produto final resultante é predominantemente um isómero {3 . Alternativamente, o derivado de tiofenilo pode ser reduzido em presença de um catalisador para originar o nucleósido 31-insubstituído. A adição de Michael de azida de lítio à mistura de 2a e 2b pode ser feita numa mistura de ácido acético glacial e á-gua à temperatura ambiente. Se CH^NC^, CHgCN ou N0^ for o nu-cleófilo, por exemplo, pode usar-se um dissolvente não polar tal como tetra-hidrofurano, dioxano, benzeno ou tolueno.
Os produtos isõméricos R e S da reacção de Michael 3a e 3b, são então separados cromatográficamente. Por exemplo, por cromatografia com evaporação em vácuo com gel de sílica num sistema dissolvente de hexano:acetato de etilo permite separar o 3(R) e o 3(S)-azido-3-(2,2-dimetil-l,3-dioxalan-4-il)--propionato. Os sistemas de dissolventes e gel podem ser variados com o objectivo de separar os produtos enantioméricos de 2 com outros nucleófilos.
Os compostos 3a e 3b podem então ser ciclizados separadamente para se obter as correspondentes 4(R)- e 4(S)-azido-3, 4-di-hidro-5 (S )- (hidroximetil)-5 (H)-furan-2-onas 5 e 6 agitara do 3a e 3b respectivamente em ácido a uma temperatura compreendida no intervalo de cerca de -50®C a 100«C durante um período de tempo suficiente para completar a reacção.
Na presente invenção, o grupo 5(S)-hidroximetilo dos compostos 5 e 6 é então protegido fazendo reagir 5 ou 6 com um reagente volumoso o qual reage com álcoois e o qual é fácilmente removível, para produzir 4(R)- ou 4(S)-(substituído)-3, 4-di-hidro-5(S)-(substituído)oximetilo-5(H)-furan-2-ona, compostos 7 e 8. Exemplos de reagentes protectores de álcool com- 11
preendem t-butil-clorodimetilsilano, t-butilclorodifenilsila-no e trifenil metanol. Outros grupos protectores de álcool que são conhecidos pelos peritos no assunto podem ser usados. 0 passo seguinte do Esquema I, de acordo com a presente invenção, é a redução do grupo carbonilo da lactona 7 ou 8 obtendo-se um álcool para se produzir 3-substituída-5-0-(substituí da) -2 , 3-didesoxi- d,£-D-( eritro ou treo )-pentofuranose, composto 9 ou 10, respectivamente. Agentes de redução adequados incluem hidreto de di-isobutil-alumínio (DIBAL-H), boro--hidreto de lítio (LiBl·^), bis-( 2-metoxi-etoxi ) alumínio hidreto de sódio (Red-Al) ou outros agentes redutores estericamen-te impedidos. 0 passo final do Esquema I é a protecção do grupo de 1--álcool do composto 9 cu. 10 com um grupo protector do álcool apropriado ou um halogéneo (Cl ou Br) para produzir os intermediários chave, 1-0-(substituído)-3-(substituído)-2,3-dide-soxi-5-0-( substituí do )-o4((}-D-( eritro ou treo )-pentofuranósido, compostos 11 e 12, respectivamente. Pode preparar-se um acetato de um grupo 1-álcool e em seguida fazer-se reagir com o halogeneto de hidrogénio para produzir o correspondente derivado halogenado. Por exemplo, um reagente adequado é o anidm do acético. 0 processo do Esquema I será melhor compreendido com referência aos exemplos não limitativos que se seguem.
Acrilato de (Z)- e (E)-etil-(S)-(+)-3-(2,2-dimetil-l, 3-dioxalan-4-ilo) 2a e 2b.
Uma mistura do composto 1 (13,0g,100 milimoles) e carbe-toximetileno-trifenil-fosforano (CMTP) (38,33,S 110 milimoles) 12
em CHgCN anidro (200ml) foi submetida a refluxo durante 2 horas. Como alternativa pode usar-se (CH^CH^)gPCHCO^CH^CHg. A mistura foi então arrefecida e depois da remoção do CH CN in O 1-1 vácuo, o resíduo resultante foi_triturado com éter dietílico anidro (100 ml). 0 sólido obtido foi separado por filtração e o filtrado concentrado in vacuo até se obter um pequeno volume. Por análise cromatográfica em coluna com gel de sílica usando como eluente acetato de etilo-hexano (4:1) obteve--se a mistura (E/Z) (7:1) do composto 2, sob a forma de um li quido incolor (12,5 g,63%). A mistura isòmérica pode ser separada por cromatografia com evaporação sob vácuo numa coluna com gel de sílica( 12x7cm) usando como eluente hexanos-acetato de etilo (8:1). 0 isómero Z (1,79 g,9%) obtido verificou-se ter propriedades físicas e espectrais características idênticos ao composto 2a produzido no Esquema II a partir da reacção de CMTP com o composto 1 em ch3oh. 0 E-enoato foi separado sob a forma de fracção mais polar (10,71 g,54%). Espectro de infravermelho (composto puro) 1720 (C=0) e 1665 (C=C); RMN 1H (CDClg) 1,29 (t,J=7,0Hz, 3 H.CHgCiy 1,41 (s, 3H, CH ) ; 3,67 (dd, J=7,03, 8,13 Hz, 1H, H-5a);4,21
O (m,3H,CH C e H-5b); 4,67 (m, 1H, H-4); 6,08 (dd, J=l,32,15,6
t— O
Hz, 1H, H-2 trans); 6,89 (dd, J=5,49, 15,6 Hz, 1H, H-3 trans). Análise elementar calculada para C^^H^O^: ^ ’ ^9,99% H,8,06%. Resultados experimentais: C, 59,96%; H, 8,06% 3- (R)- e ( S )-Azido-3-( 2,2-dimetil-l, 3-dioxalan-4-iíj--propionato de etilo 3a e 3b A uma solução de uma mistura de enoatos (E/Z) (7:1) de 13
fórmula 2 (5 g,25 milimoles) em ácido acético (20 ml) adicionou-se gota a gota uma solução de LiNg (7,8 g, 160 milimoles) em Η^Ο (20 ml). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Uma quantidade adicional de LiN„(7,8 g 160
O milimoles) em H^O (20 ml) foi adicionada após a adição de á-cido acético (20 ml) e depois a agitação foi continuada durante mais 48 horas. A mistura reaccional foi neutralisada com NaHC0q (40 g) e extraída com éter dietílico (100 mlx 3). Os extratos etéreos depois de combinados foram secos comMgSO^ e evaporados in vacuo obtendo-se um óleo amarelado (5,5 g).
