JP2770162B2

JP2770162B2 - ２’− フルオロピリミジンおよび２’− フルオロプリンヌクレオシドの新しい製造方法

Info

Publication number: JP2770162B2
Application number: JP8080564A
Authority: JP
Inventors: マルケス，ヴィクター・イー; ドリスコル，ジョン・エス; ウィソッキ，ロナルド・ジェイ，ジュニア; シディクィ，マクブール・エイ
Original assignee: US Department of Commerce
Current assignee: US Department of Commerce
Priority date: 1990-07-23
Filing date: 1996-03-08
Publication date: 1998-06-25
Anticipated expiration: 2013-06-25
Also published as: DE69112628T2; EP0540686A4; EP0540686A1; EP0540686B1; AU8403991A; DE69112628D1; WO1992001700A1; CA2087425C; ES2080332T3; ATE127124T1; GR3017571T3; US5817799A; DK0540686T3; AU641545B2; JPH0714956B2; JPH08333382A; CA2087425A1; JPH06501927A; US5336764A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、公知の2'-フルオ
ロピリミジン(2'-fluoropyrimidine)および2'-フルオロ
プリンヌクレオシド(2'-fluoro-purine nucleosides)の
新しい製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】後天性免疫不全症候群、すなわちエイズ
は、致命的疾患で、特定の高リスク集団に大流行するに
至っている。エイズの幾つかの特徴のために、治療はか
なり困難である。現在HIV（ヒト免疫不全ウイルス）と
して知られているエイズウイルスの主な標的はT4リンパ
球で、これは免疫防御を統御する白血球である。エイズ
ウイルスは、T4細胞を減少させる。エイズにおけるT4細
胞の減少は、免疫反応の重篤な低下を引き起こす。そこ
で、エイズに対し効果を発揮するためには、如何なる薬
物も、感染者の免疫力の多大な助けを借りずに、ウイル
スの作用を緩和しなくてはならない。更に、このウイル
スは中枢神経系細胞をも冒す。中枢神経系には、血液脳
関門があるので、そのような関門が無ければウイルスに
効果を発揮する可能性のある化合物であってもウイルス
に対して効果を発揮できない。宿主に感染する際、HIV
は特異的な細胞表面レセプター分子に結合する。このウ
イルスは細胞の細胞質に浸透し、蛋白質の外膜を脱ぎ捨
てる。それによって、ウイルスの遺伝物質である１本の
RNAを放出する。RNAは、ウイルス酵素である逆転写酵素
を伴っている。そして、レトロウイルスであるエイズウ
イルスは、RNAをDNAに転写する。最終的に、HIVゲノム
のDNAのいくつかのコピーが、宿主細胞の染色体の中に
統合される。

【０００３】プロウイルスとして知られる統合されたウ
イルスゲノムは、別の感染等によって宿主細胞が刺激さ
れるまで、潜伏して残ることができる。それから、プロ
ウイルスのDNA は、mRNAに転写される。mRNAはウイルス
蛋白の合成を命令する。プロウイルスはまた、他のRNA
の転写も引起し、この転写産物は、ウイルスの子孫の遺
伝物質としての役割を果たす。蛋白質とゲノムのRNA
は、細胞膜に集まり、集合して新しいHIV 粒子を形成す
る。そして、この新しいHIV 粒子は細胞から飛び出す。
２つのHIV 遺伝子、tat とtrs/art が出現し、細胞を破
壊するこの急激な複製をコントロールする。これらの遺
伝子が、プロウイルスのDNA の転写とウイルス蛋白の合
成を促進する小さな蛋白質の遺伝コードを指定してい
る。

【０００４】幾つかの化合物が、生体外で逆転写酵素の
活性を低下させることが明らかにされている。逆転写
は、ウイルスの複製に必須の一段階であるが、宿主細胞
には無関係である。スラミン、アンチモニオタングステ
ート、フォスフォノフォルメート、およびジデオキシヌ
クレオシドとして公知の一連のヌクレオシド類似体の様
な化合物が存在すると、HIVの複製が顕著に遅くなるこ
とが認められている。

【０００５】ヌクレオシド類似体(nucleoside analogue
s)は、天然に存在するヌクレオシドに類似している一連
の合成化合物で、DNAとRNA の化学的前駆体である。ヌ
クレオシドは、五炭糖分子に結合する単環または複素環
塩基から構成されている。塩基または糖の大小の特徴に
おいて、類似体は天然に存在するヌクレオシドと異な
る。ウイルス複製過程においてヌクレオシドに正常に作
用する酵素は、ヌクレオシド類似体にも結合することが
ある。しかし、天然に存在するヌクレオシドとヌクレオ
シド類似体は異なるため、類似体への結合は酵素を不活
化し、ウイルス複製に重要な分子反応を中断させる。

【０００６】合成ヌクレオシド類似体の中で、ジデオキ
シアデノシン(dideoxyadenosine: ddA)が、エイズを引
き起こすヒト免疫不全ウイルスに対し生体外で強力な活
性を有することが認められている。ジデオキシヌクレオ
シドの活性型である5'-三燐酸塩は、ウイルスの新たな
感染の逆転写段階で、複製を阻害する様に見える。この
ため、この治療効果を持続させるには、このタイプの薬
物を継続的に摂取しなくてはならないであろう。毎日の
投与が長期にわたる可能性があるので、患者集団に最も
実際的な投与経路としては、経口薬物投与が考えられ
る。

【０００７】経口投与される薬物は、約１時間、人間の
胃の中でpH1から2の環境に曝される。ddAの場合、酸に
よって触媒される配糖体結合の加水分解速度が、アデノ
シンの40,000倍であるため、これによってこの薬物が不
安定になることがある。pH＝1.0、37℃におけるddAのt
_1/2は35秒である。この化合物のこのような分断によっ
て、その効果が低下するだけでなく、毒性につながる可
能性の問題も生じる。これは、分断の結果、生成物の１
つが大量に形成されることによる。

【０００８】ジデオキシアデノシン(ddA)の2'-F-置換ジ
デオキシヌクレオシド誘導体は、最初1987年に発表され
た（Marquez等、Biochem. Pharmacol. 36(17)：2719-27
22(1987)）；1987年４月17日提出の米国特許出願第07／
039,402号および1988年12月12日提出の第07／288,652
号）。発表された化合物には、6-アミノ-(β'D-2',3',
ジデオキシ-2'-フルオロリボフラノシル)-9-H-プリン、
または、2'-F(ddA)および6-アミノ-9-(β-D-2',3'-ジデ
オキシ-2'-フルオロアラビノフラノシル)-9H-プリンま
たは2'-F-アラ-ddAがある。

【０００９】最初の化合物は、3'-デオキシ-アラ-Aから
4段階の過程によって得られた。4段階の過程とは、ジメ
トキシトリチル塩化物による5'-ヒドロキシル基の保
護、対応するトリフレート(triflate)を形成することに
よる2'-ヒドロキシル基の活性化、テトラ-n-ブチルアン
モニウムフッ化物を用いるSn₂の転位による2'-位での配
置転位、ジクロロ酢酸を用いてジメトキシトリチル保護
基を除去することである。

【００１０】第二の化合物は、3-0-アセチル-5-0-ベン
ゾイル-2-デオキシ-2-フルオロ-D-アラビノフラノシル
臭化物により6-クロロプリンを縮合し、予想され産生さ
れた4つの異性体を分離し、正しい6-クロロ異性体を特
徴付け、濃縮メタノリックアンモニアによりこの異性体
をアンモノリシスし、6-アミノ-9-(β-D-2'デオキシ-2'
-フルオロアラビノフラノシル)-9H-プリンまたは2'-F-
アラ-dAを生成することによって製造された。t-ブチル
ジメチルシリル塩化物によるこの化合物の5'-ヒドロキ
シル官能基の選択的保護によって、3'-ヒドロキシ基の
２段階の還元を可能にする生成物が産生された。フェニ
ルクロロチオノカルボネートによって更に処理し、次い
でトリ-n-ブチルチン水素化物により中間生成物の3'-O-
フェノキシ-チオカルボニル誘導体を還元すると、目的
の2',3'-ジデオキシヌクレオシドが産生された。次に、
テトラ-n-ブチルアンモニウムフッ化物によって5'-遮断
基が除去され、2'-F-アラ-ddAが産生された。

【００１１】後者の化合物は、2'-位またはその上に、
立体化学的にβ配置されたフッ素を有し、HIV/ATH8テス
ト系において、ddAと同等に強力な抗HIV化合物である。
初期の化合物は、α配置で2'位またはその下にフッ素を
有し、ddAの約13%しかHIVに対し防御効果を示さない。
またこの化合物は、毒性もddAより高い。

【００１２】Brundidge等に対する米国特許第4,625,020
号は、1,3,5-トリ-O-アシル-リボフラノースからの保護
エステル基をもった1-ハロ-2-デオキシ-2-フルオロアラ
ビノフラノシル誘導体の製造方法を発表している。この
1-ハロ誘導体は、治療効果を有するヌクレオシド化合物
合成における中間生成物である。

【００１３】欧州特許出願公開公報第010,205号は、5-
置換1-(2'-デオキシ-2'-置換-β-D-アラビノフラノシ
ル)ピリミジンヌクレオシドを発表している。この場
合、2'位の置換物はハロゲン、アルキルスルフォニル、
またはアリールスルフォニルである。