Os dois ésteres de azido isóméricos 3a e 3b foram então separados usando para tal a cromatografia com evaporação sob vácuo (gel de sílica haxanos-acetato de etileno 20:1). 0 éster de azido menos polar 3a foi obtido como um líquido amarelado. 0 éster de azido mais polar 3b foi separado sob a forma de um óleo amarelo; espectro de infravermelho (composto puro): 2120 (Ng) e 1735 (C=0); RMN "’ή (CDC1 ) 1,29 (t, J=7,25 Hz,3H, CH CH3); 1,36 (s, 3H, CH3) ; 1,48 (s, 3H, CHg) ; 2,57 (d, J=6,L8 Hz, 2H); 3,7-4,35 (abs complexo, 6-H). 4(R)-Azido-3,4-di-hidro-5(S)-(hidroximetil)-5(H)-furara -2-cma 5 A uma solução do éster de azido 3a (1,5 g, 6,2 milimoles) em etanol (15 ml) adicionou-se HC1 concentrado (1,5 ml) gota a gota. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 14
12 horas. 0 dissolvente foi removido por destilação sob vácuo e o resíduo foi co-evaporado várias vezes com C„H„(10 ml). o o 0 resíduo de cor amarela pálida foi cromatografado numa coluna com gel de sílica usando como eluente hexanos-acetato de etilo (4:1) obtendo-se 4-azidofuranona 5a sob a forma de um líquido incolor (0,513 g, 52, 9%). Espectro de infravermelho
(puro) 3600-3200 (largo, 0H) 2110 (N ) e 1780 cm_1(C=0); RMN 1 á H (CDC1 ) 2,43-3,23 (m,2H, H-3); 2,84 (t, J=6Hz, 1H, OH); 3,63-4,15 (m,2H, CH2 a 5), 4,35-4,55 (m, 2H, H-4 e H-5). RMN ΧΗ (CDC13+D20) 2,56 (dd, J=4,62, 18,2 Hz, 1H, H-3a), 3,05(dd, J=7,47 18,02 Hz, 1H, H-3b), 3,86 (qd, J=3,6, 12,74 Hz, 2H,CH2 a 5), 4,3-4,55(m, 2H, H-4 e H-5). Análise calculada para C,_H^ Ν^Ο^: C, 38,22 "/α·, H, 4,49 ?0; N, 26,75%, resultados experimenr-tais : C, 38.23V.; H, 4,53%; 26,75%. 4 - _(_ S )-Azido — 3,4—di-hidro —5 ( S ) - (hidroxime til) — 5 (H ) -furan--2-ona 6
Agitou-se uma solução do éster de azido 3b (1,0 g, 4,1 mi-limoles) em etanol (10 ml) com 1 ml de HC1 concentrado à temperatura ambiente durante 12 horas. A evaporação dos dissolventes e a co-evaporação com C„H„(10 ml) originou um resídio o b xaroposo. Este resídio foi purificado por cromatografia com evaporação em vácuo numa coluna de gel de sílica usando como eluente hexanos-acetato de etilo (4:1). Foi obtida uma azido--lactona 6 com a forma de um óleo incolor (0,42 g, 66%). Espectro de infravermelho (composto puro) 3420 (0H), 2110 (N ) e 1780 cm (C=0). 0 composto anterior foi usado na reacção seguinte sem que tivesse sido submetido a posterior purificação . * 15
4 (R )-Azido-5 ( S_)-·( L (terc-butil-dimetil-s illl) oxi] -
-me t ϊ 1 Lz8 i4zÉiz3ii.â£2z 81.ΐΐ1.ζί]ά£2£ζό:ζ££ 2 Z A uma solução da azido-lactona 5 (2,2 g, 14 milimoles) em dimetil-formamida anidrida (DMF) (64 ml) adicionou-se imida-zol (1,85 g, 27,32 mmol) e cloreto dè butil-dimetilsililo (2,53 g, 16,78 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e então o dissolvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em CHC13 (125 ml), lavado com H20 (25 ml), seco com MgSO^ e concentrado sob vácuo originando um óleo incolor. Depois de se submeter o óleo a cromatografia com evaporação em vácuo com gel de sílica usando-se como agente eluente hexanos--etil acetato (8:1) obtiveram-se cristais incolores (3,24 g, 85%), P.f. 35-362C. Espectro de infravermelho (composto puro) 2110 (Ng) e 1790 cm-1 (0=0); RMN 1H (CDClg) 0,08 (s, 6H, CHg} 0,89 (s, 9H, t-butilo); 2,38-3,11 (m, 2H, H-3); 3,84 (m, 2H, CH2 na posição 5); 4,40 (m, 2H, H-4 e H-5). Análise calculada para C]_iH21N3°3SÍ: C’ 48>68^°; H, 7,80%; N, 15,497.; resultados experimentais :C,48,58*/0 ; H, 7,827.; N, 15,45%,· 4-(S)-Azido-5(S)-{L(terc-butil-dimetil-silil)-oxil--metilj-3,4-di-hidro-5(H)-furan-2-ona 8 A uma solução da azidolactona de fórmula 6 (0,5 g, 3,32 milimoles) em DMF seco, adicionou-se imidazol (0,34 g, 5 miili-moles) seguido por cloreto de butil-dimetilsililo (0,6 g,3,99 milimoles). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. 0 dissolvente foi então removido in vacuo e o resíduo foi dissolvido em CHClg (30 ml). A fase constituída pela solução em CHCl^ foi lavada com água (5 ml), seco com fc6
MgSO^ e concentrada para originar um óleo. 0 óleo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica usando como eluente hexano-acetato de etilo (10:1) originando 0,619 g, (75%) do composto 8 sob a forma de um líquido incolor. Espectro de infravermelho (composto puro) 2110 (Nq) e -11 á 1790 cm (C=0); RMN H (CDClg) 0,11 (Is, 6H, CHg); 0,91 (s, 9H, t-butil); 2,75 (d, 2H, H-3); 3,95 (m, 2H, CH2 na posição 5); 4,45 (m, 2H, H-4 e H-5). Análise calculada para c1;LH2lN3
0 Si: C, 48,58%; H, 7,80%; N, 15,49%. Resultados experimert-O tais: C. 48,74-;; H. 7,84; N. 15,40. 3-Az i do-5-0-(terc-buti1-dimeti1-s ili1)-2,3-didesoxi-D--eritro-pentofuranose 9 A uma solução bem agitada da azidolactona sililada 7 (4, 0 g, 14,74 milimoles) em CH^Cl,^ (65 ml) sob azoto e arrefecida a -78*C (gelo seco/acetona) adicionou-se gota a gota,DIBAL--H (solução 1M em hexanos 22,0 ml, 22,0 milimoles) usando uma seringa. A solução incolor foi mantida a -78·0 durante 2 horas e temperatura com uma solução de CHgOH (2,6 ml) em CHCl^ (130 ml). A mistura reaccional deixou-se em repouso até atingir a temperatura ambiente e foi lavada com uma solução de tar-tarato de sódio (1 M, 130 ml). A camada orgânica foi seca com MgSO^ e cocentrada in vacuo para originar um óleo incolor (3,712 g), o qual foi posteriormente purificado por cromato-grafia com evaporação sob vácuo com gel de sílica usando como agente eluente hexanos-acetato de etilo (16:1). A evaporação das fracções apropriadas originou o composto 9 sob a forma de um óleo incolor (3,1 g, 77%). Espectro de infravermelho (composto puro) 3600-3100 (0H) e 2110 cm"1 (Ng); RMN 1H (CDClg) 0,07 e 0,13 (s x 2, 6H, CH ) ; 0,89 e 0,93 (s x 2, 9H, t-butib);