【００１４】Sterzycki等に対する米国特許第4,908,440
号は、他の2'-3'-ジデオキシ-2'-フルオロヌクレオシド
と2'-3'-ジデオキシ-2',3'-ジデヒドロ-2'-フルオロヌ
クレオシドを発表し、これらは抗HIV療法と、それらの
製造に有用である。１および２欄、図１に示されている
合成法の図は、本発明の合成法とやや類似している。し
かし、この図では、環にフッ素原子は無く、この図の化
合物１の2'-フルオロ（アルファまたはベータ）誘導体
の明らかな製造法は示されていない。

【００１５】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記の化学式
を有する2'- フルオロ化合物の製造方法に関する。

【化５】ここで、B は、プリンおよびピリミジンから成るグルー
プから選択される。両者共、ハロゲン、(C₁-C₁₀)アルキ
ル基、(C₁-C₁₂)ハロアルキル基、ハロアルキレン基、ハ
ロアルキニル基、アミノ基、水酸基、ヒドロキシルアミ
ノ基、アミノキシ基、(C₁-C₁₀)アルコキシ基、酸素、メ
ルカプト基、(C₁-C₁₀)アルキルメルカプト基、(C₆-C₂₀)
アリール基、(C₇-C₂₀)ベンジルオキシ基、(C₁-C₁₀)アル
キルアミノ基、アザ基、シアノ基によって置換され得る
ものであり、この方法は、 (a) 下記の化学式の化合物

【化６】（ここで、R は、H 、(C₇-C₂₀)アロイル基、(C₆-C₂₀)ア
リール基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、
(C₁-C₁₀)アルキルジ(C₆-C₂₀)アリールSiのグループより
選択される。また、R'は、H 、(C₁-C₁₀)アルキル基、(C
₇-C₂₀)アロイル基、(C₂-C₁₂)アシル基から成るグループ
から選択され、このグループの基はすべてO 、S 、N ま
たはアルキル基によって置換されいてもよい）を、下記
の化学式のハロゲン化物を得るのに効果的な条件下でハ
ロゲン化水素と反応させることと、

【化７】（ここで、X はF 、Cl、BrまたはI である） (b) それにB-Si(R")₃の化学式（ここで、B は、上記の
如く定義され、また、R"は、互いに異なり、(C₁-C₁₀)ア
ルキル基、(C₆-C₂₀)アリール基、ジ(C₁-C₁₀)アルキル-
(C₆-C₂₀) アリール基から成るグループから選択され
る）で表されるシランを、下記の化学式の化合物を得る
のに効果的な条件下で、付加することと、

【化８】（ここで、R とB は上記の如く規定される） (c) そして、化学式（Ｉ）の化合物を得るのに効果的な
条件下で、化学式（IV）の化合物を、アンモニア／メタ
ノール、Bu₄NF 、BCl₃、水酸化ナトリウム、ジイソプロ
ピルアミンから成るグループから選択された試薬と反応
させることとからなる。

【００１６】本発明は、下記の化学式を有する化合物に
も関する。

【化９】ここで、Rは、H、(C₇-C₂₀)アロイル基(aroyl)、 (C₆-C
₂₀)アリール基(aryl)、アルキルアリール基(alkylary
l)、アリールアルキル基(arylalkyl)、および、(C₁-
C₁₀)アルキル-ジ(C₆-C₂₀)アリールSi[(C₁-C₁₀)alkyl-di
(C₆-C₂₀)aryl Si]から成るグループから選択される。R'
は、H、(C₁-C₁₀)アルキル基、(C₇-C₂₀)アロイル基、お
よび、(C₂-C₁₂)アシル基から成るグループから選択され
る。R'''は、ハロゲン、(C₁-C₁₀)アルコキシル基(alkox
yl)、(C₁-C₁₀)アシロキシ基(acyloxy)、o-メタン-スル
フォニル基(o-methane-sulfonyl)、o-p-トルエンスルフ
ォニル基(o-p-toluene sulfonyl)から成るグループから
選択される。

【００１７】これらの化合物は、抗HIV効果を有する2',
3'-ジデオキシ-2'-フルオロアラビノフラノシルピリミ
ジン(2',3'-dideoxy-2'-fluoroarabinofuranosyl pyrim
idines)およびプリンの製造に有用である。

【００１８】

【発明の実施の形態】本発明は、HIVウイルスの治療に
有用な2'-フルオロ-ジデオキシピリミジンおよび2'-フ
ルオロ-ジデオキシプリンの新しい製造法を提供したい
という発明者らの願望から生まれた。

【００１９】既報の2'-フルオロ-ジデオキシヌクレオシ
ドの従来の合成法は、塩基(非糖質)と共に糖を縮合後、
3'-ヒドロキシルを除去する最終還元段階を必要とする
（例、Sterzycki等に対する米国特許第4,908,440号、６
コラムから７コラムにかかる段落）。これらの還元は、
困難かつ非能率的であり、合成される全てのヌクレオシ
ド類似体に実施しなくてはならない。

【００２０】ここに述べられている新しい方法は、以下
の利点がある。 (a) 縮合反応前に還元が行われるので、類似体の合成が
大きく促進される。それによって、新しい化合物が製造
される度にではなく、多くの化合物の生産に対し１回の
還元で済む。 (b) 低収量の還元作用が一連の反応の終わりではなく、
初期に起こる。総収量と経済的観点からより効率の高い
合成法である。

【００２１】この新たな方法の開発過程において、発明
者らはこの様な目的を達成しただけでなく、更に製造法
において過去に知られていない新しい中間生成化合物も
提供している。

【００２２】従って、本発明は、下記の化学式の化合物
を提供するものである。

【化１０】ここで、Rは、H、(C₇-C₂₀)アロイル基、(C₆-C₂₀)アリー
ル基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、(C₁-
C₁₀)アルキル-ジ(C₆-C₂₀)アリールSiのグループより選
択される。また、R'は、H、(C₁-C₁₀)アルキル基、(C₇-C
₂₀)アロイル基、(C₂-C₁₂)アシル基から成るグループか
ら選択され、またR'''は、ハロゲン、(C₁-C₁₀)アルコキ
シル基、(C₁-C₁₀)アシロキシ基、o-メタン-スルフォニ
ル基およびo-p-トルエンスルフォニル基から成るグルー
プから選択される。

【００２３】特に望ましいRおよびR'のアロイル基は、
ベンゾイル基およびナフトイル基とそれらの誘導体であ
る。

【００２４】Rが(C₇-C₂₀)アロイル基および(C₁-C₁₀)ア
ルキルジフェニルSiの化合物も、特に望ましい。R'''
が、フッ素、塩素、臭素、沃素から成るグループから選
択されたハロゲンの化合物も最も望ましい化合物に入
る。他の望ましい化合物は、R'が(C₁-C₁₀)アルキル基ま
たは(C₁-C₁₂)アシル基の化合物である。

【００２５】また別の望ましい化合物のグループは、R
が(C₇-C₂₀)アロイル基で、R'が(C₁-C₁₀)アルキル基、ま
たは(C₂-C₁₂)アシル基の化合物である。上記の化合物
は、純粋な形または他の成分との混成物として提供され
る。一般に、混成物は0.001から99.999重量%の上記化合
物から構成され、望ましくは、約0.1から99重量%、更に
望ましくは約１から75重量%の上記化合物から構成され
る。R'''がハロゲンの本発明の化学式(a)および(b)の化
合物は、同様な化学式の化合物から製造できる。ここ
で、Rは上記の通り、R'は、(C₁-C₁₀)アルキル基、(C₇-C
₂₀)アロイル基、または(C₂-C₁₂)アシル基から成るグル
ープから選択され、それらの全ては更に、O、S、Nまた
はアルキル基で下述の様に置換され得る。この反応の条
件は、本方法の全体図の一部として、下述されている。
R'''が、0-アルキル基、0-アシル基、0-メタンスルフォ
ニル基、0-トルエンスルフォニル基の化学式(b)の化合
物は、アルコールと反応性ハロゲン化合物から開始する
製造法において公知の方法によって製造できる。Rは上
記の如く、R'は、(C₁-C₁₀)アルキル基、(C₇-C₂₀)アロイ
ル基、(C₂-C₁₂)アシル基から成るグループから選択され
る上記化学式(a)である化合物は、製造法の公知の方法
によって製造できる。１つの可能な方法は、Tann等、J.
Org. Chem. 50:3644 (1985)に述べられている。

【００２６】上記方法における開始物質は、市販化合物
で、簡単な製造の機構を経ることによって、これらの化
合物が生成される。発明の化合物を含む混合物は、化合
物を合成する際、どの様な混合物としてでも得ることが
できる。この場合、これは本質的にそこから得られる反
応混合物である。

【００２７】本発明の一部には、下記の化学式の2'- フ
ルオロ化合物の製造法も含まれる。

【化１１】ここで、B は、プリン(purines) およびピリミジン(pyr
imidines) から成るグループから選択される。両者共、
ハロゲン、(C₁-C₁₀)アルキル基、(C₁-C₁₂)- ハロアルキ
ル基、ハロアルケニル基およびハロアルキニル基、アミ
ノ基、水酸基、ヒドロキシルアミノ基、アミノキシ基、
(C₁-C₁₀)アルコキシ基、酸素、メルカプト基、(C₁-C₁₀)
アルキルメルカプト基、(C₆-C₂₀)アリール基、(C₇-C₂₀)
アリールオキシ基、(C₁-C₁₀)アルキルアミノ基、アザ
基、シアノ基によって、置換され得る。この方法は、 (a) 次の化学式の化合物