O 17
2,00-2,5 (m, 2H, H-2), 2,99 (d, J=6,37 Hz, 1 H, OH permutável)
3,5-3,8 (m, 2H, H-5); 4,0-4,3 (m, 2H, H-3, e H-4); 5,4-5,6 (m, 1H, H-l). Análise calculada para C Si: C, 48,32%; H, 8,48%; N, 15,37%. Resultados experimentais: C, 48,39%; H, 8,52%; N, 15,28%. 3—Az ido-5-0 - (terc-butil-dimetil-silil ) -2,3-didesoxi-oc, β-D-treo-pentofuranósido 10
Uma solução da azidolactona 8 (0,549 g, 2 milimoles) em CH2C12 foi arrefecida a -78*C. Uma solução de DIBAL-H 1M em hexanos (3 ml) foi adicionada gota a gota com agitação , sob uma atmosfera de azoto. A agitação foi continuada durante 1 hora a -78*C e uma solução de CH OH (0,4 ml) em CHC1„ (18 ml)
O O foi adicionada. Após se ter permitido que a mistura aqueça até atingir a temperatura ambiente, foi adicionada uma solução de tartarato de sódio 1M (18 ml), sendo a mistura reacci-onal agitada durante meia hora. A camada de CHC1 foi separa-da, seca com MgSO^ e concentrada de forma a obter-se um óleo de cor amarela pálida. A purificação foi realizada por meio de cromatografia(gel de sílica acetato de etilo-hexanos 1:5) obtendo-se 0,42.g (76¾) de lactol sob a forma de um líquido incolor. Espectro de infravermelho (composto puro). 1 - 0 - A c e t i_ 1 - 3 - a z i d o - 2 _j_ 3 - d i d e £3 o x i_- 5 - 0 - _(_ t e r c-butil-dimetil)-
Adicionou-se anidrido acético (6,2 ml) ao azidolactol 9 (3,1 g; 11,34 milimoles) seguido de piridina ( 5 gotas) e a 18
mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. 0 dissolvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia com evaporação sob vácuo numa coluna de gel de sílica usando como eluen-te hexano-acetato de etilo (10:1). A evaporação das fracções apropriadas originou uma mistura anomérica (proporção 2:1) do composto de fórmula 11 sob a forma de um óleo incolor (3,1 g, 87%). Espectro de infravermelho (composto puro) 2110 (N ) e -11 ^ 1775 cm (C=0); RMN H (CDC1 ) 0,06 e 0,09 (s x 2,6H, CH_), o o 0,89 e 0,92 (s x 2, 9H, t-butilo), 2,03 e 2,08 (s x 2, 3H, C0CH3); 2,15-2,5 (m, 2H, H-2); 3,5-4,0 (m, 2H, H-5); 4,0-4,35 (m, 2H, H-3 e H-4); 6,30 (m, H-l). Análise calculada para H__N_0 .Si : C, 49,52%; H, 7,93%; N, 13,337o. Resultados ex-2o o 4 perimentais: C, 49,60%; H, 8,037©; N, 13,30%. l-0-Acetil-3-azido-2,3-didesoxi-5"0-(terc-butil-dimetil--silil) - o* , -D-treo-pentofuranósido 12 0 azidolactol de fórmula 10 (1,0 g, 3,66 milimoles) foi tratado com anidrido acético (2 ml) e piridina (2 gotas). A mistura foi à temperatura ambiente durante 15 horas. Depois da remoção do dissolvente in vácuo, o xarope obtido foi filtrado através de uma coluna de gel de sílica usando como elu-ente hexanos-acetato de etilo (16:1). Obteve-se o composto 1¾ sob a forma de um xarope incolor (0,6 g, 52%). Espectro de in-fravermelho (composto puro) 2110 (N^) e 1750 cm (C=0). 19
ESQUEMA II
No Esquema II, faz-se reagir o acetal do D-gliceraldaído 1 com carbetoximetileno-trifenilfosforano ou (CH CH )PCHC0 3 2 2 CHgCHg num dissolvente polar para produzir predominantemente o isómero Z do composto 2, 2a (Z/E 8:1). 0 dissolvente pode ser metanol anidro ou outros álcoois. 0 isómero Z 2a é menos polar do que o isómero Ξ e pode ser purificado por meio de cromatografia com evaporação em vácuo ou outra cromatografia adequada.
Na fase seguinte do Esquema II, de acordo com a presente invenção, o acrilato do (Z)-alquil-(S)-(+)-3-(2,2-dimetil-l, 3- dioxalan-4-il) 2a é transformado numa lactona <x , β -insatu-rada, (S)-5-hidroximetil-5-(H)-furan-2-ona 13. Esta reacção pode ser realizada sob condições acídicas em etanol anidro, usando por exemplo HC1 diluído ou ácido p-tolueno-sulfónico. A ciclização em etanol anidro com ácido diluído proporciona um rendimento de 90%. Este procedimento é uma modificação do processo de Hafele e Jager, Liebijrs. Ann. 85 (1987)e é susceptivel de ser empregado para sínteses em grande escala ( > 100 g). A lactona , β -insaturada 13 é então feita reagir com um nucleófilo segundo uma adição de Michael para originar uma 4- substituída-5-(S)-(hidroximetil)-3,4-dihidro-5-(H)-furan-2- -ona 7. 0 nucleófilo pode atacar a ligação dupla a partir de ambos os topos do plano da lactona, produzindo um isómeroβ, ou pode atacar a ligação dupla a partir do fundo do plano da lactona, produzindo um isómero . 0 - isómero é requerido pa ra a síntese de compostos anti-virais tais como AZT e CS-87. 0 composto 13 depois de reagir com um nucleófilo de Michael origina uma mistura de isómeros «e φ na proporção de 6:1. Usando o processo de acordo com a presente invenção, no entanto, o isómero (3 pode ser inteiramente eliminado como produto da reacção por introdução de um grupo volumoso tal como o t--butil-dimetilsililo, t-butil-difenilsililo ou tritilo na posição 5 do composto 13, antes da adição de Michael. Tal como no Esquema I, pode usar-se qualquer nucleófilo adequado na adição de Michael, por exemplo azida, flúor, bromo, iodo,cloro, cianeto, alcoxi, fenoxi, alquilomercaptilo, tiof enil-vini-lo, acetilénico, tiociano, fosfometileno, nitrometileno, cia-nometileno e nitro. As regiões de alquilo destes nucleófilos podem ser substituídas com grupos de hidrocarbonetos, halogé-neos, nitro ou tio e suas combinações. a presente om a obtenção -(substituí-Exemplos de , Red AI e
Na fase seguinte do Esquema I, de acordo com invenção, o carbonilo do composto 7 é reduzido c de um álcool para originar uma 3-substituída-5-0 da)-2,3-didesoxi -(<*,£)-D-eritro-pentofuranose 9 . agentes redutores adequados incluem qualquer outro agente redutor ester
DiBal, L iBH 4 di do. Des co- ér ica dos ál- a qualque r No vamente , a os segue c om eficiênci a da briu-se que o c omp osto 9 é uma mis coois « e (3 ; no entanto es ta mis tura efeito sobr e a es t ereo quí mica d o pr redução da lact ona 7 c om obtenç ão d um bom rend imen to (70- 80% ) , con tr ib reacção glo bal. Na fase fin al do Ξ squ ema II . o na form ação do nuc leós ido , 1-0- subs -(subst i tuí do) - ( * . P ) -D- eritro -pen do por acet ilaç ão do c omp osto 9 . 0 cético ou 0 utro qu alqu er agente que é adequado como icamente impe tura enantiom não apresent oduto final, o lactol 9 pr uindo para a açúcar intermediário chave tituído-2,3~didesoxi-5-0-tofuranósido 11 é prepara-anidrido acético, ácido a-origina um grupo acetilo reagente. 21
Como alternativa, o álcool 9 pode ser transformado em cloreto ou brometo como um intermediário para a glicosilação. 0 Esquema II será melhor comprendido com referência aos seguintes Exemplos não limitativos. (S)-(+)-3-(2,2-Dimetil-l,3-dioxalan-4-il)-acrilato de (_Z)___e__—— e —— A uma solução de 2,3-0-isopropilideno-D-gliceraldeído 1 (39,0 g, 300 milimoles) em anidrido acético (1200 ml) arrefecida com gelo adicionou-se carbetoximetileno-trifenilfosfora-no (314 g, 900 milimoles). A mistura foi removida por destilar ção sob pressão reduzida. Adicionou-se éter dietílico (1000 ml) ao resíduo e agitou-se a mistura com o arrefecimento externo. 0 sólido obtido foi separado por filtração. 0 filtrado foi concentrado in vacuo para obtenção de um xarope, a partir do qual se separou o óxido de fosfina residual por filtração através de uma coluna de gel de sílica usando como eluen-te hexanos-acetato de etilo (4:1) para originar uma mistura dos isómeros (Z/E) do produto na proporção de 8:1. Os isóme-ros Z e E foram separados por cromatografia com evaporação em coluna de gel de sílica (19 x 8,5 cm) usando como eluente hexanos-acetato de etilo (8:1). 0 enoato Z menos polar 2a foi obtido sob a forma de um líquido incolor (32,0 g, 53%). Espec-tro de infravermelho (produto puro) 1720 (C=0) e 1645 cm (C=C); RMN 1H (CDC1 ) 1,29 (t, J=7,03 Hz, 3H, CH CH e H-5), O c““ o 1,39 (s,3H, CH ); 1,45 (s, 3H, CH ); 3,61 (dd, J=6,8 Hz a 8,13 O o
Hz, 1H, H-5); 4,25 (m, 3H, CH2CH3 e H-5); 5,50 (dq, J=l,54, 6,59 Hz, 1H, H-4); 5,83 (dd, J=l,54, 11,43 Hz, 1H, H-2 cis); 6,38 (dd, J=6,89, 11,42 Hz, 1H, H-3 cis). Análise calculada 22
para CL-H.-O : C, 59,99 %; H, 8,067o· Resultados experimentais 10 lo 4 C, 59,917· ; 8,08 70. (S)-5-Hidroximetil-5(H)-furan-2-ona 13 A solução de acrilato de (Z)-(S)-(+)-3-(2,2-dimetil-l,3--dioxalan-4-il)-etilo (35,0 g, 175 milimoles) em etanol anidro (300 ml) adicionou-se HC1 concentrado (23 ml). A mistura reaccional foi agitada à temperatuEE ambiente durante 1 hora. 0 dissolvente foi removido por destilação in vacuo e o resíduo foi co-evaporado com C_H_(100 ml) várias vezes. 0 xarope o o amarelo claro resultante foi então filtrado através de uma coluna de gel de sílica usando como eluente CH^Cl^: éter dietí-lico (4:1). A evaporação das fracções apropriadas originaram um xarope incolor, o qual por trituração com n-hexanos originou um sólido incolor. A recristalização em éter dietílico originou o composto 4 (17,38 g, 87%), p.f. 38-39«C (p.f. indicado na literatura 37-39 *C): [c*] =-145,32 (c 1, H20)[L°OD =-145* indi cado na leitura (c 0,13 H^O)^; espectro infravermelho (composto puro) (largo, OH), 1750 (C=0) e 1600 cm-1 (C=C); RMN1H (CDC1 ) 3,51-4,1 (abs complexo, 3H, 0Ho e OH); 5,16 (m, 1H, H-5); 6,19 (bd, J=l,98, 5,71 Hz, 1H, H-3); 7,53 (bd, J=l,54, 5,71 Hz, 1H, H-4). 23
4(R)-Azido-3,4-di-hidro-5(S)-(hidroximetil)-5(H)-furan- -2-ona 7a A uma solução de lactona 13 (4,56 g, 40 milimoles) em ácido acético glacial (40 ml) foi adicionada uma solução de LiN^ (9,79 g, 200 milimoles) em água (66 ml). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 72 horas. A mistura reaccional foi periodicamente analisada por cromatografia em camada fina (hexanos-acetato de etilo 2:1) e foram adicionados quantidades adicionais de ácido acético (20 ml) e LiN^ (6,12 g, 125 milimoles) em água (50 ml). Depois de 72 horas de agitação, neutralizou-se a mistura reaccional com NaHCOg e extraiu-se com éter dietílico (100 ml x 6). Os extractos é-téreos depois de combinados foram lavados com uma solução saturada de NaHC0g(25 ml x 2) e água (50 ml x 2), secos comMjepO^ e concentrados para se obter um óleo amarelo pálido (3,4 g). 1 0 espectro de RMN H do produto indicou a presença de«^-«($--azidolactonas 5 e 6 numa proporção de 6:1. A mistura isomé-rica pode ser separada por cromatografia com evaporação sob vacuo numa coluna de gel de sílica usando como eluente hexanos-acetato de etilo (2:1). A azido-lactona 7 menos polar obtida sob a forma de um ó-leo incolor (2,89 g, 46%) possuía características físicas e espectrográficas idênticas às do composto 5 obtido por cicli-zação do composto 3a com HC1. Espectro de infravermelho (.composto puro) 3600-3100 (0H), 2110_(N ) e 1780 cm_1(C=0)·. A ^-azidolactona mais polar 6a obtida sob a forma de um όλβο incolor (0,458 g, 7%) era idêntica ao produto obtido pela ciclização do composto 3b com HC1. Espectro de infravermelho (composto puro) 3600-3100 (0H), 2100 (N ) e 1780 cm-1 (C=0).