【化１２】（ここで、R は、H 、(C₇-C₂₀)アロイル基、(C₆-C₂₀)ア
リール基、アリールアルキル基およびアルキルアリール
基、および、(C₁-C₁₀)アルキル-(C₆-C₂₀) アリールSiか
ら成るグループから選択され、また、R'は、H 、 (C₁-C
₁₀) アルキル基、(C₇-C₂₀)アロイル基、(C₂-C₁₂)アシル
基から成るグループから選択され、このグループの基は
すべてO 、S 、N またはアルキル基によって更に置換さ
れていてもよい）を、次の化学式のハロゲン化物を得る
のに効果的な条件下において、ハロゲン化水素と反応さ
せることと、

【化１３】（ここで、X は、F 、Cl、BrまたはI から成るグループ
から選択される） (b) そこにB-Si(R")₃(ここで、B は、上記に規定した通
りである。またR"は、それぞれ異なり、(C₁-C₁₀)アルキ
ル基、(C₆-C₂₀)アリール基、(C₁-C₁₀)アルキル(C₆-C₂₀)
アリール基および(C₆-C₂₀)アリール(C₁-C₁₀)アルキル基
から成るグループから選択される）で表されるシラン
を、下記の化学式の化合物を得るのに効果的な条件下
で、付加することと、

【化１４】（ここで、R とB は上記に規定した通りである） (c) そして、化学式(IV)の化合物を、アンモニア、アン
モニア／メタノール、BCl₃、BU₄NF 、水酸化ナトリウム
およびジイソプロピルアミンから成るグループから選択
される試薬と、化学式(I）の化合物を得るのに効果的な
条件下で、反応させる。望ましい(C₇-C₂₀)アリールオキ
シ基は、ベンジルオキシ基(benzyloxy) である。

【化１５】

【００２８】一般に、本方法は、簡便には、環境温度と
大気圧で実施される。しかし、広い範囲の温度と気圧
が、各段階において利用できる可能性がある。概して、
ステップ(a) は、約15から25℃の気温で実施され、約20
から25℃が望ましく、約0.5 から10気圧で実施され、１
気圧が望ましい。化合物(II)とハロゲン化水素の反応
は、通常、化学式(II)の化合物とハロゲン化水素を溶解
または懸濁する溶媒の存在下に、実施される。本反応の
見地から考慮すべき他の点は、以下の通りである。

【００２９】溶媒は、純粋、有機性、無水、低沸点、非
求核的であるのが望ましい。低沸点とは、溶媒の沸点が
約60℃以下であることである。これによって、急速蒸発
によって溶媒の除去が促進される。このステップに利用
される溶媒は、一般に有機溶媒で、これはハロ化合物と
反応せず、沸点が低いのが望ましい。溶媒の例として、
エーテル、ジクロロメタン、クロロホルムがある。しか
し、本発明の範囲内で他の溶媒も利用できる。

【００３０】一般に、ステップ(a) において、ハロゲン
化水素と化学式(II)の化合物のモル当量比は、約10:1か
ら4:1 である。しかし、他の比率も利用できる。化学式
(II)の化合物は、希望によって、反応混合物から分離す
ることも、しないことも可能である。一般に、反応溶媒
が除去された後、分離される場合、化学式(III) の化合
物は、例えば、10%NaHCO₃/CH₂Cl₂混合液の有機相の様な
有機溶媒中への抽出によって、反応混合物から分離され
る。

【００３１】ステップ(a) において、化合物(II)a は、
酸の存在下で化合物(II)b に変換することが認められて
いる。実際には、化合物(II)b が、ハロゲン化水素と反
応するようである。

【００３２】ステップ(b)は、一般に環境温度と大気圧
で実施されるが、約15から25℃の気温、約１から10気圧
の様な広い範囲の条件でも実施でき、約20から25℃、約
１気圧が望ましい。化合物B-Si(R")₃と化学式(III)の
化合物の比率は、一般に、2:1 から3:1 で、2:1 が望ま
しい。この反応は、特に化学式(III)の化合物が混合物
から分離されない場合に、ステップ(a) の反応と同じ溶
媒中で実施できる。しかし、分解しない、あるいは反応
または反応物と生成物の安定性を妨害しない溶媒も利用
できる。ステップ(c)の反応は、一般に環境温度と大気
圧で実施される。しかし、約15から25℃の気温、約１か
ら10気圧の様な広い範囲の条件でも実施でき、約20から
25℃、約１気圧が望ましい。概して、この反応は、試薬
と化学式(IV)の化合物のモル当量比約1:1から3:1で実施
され、約1.1:1が望ましい。