O 24
4(R)-Azido-5(S) -{Eterc-butil-dime til-si li 1) oxi] metil}--3,4-di-hidro-5(H)-furan-2-ona 7 A uma solução de ot-azidolactona 7a(que é o mesmo composto que o composto 5 do Esquema 1) (2,2 g, 14 milimoles) em DMF anidro (64 ml) adicionou-se imizadol (1,86 g, 27,32 milimoles) e cloreto de t-butil-dimetilsililo (0,23 g, 16,78 milimoles). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambierv-te durante 1 hora e o dissolvente foi eliminado por destilação sob pressão reduzida. 0 resíduo foi retomado em CHClg(125 ml), lavado com (25 ml), seco com MgSO^ e concentrado in vacuo para se obter um óleo incolor. A cromatografia com evaporação em vácuo do óleo sobre uma coluna de gel de sílica usando como eluente hexano-acetato de etilo (8:1) originou o composto 7 sob a forma de cristais incolores (3,24 g, 85%); p.f. 35-36*C. Espectro de infravermelho (composto puro) 2110 (N ) e 1790 cm"1 (C=0); RMN 1H (CDC1 ) 0,08 (s, 6H, CH ) ; 0,89 O o o (s, 9H, t-butil); 2,38-3,11 (m, 2H, H-3) ; 3,84 (m,2H,CH2na posição 5); 4,40 (m, 2H, H-4 e H-5). Análise calculada para C11H21N3°3SÍ: C’ 48>68^; H, 7,80%; N, 15,49%. Resultados experimentais: C, 48,58%; H, 7,82%; N, 15,45%. 5(S)-j[(terc-Butil-dimetilsilil)oxi3-metil}-5 (H)-furan--2-ona 14a A uma solução de lactona 13 (2 g, 17,5 milimoles) e imidar-zol (2,38 g, 34,5 milimoles, 2,2 eq.) em DMF (20 ml) adicionou--se cloreto de t-butil-dimetilsililo (2,9 g, 19,2 milimoles, 1,1 eq.) e agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora. 0 dissolvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi retomado em CHCl^, lavado com água, seco, filtrado e concen- trado. 0 éter t-butil-dimetilsilíco 14· foi purificado por cro-matografia com evaporação sob vácuo em coluna de gel de sílica usando como eluente acetato de etilo-benzeno 5% para obter 3,8 g (95%) do composto de Fórmula 14 sob a forma de um óleo fino o qual solidifica verticalmente. Espectro de infravermelho (KBr) 2980-2910 ((CH2)3CSi-0), 1770 cm_1(C=0). RMN 1H (CDClg) 0,63 (s, 6H, 2 x CH -Si), 0,875 (s, 9H, t-butilo); 3,87(t, J=5Hz, 2H); 5,15-4,9 (multiplete complexo 1H); 6,15 (dd,J=2, 6Hz, 1H); 7,49 (dd, J=2 Hz e 6Hz, 1H). Análise elementar calculada para C HQn0 Si: C, 57,89% ; H, 8,77/(,. Resultados ex-perimentais: C, 57,97*/*; H, 8,86%. 5(S)--j.[(tert-difenilsi 1 il)oxil metilfr-5 (H )-f uran-2-ona 14b A uma solução arrefecida em banho de gelo de lactona 4 (1,14 g, 10 milimoles) e imidazole (1,33 g, 19,55 milimoles) em DMF seco (3Θ ml) adicionou-se cloreto de t-butil-difenil-sililo (3,28 g, 11,92 milimoles). A mistura foi agitada a una temperatura compreendida no intervalo entre 0e e 5SC durante meia hora. 0 dissolvente foi removido por destilação in vacuo. 0 resíduo foi misturado com CHC1 (50 ml) lavado com água
O (10 x 2), seco em MgSO^ e evaporado para se obter um xarope amarelado. 0 xarope foi purificado por cromatografia com evaporação sob vácuo com gel de sílica e usando como eluente he-xanos-acetato de etilo (8:1). 0 composto 14b foi obtido sob a forma de um sólido cristalino (1,87 g, 53%); p.f. 86-88*C (de acordo com a literatura p.f. 79-802C) RMN (CDC1 ) 1,04 (s, 9H, t-butilo); 3,89 (d, J=4,62 Hz, 2H, CHg); 5,5 (m, 1H, H-5); 6,7 (dd, J=l,76, 5,71 Hz, 1H, H-3); 7,3-7,7 (m, 11H, H-4 e 2 x CgHg). Análise calculada para C^H^OgSi: C, 71,55%; Η, 6,86*/· · Resultados experimentais: C, 71,42/β; H, 6,92“/.. 4 (_RJ_-Azido-(5)-(S )-·(.[.( terc-butil-dif enilsilil) -metil - -3,4-di-hidro-5(H)-furan-2-ona 7 e 14 A uma solução da lactona 14 (0,35 g, 1 milimole) em ácido acético glacial (3 ml) e THF (lml) foi adicionada uma solução de LiNg temperatura ambiente durante 72 horas. A mistura reaccional foi analisada por TLC (cromatografia em camada fina) (hexanos-acetato de etilo 2:1) em intervalos regulares (12 horas). Adicionou-se uma quantidade adicional de ácido acético (0,3 ml) conjuntamente com LiNg(0,123 g, 2,5 milimo-les) em H^O (1 ml). Depois de a reacção estar completada,foi adicionada água (5 ml) e a solução neutralisada com NaHCOg e extraída com éter (50 x 4). Os extratos etéreos combinados foram secos e concentrados para se obter um xarope incolor (0,354 g). 0 xarope foi purificado por meio de cromatografia com evaporação sob vácuo numa coluna de gel de sílica (6x3 cm) usando como eluente hexanos-acetato de etilo (8:1). A --azidolactona menos polar 7 foi isolada sob a forma de cristais incolores após a evaporação das fracções apropriadas (0,25 g). RMN 1H (CDC13) 1,06 (s, 9H, t-butilo); 2,54 (dd, J=7,25, 18,02 Hz, 1H, H-2b), 3,83 (m, 2H, H-5); 4,3-4,45(m, 2H, H-3 e H-4); 7,3-7,7 (m, 10H, 2 x C_H ). Análise calcula- b 5 da para c2iH25°3N3Si: C’ 63·77?·; H> 6,37%; N, 10,63%. Resultados experimentais: C, 63,60%; H, 6,38%; N, 10,53%.
As últimas fracções do eluente originaram material de partida que não reagiu 20 (0,102 g). 27
Método B: A uma solução da lactona protegida 14 (0,228 g, 1 milimole) numa mistura de ácido acético glacial (1 ml) e THF (0,25 ml) foi adicionada a uma solução de LiNg(0,123 g, 2,5 milimoles) em H^O (1 ml) seguida por 12-coroa-4 (12-crown-4) (1 gota). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 72 horas. A análise por cromatografia em camada fina foi realizada periodicamente (hexano: acetato de eti-lo 4:1). Adicionou-se uma quantidade adicional de LiNg(0,369 g) em água a fim de se completar a reacção. A cromatografia em camada fina (TLC) indicou a formação da azidolactona 7 como o produto final único da reacção ao fim de 36 horas. No entanto, quando o tempo de reacção aumentou, observou-se a formação de um novo produto com um valor de Rf baixo. Após a neutralisação com NaHCOg, a mistura reaccional foi extraída com éter (15 ml x 4). Os extractos etéreos foram combinados, secos em MgSO^ e evaporados para se obter um xarope de cor amarela pálida o qual foi purificado por cromatografia com evaporação sob vácuo (gel de sílica, acetato de etilo-hexa-nos 1:8). A azidolactona 7 foi obtida sob a forma de um composto cristalino incolor idêntico ao produto sintetizado usando o Método A, p.f. 35-36*0. 3-Azido-5-0-(terc-butil-dimetil-silil)-2,3-didesoxi-oi , j3 ~D-eritro-pentofuranose. 9 A uma solução bem agitada de azidolactona sililada 7 (4,0 g, 14,74 milimoles) em CH^Cl (65 ml) sob azoto e arrefecida a -78*0 ( gelo/acetona) foi adicionado DIBAL-H (1 M em hexa-nos, 22,0 ml, 22,0 milimoles), gota a gota usando uma seringa. A solução incolor foi mantida a -78*0 durante 2 horas e então misturada com uma solução de CH 0H (2,6 ml) em CHC1 28
(130 ml). A mistura reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente e lavada com uma solução de tartarato de sódio (1M, 130 ml). A camada orgânica foi seca (MgSO^) e concentrada sob vácuo para se obter um óleo incolor (3,712 g), que foi posteriormente purificado por meio de cromatografia com evaporação sob vácuo numa coluna de gel de sílica usando como eluente hexanos-acetato de etilo (16:1). A evaporação das frar cções apropriadas originou o composto 9 sob a forma de um ó-leo incolor (3,1 g, 77%). Espectro de infravermelho (produto puro) 3600-3100 (0H), e 2100 cm"1 (N ); RMN 1H (CDC1 ) 0,07 Ο ϋ e 0,13 (s x 2, 6H, CHg); 0,89 e 0,93 ( s x 2, 9H, t-butil); 2,00-2,5 (m, 2H, H-2); 2,99 (d, J=37 Hz, 1H, 0H permutável), 3,5-3,8 (m, 2H, H-5); 4,0-4,3 (m, 2H, H-3 e H-4); 5,4-5,6 (m, 1H, H-l) . Análise calculada para Ο,,Η N OSi: C, 48,327«; H,
XX O O 8,48%; N, 15,37 7c. Resultados experimentais: C, 48,39 70; H, 8,52%; N, 15,28 %. 1-0-Aceti1-3-azi do-2,3-didesoxi-5-0(terc-dimetil-silil)--<*, β - D-eritro-pentofuranósido 11
Adicionou-se anidrido acético (6,2 ml) ao azidolactol 9 (3,1 g, 11,34 milimoles) seguido da adição de 5 gotas de piri-dina e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. 0 dissolvente foi removido por evaporação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia com evaporação sob vácuo em coluna de gel de sílica usando como eluente hexanos-acetato de etilo (10:1). A evaporação das fracções apropriadas originou uma mistura anomérica (proporção (2:1) do composto 11 sob a forma de um óleo incolor (3,1 g, 87%). Espectro de infravermelho (composto puro) 2110 (N ) -11 ^ e 1755 cm (0 = 0); RMN H (CDC1 ) 0,06 e 0,09 (s x 2, 6H,C^);| 29
0,89 e 0,92 (s x 2, 3H, COCH ); 2,15-2,5 (m, 2H, H-2); 3,5-
O -4,0 (m, 2H, H-5) ; 4,0-4,35 (m, 2H, H-3 e H-4) ; 6,30 (m,m,H-l). Análise calculada para C1f.H N„0 Si: C, 49,52%; H, 7,93%; lO L. D O 4· N, 13,33%. Resultados experimentais: C, 49,60%; H, 8,03%; N, 13,30%.
Condensação de açúcar com purina ou pirimidina
Faz-se reagir o composto 11 com a base azotada para se formar um nucleósido. Entre as bases que podem ser usadas para a presente reacção encontram-se as purinas e as pirimidi-nas. No entanto, pode usar-se qualquer composto que contém um átomo de azoto que é capaz de reagir com um centro de de- 0 ficiência de eleição. As bases de purina incluem adenina,N - g -alquil-purinas, N -benzil purina e guanina. As bases de pirimidina incluem timina, citosina e uracilo. Se se desejar preparar derivados de timidina ou de citidina, os átomos de oxigénio da timina ou o átomo de azoto da citosina têm de ser protegidos antes da condensação com o açúcar, por exemplo; com um grupo sililo.
Uma das vantagens da presente invenção reside no facto de se poder usar o composto 11 como intermediário na síntese de uma vasta variedade de nucleósidos, tal como AZT, que possui uma base de timina, e CS-87 que possui uma base de uracilo. A condensação do composto 11_ com a base pode realizar-se como por exemplo, cloreto estânico anidro ou triflato de tri-metilsililo (trifluor-metano-sulfanato de trimetilsililo) . 30
Por exemplo, a condensação do composto 11 com tlmina silt lada no seio de 1,2-dicloroetano em presença de triflato de trimetilo origina uma mistura ο(,β dos compostos 15b e 16B (66%), que não puderam ser separados nos isómeros individuais por cromatografia em coluna. 1
No entanto, o espectro de RMN H mostra que a mistura oí, β tem a proporção de 1:1. A mistura foi des-sililada com flu-oreto de n-tetrabutilamónia e então numa coluna de gel de sílica com acetato-hexanos como eluente (10:1) para se obter os compostos 17 e 18 (rendimento global do composto 17 a partir do composto 11 foi de 25%).
No caso de AZDU (CS-87), a condensação do composto 7 com uracilo sililado no seio de 1,2-dicloroetano com triflato de trimetilo seguida por cromatografia em gel de sílica (cloro-formio metanol, 19:1) originou um rendimento de 55% da mistura (33:67). Depois do tratamento da mistura inse parável (33:67) com fluoreto de tetrabutilamónio e passagem através de uma coluna curta de .gel de sílica com evaporação, cristalizou-se AZDU (CS-87) com isopropanol em presença do seu isómero 11a (rendimento global do composto 10a a partir do composto 7 foi igual a 20%). A des-sililaçao dos compostos 15 e 16 pode realizar-se com uma variedade de reagentes, incluindo ácido acético, ácido triflúoracético, fluoreto de hidrogénio, fluoreto de potássio, fluoreto de n-tetrabutilamónia e cloridrato de piridí-nio. 0 ácido acético é o preferido para a síntese à escala comercial pois não é caro. Outros reagentes para a des-sili-tação são pelos peritos no assunto. 31
A condensação do açúcar com uma base de pirimidina de accap-do com a presente invenção será melhor compreendida por referência aos seguintes Exemplos não-limitativos. 21-Azido-2l>3l-didesoxi-5-0-(terc-dimetilsilil)uridina 15a e 1-(31-azido-21>3l~didesoxi-5-0-(terc-butil-dime-tilsilil)-D-eritro-pentofuranosil)-uracilo 16a Método A: Condensação usando cloreto estânico anidro em ace- j tonitrilo. A uma solução agitada dos acetatos anoméricos 11 (1 g, 3,17 milimoles) e 2,4-bis-trimetilsililuracilo (1,6 g, 6 mi-limoles) em acetonitrilo (50 ml, secos em peneiros moleculares 4A) adicionou-se cloreto de estânico anidro (1,65 g, 6,34 milimoles) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente com protecção contra a humidade durante 18 horas. Ao fim deste tempo, diluiu-se a mistura reaccional com uma solução de bicarbonato de sódio saturada (25 ml) e extraiu-se com I acetato de etilo. A camada do dissolvente foi seca (MgSO^), filtrada e concentrada. 0 resíduo foi cromatografado numa coluna de gel de sílica com evaporação sob vácuo usando como eluente acetato de etilo-benzeno para obter uma mistura de isómeros o(e β os quais foram solidificados mediante eliminação do dissolvente (0,95 g, 82%, proporção 67:33 por RMN).