【００３３】ステップ(c)の反応は、化学式(IV)の化合
物を精製せずに実施できる。すなわち、同じ溶媒および
／または反応混合物を利用できる。しかし、希望によっ
て、例えば、シリカゲルクロマトグラフィーによって、
化学式(IV)の化合物を精製することもできる。このステ
ップに使われる試薬は、一般的に沸点の低い有機溶媒で
ある。例として、アンモニア、アンモニア／メタノー
ル、(n-Bu)₄NF、BCl₃、水酸化ナトリウム、ジイソプロ
ピルアミン、およびEt₄NBFがある(Marquez等、J. Med.
Chem. 33(3):978 (1990); Tseng等、J. Med. Chem.32
(7):1442 (1989))。

【００３４】更なる実施例において、発明の方法は、反
応混合物から化学式(I)の化合物を分離するステップ(d)
を含む。一般に、この分離は、公知のテクニックを実施
することによって行われる。化合物は、反応混合物を冷
却し、濾過またはクロマトグラフィー、および類似の方
法によって固体として分離することによって分離され
る。

【００３５】特に望ましい応用例において、発明の方法
は、9-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラ
ノシル)-プリンおよび1-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-
β-D-アラビノフラノシル)-ピリミジン、および以下に
一覧表として示されているその誘導体の製造に応用され
る。

【００３６】1-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラ
ビノフラノシル)-4-アセトキシピリミジン-2-オン[1-
(2,3-dideoxy-2-fluoro-β-D-arabinofuranosyl)-4-ace
toxypyrimidin-2-one] 1-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-4-フルオロピリミジン-2-オン 1-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-4,5-ジフルオロピリミジン-2-オン 1-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-4-クロロピリミジン-2-オン 1-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-4-ブロモピリミジン-2-オン 1-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-4-イオドピリミジン-2-オン 1-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-5-フルオロピリミジン-2-オン 1-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-5-クロロピリミジン-2-オン 1-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-5-ブロモピリミジン-2-オン 1-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-5-イオドピリミジン-2-オン 1-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-シトシン 1-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-ウラシル 1-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-5-フルオロシトシン 1-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-5-フルオロウラシル 1-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-5-クロロシトシン 1-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-5-クロロウラシル 1-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-5-ブロモシトシン 1-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-5-ブロモウラシル 1-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-5-イオドシトシン 1-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-5-イオドウラシル 1-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-5-メチルシトシン 1-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-5-メチルウラシル 1-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-5-エチルシトシン 1-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-5-エチルウラシル 1-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-5-(ブロモビニル)シトシン 1-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-5-(ブロモビニル)ウラシル 1-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-5-（トリフルオロメチル)-シトシン 1-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-5-（トリフルオロメチル）-ウラシル 1-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-ピリミジン-2-オン 1-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-4-(ヒドロキシルアミノ)ピリミジン-2-オン 1-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-4-(アミノオキシ)ピリミジン-2-オン 1-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-4-メトキシピリミジン-2-オン 9-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-プリン 9-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-6-アミノプリン 9-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-6-ヒドロキシプリン 9-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-6-フルオロプリン 9-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-6-クロロプリン 9-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-6-ブロモプリン 9-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-6-イオドプリン 9-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-6-(メチルアミノ)プリン 9-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-6-(ジメチルアミノ)プリン 9-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-6-(トリフルオロメチルアミノ)プリン 9-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-6-(ベンゾイルアミノ)プリン 9-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-6-(アセチルアミノ)プリン 9-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-6-(ヒドロキシルアミノ)プリン 9-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-6-(アミノオキシ)プリン 9-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-6-メトキシプリン 9-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-6-アセトキシプリン 9-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-6-(ベンゾイルオキシ)プリン 9-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-6-メチルプリン 9-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-6-エチルプリン 9-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-6-(トリフルオロメチル)-プリン 9-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-6-フェニルプリン 9-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-6-メルカプトプリン 9-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-6-(メチルメルカプト)-プリン 9-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-6-アミノプリン-1-オキシド 9-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-6-ヒドロキシプリン-1-オキシド 9-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-2-アミノ-6-ヒドロキシプリン 9-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-2,6-ジアミノプリン 9-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-2-アミノ-6-クロロプリン 9-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-2-アミノ-6-ブロモプリン 9-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-2-アミノ-6-イオドプリン 9-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-2-アミノ-6-フルオロプリン 9-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-2-アミノプリン 9-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-2-アミノ-6-メルカプトプリン 9-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-2-アミノ-6-(メチルメルカプト)プリン 9-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-2-アミノ-6-(ヒドロキシルアミノ)プリン 9-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-2-アミノ-6-メトキシプリン 9-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-2-アミノ-6-エトキシプリン 9-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-2-アミノ-6-(ベンゾイルオキシ)プリン 9-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-2-アミノ-6-アセトキシプリン 9-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-2-アミノ-6-(アミノオキシ)プリン 9-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-2-アミノ-6-メチルプリン 9-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-2-アミノ-6-フェニルプリン 9-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-6-アミノ-8-ブロモプリン 9-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-6-アミノ-3-デアザプリン 9-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-6-アミノ-8-アザプリン 9-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-2-アミノ-6-ヒドロキシ-8-アザプリン 9-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-6-アミノ-7-デアザプリン 9-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-2-メチル-6-アミノプリン 9-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-6-シアノプリン 9-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-8-メチル-6-アミノプリン 9-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシ
ル)-2-メチル-6-(メチルアミノ)プリン