Por trituração deste sólido com éter dietílico, separou-se o 20
isómero puro 17a (9,509 g) p.f. 133-134*0; =-8,3* (C 0,55, CH„0H). Espectro de infravermelho (KBr) 2120 cm ^ (N ). 1 3 3 RMN H (CDC1 ): 0,09 (s, 6H, 2 x CH Si); 0,912 (s, 9H, 5-t-
O O -butilSi); 2,15 (dT, J=15,2 Hz, 1H, 2-H); 2,82 (dt,lH, ^=15, 7 Hz, 1H, 2-H); 3,7 (d, J=4 Hz, 2H, H-5'); 4,2-4,4-(m, 2H, 32
Η-31 e Η-4'); 5,70 (dd, J=8,2 Hz, 1H, H-5'); 6,18 (dd, J=7 , 2Hz, H-l'); 7,52 (d, J=8 Hz, 1H, H-6); 8,42 (br, 1H, NH, permutável). UV max (MeOH) 262 nm. Análise calculada para C_ ,_H__ 1 o 4 b N-O.Si: C, 49,04 ; H, 6,8 ; N, 19,07 . Resultados experi- 5 4 mentais: C, 49,10 ; H, 6,9 ; N, 19,06 . A adição de hexa- nos à solução mãe originou um sólido que por espectrometria de RMN, era uma mistura dos compostos 18 e 1_7 numa proporção de 30:70 (0,394 g). Método B: Condensação usando triflato de trimetilsililo em acetonitrilo:
Tratou-se uma mistura de acetatos anoméricos 11 (0,14 g, 0,44 milimoles) e 2,4-bis-trimetilsililoxi-pirimidina (0,35g, 1,37 milimoles) em acetonitrilo (15 ml) com triflato de trimetilsililo (0,149 g, 0,67 milimoles) à temperatura ambiente durante 24 horas. 0 tratamento da mistura reaccional como se descreveu no método A seguido por purificação cromatográfica (gel de sílica, CHC1 -CH 0H, 19:11) origina uma mistura enan-
O O tiomérica c^,β (1:1) dos compostos 16a e 15a (0,125 g, 76%). Método Cj_ Condensação usando triflato de trimetilsililo em çich2çh2çi A reacção do composto 11_ (1,0 g, 3,17 milimoles) com 2,4--bis-trimetilsililoxi-pirimidina (2,0 g, 7,8 milimoles) em presença de triflato de trimetilsililo (1,15 g, 5,2 milimoles) em ClCH^CH^Cl anidro (20 ml) de acordo com o processo descrito para o método B originou uma mistura dos compostos ©í, β 33
16a e 15a (0,65 g, 55%) numa proporção de 1:2, tal como é in-1 dicado por RMN H. 1-(31-Azido-21,3'-di desoxi-D-eritro-pentofuranosil)ura-cilo 18a A uma solução agitada de 5'-t-butil-dimetil-sililoxi(composto 16a) (0,30 g, 0,817 milimoles) em TMF (15 ml) adicionou--se uma solução 1M de fluoreto de tetra-butilamónio em THF(1 ml, 1 milimole); após meia hora, a mistura reaccional foi concentrada e o resíduo cromatografado em coluna de sílica com evaporação sob vácuo usando como eluente CH^OH-CHClg 5%. Combinaram-se e concentraram-se as fracções para se obter o isó-mero sob a forma de espuma higroscópica (0,165 g, 80%): —4,6« (C-0; 49, CH^OH) . IV (KBr) 2120 cm"1 (N ); RMN (DMS0-d6) 2,1 (dt, J=14, 4 Hz, H-2'); 2,73 (dt, J=14,7 Ηζ,ΙΗ, H—21 ); 3,47 (m, 2H, H-51); 4,1-4,5 (multiplete complexo, 2H, H-31 e H-4'); 5,02 (t, J=5 Hz, 1H, OH-5', permutável), 5,63 (d, J=8 Hz, 1H, H-5); 6,0/ (dd, J=7. 4 hz, 1H); 7,67 (d,J=EHz, 1H, H-6); 11,27 (br, 1H, NH, permutável). UV max 262 nm. 3'-Azido-2',3'-didesoxi-uridina(AZDU,CS-87) 17a A uma solução da mistura <*,β (30:70) de éteres 5'-t-butiL--dimetilsilílicos 16a e 15a (0,26 g, 0,708 milimoles) em THF (10 ml) adicionou-se uma solução 1M de fluoreto de tetrabuti-lsililo em THF (lml, 1,0 mmole) e agitou-se a mistura reaccional. Depois de decorrida meia hora, a mistura reaccional foi concentrada e o resíduo cromatografado numa coluna de sílica 34
com evaporação sob vácuo usando como eluente CH^OH-acetato de etilo 5%. As fracções compreendendo o isómero beta (contaminados com algum isómero alfa) foram combinadas e concentradas. 0 resíduo foi cristalizado a partir de isopropanol para se obter o composto 17a (0,066 g, 53%); p.f. 168-169*0 (p.f. de acordo com a literatura 161-163*0; = + 79,25* (c 0,54,CH„0H); 1 D d RMN H (DMS0-d6) 2,33 (T, J = 6 Hz, 2H, H-2'); 3,6 (m, 2H,H~5'); 3,85 (q, J = 4 Hz, 1H, H-4' ), 4,4 (q, J = 6 Hz, 1H, H-3' ) ; 5,18 (t, J=5 Hz, 1H, H-l'); 7,83 (d, J=8Hz, 1H, H-6); 11,3 (br,3H, -1 NH, permutável). Espectro de infravermelho (KBr) 2120 cm (N„). UV max (MeOH) 261 nm. Análise calculada para CrtH.. -N^0. : 3 9 11 5 4 C, 42,68%; H, 4,35%,; N, 27,66%. Resultados experimentais: C, 42,61%; H, 4,41%; N; 27,56%. A desprotecção da mistura (1:2) dos compostos 16a e 15a obtida pelo Método C (0,65 g) de acordo com a descrição anterior do modo operatório originou 0,167 g de AZDU (37%) (20% de rendimento global a partir do composto 11). 3' - Azido-31 -deoxitimidina 13 e l-(3 1-azido-21 s o x i-D-er i tro-p ento fur anos i. 1^_-1 imina 15 Método A: Condensação com cloreto estânico anidro em ace-tonitrilo. A uma solução de acetatos anoméricos 11(1,0 g, 3,17 mili-moles) e 5-metil-2,4-bis-(trimetilsiloxi)-pirimidina (4,2 g, 15,5 milimoles) em CH CN (125 ml) adicionou-se cloreto de es-
O tanho (IV) (0,55 ml, 4,7 milimoles). Agitou-se a mistura rea-ccional à temperatura ambiente durante 18 horas e filtrou-se. 0 filtrado foi neutralizado com uma solução de NaHCOg a 5% e 35
extraída com acetato de etilo (50 ml x 4). 0 extracto em acetato de etilo foi seco (MgSO^) e concentrado para se obter um xarope (0,825 g, 68%). 0 xarope foi dissolvido em THF seco (20,9 ml). Uma solução 1M de fluoreto de tetrabutilamónia (2,3 ml) foi adicionada gota a gota e agitou-se à temperatura ambiente durante meia hora. 0 dissolvente foi removido por destilação sob vácuo e o xarope acastanhado obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (malhas 200-400, 45 x 3,2 cm) usando como eluente acetato de etilo-hexanos (10Ί) originando os compostos 15b e 16b com um rendimento combinado de 78% (0,45 g). A 3' -azido-3'-deoxitimidina 17b foi obtida como uma fracçío menos polar (0,19 g, 31%); p.f. 120-122*0(p.f. indicado na literatura 118-120*0); » +41,5* (C 1, H 0). Espectro de infra vermelho (KBr) 2100 (N ) e 1750-1600 cm”1; UV max (CH 0H)
d d 1 265,5 nm (max indicado na literatura (CH 0H) 263 nm); RMN H
O (CH3)2S0-dg) 1,78 (d, J = 0,88 Hz, 3H, CHg-5); 2,32 (m, 2H,H-2'} 3,61 (m, 2H, H-5'); 3,8 (m, 1H, H-3'); 4,39 (m, 1H, H-4'), 5,18 (t, J=5,28 Hz, 1H, 0H permutável), 6,09 (t, J=6,44 Ηζ,ΙΗ, H-l' ) ; 7,67 (t, J = 0,88 Hz, 1H, H-6) ; 11,28 (largo, 1H, NH, permutável ) . A 1-(3'-azido-2,31-didesoxi-D-eritro-pentofuranosil) ti-mina 16 d mais polar foi obtida sob a forma de cristais incolores (0,26 g, 45%) (higroscópicos). =+42,6*(C 1,H 0) va- 20 ^ ^ lor indicado na literatura ^ =+41*(C 0,58, H20) ; (KBr)2110 <N3 ) e 1750-1600 cm-1; UV max (HgO) 268 nm; RMN 1h<ch3 2S0^) 1,8 (d, J=1,2 Hz, 3H, CHg); 2,17 (m, 1H, H-2a); 2,75 (1 , 2Hz , 3H, CH3 ); 2,17 (m, 1H, H-2a); 2,75 (m, 1H, H-2b) ; 3,49 (m,2H, 36
Η-5'); 4,28 (m, 2Η, Η-3' e Η-4'); 5,01 (t, J=5,56 Hz, 1H, H, OH, permutável), 5,99(dd, J=4,39 Hz, 6,44 Hz, 1H, H-l');7,54 (s, 1H, H-6); 11,27 (largo, 1H, NH, permutável). Método B: Condensação com triflato de trimetilo em ClCH^CH^Cl. 0 composto 11 (1,0 g, 3,17 milimoles) foi agitado com 5-metil- -2,4-bis(trimetilsiloxi) pirimidina (2,1 g 7,8 milimoles) e
triflato de trimetilsililo (1,15 g, 5,2 milimoles) em ClOi^CH^CL anidro (20 ml), à temperatura ambiente durante 24 horas. 0 produto foi recuperado e purificado por meio de cromatografia com evaporação sob vácuo em gel de sílica usando como eluente CHC13:CH30H (19:1), originando uma mistura dos compostos , 15a e 15b protegidos (0,8 g,66%) numa proporção de 55:45 como 1 e indicado pelo espectro de RMN H. A presente invenção foi descrita com referência particular às suas formas de realizações preferidas. Variações e modificações do processo de preparação dos 21,31-didesoxinucleósi-dos serão evidentes para os peritos a partir da descrição até aqui feita detalhadamente da presente invenção. Pretende--se que todas estas variações e modificações estejam incluídas no âmbito das reivindicações anexas.

Claims (4)

  1. REIVINDICAÇÕES lâ-Processo para a preparação de pentofuranósidos substituídos, nomeadamente de 2', 3 '-didesoxinucleósidos , caracteri-zado pelo facto de a síntese se processar de acordo com os seguintes passos: a) a preparação de uma 5 (1) - ( oxometilo substituí dos )-5 (H)-fu-rano-2-ona a partir do D-manitol b) redução d© alceno. . c) redução do carbonilo para se obter um álcool; e d) protecção do álcool. 2ã-Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- pelo facto de a síntese compreender os seguintes passos: a) a preparação de um acetal de gliceraldeído a partir do D--manitol; b) reacção do acetal de gliceraldeído com um ileto fosforoso num dissolvente não polar, para se obter uma mistura de isómeros geométricos de ésteres alfa, betainsaturados, em que predomina o isómero E; c) reacção da mistura dos isómeros geométricos, com um nucleó-f ilo; d) separação dos isómeros; 38
    e) f) g) h) ciclização de cada um dos isómeros obtidos em d), para se obter uma 4-substituída-3,4-diidro-5-hidroximeti1-5(H)-fu-rano-2-ona; protecção do grupo 5-hidroximetilo; redução da furano-2-ona para se obter uma 3-substituída-5--O-substituída-2,3-didesoxi-D-eritro-pentofurano; e protecção do grupo 1-hidroximetilo, para formar um pentofu-ranósido substituído. 3^-Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de se empregar um processo de síntese alternativo que compreende os seguintes passos: a) a preparação de um acetal de gliceraldeído a partir do D--manitol; b) a reacção do acetal de gliceraldeído com um fleto fosforo-so num dissolvente polar para originar uma mistura de isómeros geométricos de ésteres alfa, beta-insaturados, em que predomina o isómero E; c) a separação dos isómeros; d) a ciclização do isómero Z do éster alfa, beta-insaturado, para se obter uma 5-hidroximetil-5(H)-furano-2-ona; e) a reacção da furano-2-ona com um nucleófilo, para se obter uma 4- ( substituí da) -5-hi droxime ti 1-3,4-ddldro-furano-2-ona; 39
    f) a protecção do grupo 5-hidroximetilo; g) a redução da furano-2-ona para se preparar uma 3-substituí-da-5-0-substitu£da-2,3-didesoxi-D-eritro-pentofuranose; e h) a protecção do grupo 1-hidroximetilo para se obter um pen-tofuranósido substituído.
  2. 4--Processo de acordo eom as reivindicações 1, 2 e 3 ca-racterizado pelo facto de no processo de síntese do l-0-(su-bs ti tuí do )-3 ( substi tuí do )-2 , 3l '-didesoxi-5-0- ( substituí do ) --(alfa, beta)-D(eritro ou trio)-pentafuranósido se utilizar como substância de partida o D-manitol.
  3. 5--Processo de acordo com a reivindicação 4, caracteriza-do pelo facto de se fazer reagir o pentafuranósido com uma base azotada.
  4. 63-Processo de acordo com a reivindicação 5, caracteriza-do pelo facto de a base azotada ser uma pmrina ou uma pirimidi— na. 7â-Processo de acordo com a reivindicação 4, caracteriza-da pelo facto de se fazer reagir um nucleófilo com uma mistura de isómeros geométricos de ésteres -insaturado em que predomina o isómero E. 40
    8ã-Processo de acordo com a reivindicação 4, caracteriza-do pelo facto de se fazer reagir um nucleófilo ou uma mistura de isómeros geométricos de ésteres deS^, $ -insaturados em que predomina o isómero Z. 9ã_Processo de acordo com a reivindicação 3, caracteri-zado pelo facto de incluir a adição de um substituinte impedido estericamente, à posição do 5-hidroximetilo, antes da re-acção com o nucleófilo. 10â-Processo de acordo com as reivindicações 2 e 3, ca-racterizado pelo facto de compreender a reacção do pentofu-ranósido com uma purina ou pirimidina ou bases heterocíclicas relacionadas, para formar um nucleósido. ll--Processo de acordo com as reivindicações 2 ou 3, ca-racterizado pelo facto de o nucleófilo ser escolhido do grvpo formado por azida, fluoreto, brometo, cloreto, iodeto, cianeto , alcoxi, fenoxi, alquilo, alquilmercaptilo, tiofenilo, vi-nilo, acetilenilo, tiociano, fosfono-metileno, nitrometileno, cianometileno e nitro, em que as cadeias de alquilo dos citados nucleófilos podem ser substituídos por hidrocarbonetos, halogéneos, nitro ou grupos tio, ou pelas respectivas combinações. 12^-Processo de acordo com a reivindicação 9, caracteri-zado pelo facto de o substituinte estericamente impedido ser escolhido do grupo formado por dimetiltexilsililo, t-butildi-fenilsililo, t-butildimetilsililo e trifenilmetilo. 41
    13^-Processo de acordo com as reivindicações 2 ou 3, ca-racterizado pelo facto de o grupo protector para radical 5--hidroximetilo ser escolhido do grupo constituído por dimetil-j texilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo e tri- ! tilmetilo. Lisboa, 1 de Agosto de 1989 0 Agente Oficial da Propriedade Industrial Oficial da PropriedacA-1— L k fk Irko da Silva Carvalho Ajanfs Oficial do Prcpriedads Industrial R.Cast!!|jo. 201-3. H.-1000 LISBOA Telefs. 651339-654613
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