【００３７】開始物質として例において使用されるトリ
ベンゾエートフルオロアラビノース(tribenzoatefluoro
arabinose)（化合物１）は、市販で手に入らないかもし
れない。しかし、例えばTannらによって示された方法の
様な公知の技術を応用することによって合成可能である
（Tann等、J. Org. Chem. 50:3644 (1985)）。

【００３８】ここに記述されている化合物は、β配置
（上向き）でC-1'位にプリンまたはピリミジン塩基を有
している。以下の例は、本発明に準じた化合物と処理
工程を代表する幾つかの実施例を示しており、関連技術
に習熟した者に本発明の実行方法を教示するために発表
されたものであるが、本発明の範囲を限定するものと解
釈されるべきではない。特に規定されない限り、全ての
調合割合、パーセント表示は、重量を基準とし、温度は
摂氏である。

【００３９】

【実施例】以下に示す反応過程は、例の説明本文に付随
して提供され、そこで述べられている全ての反応のみな
らず、数の異なる異種化合物をも包含する。

【化１６】

【化１７】

【化１８】

【００４０】例１： 1-0-メチル-3,5-ジヒドロキシ-2-
デオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノース(2) 室温において、乾燥CH₂Cl₂(20ml)に1,3,5-トリ-O-ベン
ゾイル-2-デオキシ-2-フルオロ-α-D-アラビノフラノー
ス１を溶かした（6.78g; 14.6mmol）溶液に、4.1MのHBr
酢酸溶液（8ml; 32.8mmol）が加えられる。24時間攪拌
後、反応混合物から、濃厚油として5.99g(97.1%)の中間
生成物、ブロモ糖が得られた。この油は、更に精製せず
に、次のステップで使用された。乾燥テトラヒドロフラ
ン(THF,10ml)に中間生成物ブロモ糖(5.99g; 14.1mmol)
を溶かし、CH₃OH(40ml)と無水K₂CO₃(4.22g; 32.4mmol)
が加えられた。この混合物を室温で36時間攪拌し、調製
した。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、EtOAc-ヘキサン(0-100%)）によって
精製し、1.556g(64.3%)の(2)を油として産生した。この
生成物の特徴は、以下の通りである。 NMR (CLCl₃)δ 3.50 (s, 3, OMe), 3.70 (m, 2, H-5'a,
b), 3.95 (m, 1, H-4'), 4.60 (dt, J=20HZ, J'=8Hz,
1, H-3'), 4.86 (dm, J=52Hz, 1, H-2'), 4.90 (d, J=2
Hz, H-1').

【００４１】例２：1-0-メチル-5-0-（第三級ブチルジ
フェニルシリル）-2-デオキシ-2-フルオロ-3-ヒドロキ
シ-β-D-アラビノフラノース(3) 乾燥DMF(10ml)中のジヒドロキシ糖(2)(0.515g; 3.10mmo
l)とイミダゾール(0.630g; 9.25mmol)の溶液に第三級ブ
チルジフェニルクロロシラン(895μl,0.957g; 3.48mmo
l)が加えられた。反応混合物は、窒素中で３時間、室温
にて攪拌された。真空蒸発後の残渣が、フラッシュカラ
ムクロマトグラフィーシリカゲル、EtOAc:ヘキサン(10-
25%)によって精製され、0.919g(73.5%)の目的の生成物
(3)を油として産生した。生成物の特徴は以下の通りで
ある。 NMR(CDCl₃) δ 1.10 (s, 9, Me), 3.30 (s, 1, OMe),
3.80 (m, 2, H-5'a, b), 3.95 (m, 1, H-4'), 4.55 (d
t, J=20 Hz, J'= 6 Hz, H-3'), 4.86 (dm, J=50Hz, 1,
H-2'), 4.88 (d, J=6Hz, H-1'), 7.30-7.80 (m, 10, p
h).

【００４２】例３：1-0-メチル-5-0-ベンゾイル-2-デオ
キシ-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-β-D-アラビノフラノー
ス(4) 乾燥プリン(20ml)中のジヒドロキシ糖(2)(1.28g; 7.70
mM)の溶液が、窒素中で-30℃まで冷却された。この混合
物に、乾燥CH₂Cl₂(10ml)中の塩化ベンゾイル(0.89ml;
7.66mmol)の溶液が、15分間に渡って加えられた。温度
は、-30℃から-10℃の間に維持され、反応混合物はこの
温度で45分間攪拌された。真空中で溶媒を除去し、次い
で残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、MeOH:CH₂Cl₂(0-5%)）にかけ、化合物4を油性物質
として産生した(1.41g, 67.9%)。生成物の特徴は以下の
通りである。 NMR (CDCl₃) δ 3.40 (s, 1, OMe), 4.15 (m, 1, H-
4'), 4.30-5.20 (m, 4,H-5'a,b, H-2', H-3'), 4.90
(d, J=6Hz, H-1'), 7.40-8.20 (m, 5, ph).

【００４３】例４：1-0-メチル-5-0-（第三級ブチルジ
フェニルシリル)-3)-(S-メチルジチオカルボニル)-2-デ
オキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノース(5) 乾燥DMF(10ml)中の第三級ブチルジフェニルシリルエー
テル(3)(0.805g; 1,99mmol)の溶液に、二硫化炭素(0.70
ml, 0.88g, 11.64mmol)が加えられた。混合物は、氷浴
上で15分間攪拌された。水素化ナトリウムが鉱油(0.17
g; 73mmol)中に拡散してから、混合物に加えられた。30
分後、ヨウ化メチル(1.45ml,3.30g; 23.2mmol)が反応に
加えられ、得られた混合物が氷浴上で10分間攪拌されて
から、室温になるまで放置された。30分後、溶媒は除去
され、残渣はフラッシュカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル, EtOAc:ヘキサン(0-10%)）によって精製さ
れ、0.384g(89.8%）の目的の生成物(5)を油として産生
した。生成物の特徴は以下の通りである。 NMR (CDCl₃) δ 1.00 (s, 9, Me), 2.55 (m, 1, SMe),
3.40 (s, 1, OMe),3.90 (m, 2, H-5'a,b), 4.15(m, 1,
H-4'), 5.00-5.35 (m, 2, H-2', H-1'), 6.40(dt, J=16
Hz, J'=4Hz, H-3'), 7.30-7.80 (m, 10, ph).

【００４４】例５：1-0-メチル-5-0-（第三級ブチルジ
フェニルシリル）-2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-ア
ラビノフラノース(7) 乾燥トルエン(10ml)中のキサンチン酸塩(5)(0.875g; 1.
77mmol)溶液に、AIBN(0.50g; 0.3mmol)が加えられた。
混合物は、窒素中で室温で15分間攪拌されてから、水素
化トリブチルチン(tributylyin hydride)(1.05ml, 1.13
g; 3.90mmol)が加えられた。反応混合物は１時間還流加
熱された。混合物は冷却された。溶媒を蒸発後、残渣は
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル, Et
OAc:ヘキサン(0-10%)によって精製され、0.587g(85.6%)
の目的の生成物(7)を油として産生した。 NMR(CDCl₃) δ 1.00 (s, 9, Me), 2.00-2.50 (m, 2, H-
3'), 3.40 (s, 1, OMe), 3.70 (m, 2, H-5'a,b),4.20
(APPARENT Q, J=4Hz, 1, H-4'), 4.80-5.20 (M,2, H-
2', H-1'), 7.30-7.80 (M, 10, ph).

【００４５】例６： 1-0-メチル-5-0-ベンゾイル-2,3-
ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノース(1-0-
methyl-5-0-benzoyl-2,3-dideoxy-2-fluoro-β-D-arabi
nofuranose)(8) 化合物(8)は、キサンチン酸塩(xanthate)(6)から開始し
た以外、化合物(7)と全く同じ方法で製造された。得ら
れた生成物の特徴は以下の通りである。 NMR (CDCl₃) δ 2.00-2.50 (m, 2, H-3'a,b), 3.40(s,
1, OMe), 4.40 (m,3, H-4', H-5'a,b), 4.90 (m,1.5, H
-1' and half of H-2'), 5.20 (m, 0.5, half of H-
2'), 7.50 (m, 3, ph), 8.10 (m, 2, Ph).

【００４６】例７：6-クロロ-9-(5-0-ベンゾイル-2,3-
ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシル)-9H-
プリン(10) a) 6-クロロプリンのシリル化ヘキサメチルジシラザン(hexamethyldisilazane)(10ml)
中の6-クロロプリン(155mg, 1.0mmol, 2.1 equiv)の混
合物が、硫酸アンモニウムの結晶で処理され、窒素中で
還流加熱された。1.5時間後、均質な反応溶液から揮発
成分が蒸留され、残りの黄色の固体が室温まで冷却さ
れ、真空乾燥された。

【００４７】b) 1-ブロモ-5-0-ベンゾイル-2,3-ジデオ
キシ-2-フルオロ-α-D-アラビノフラノース(8b)の製造ジクロロメタン(10ml)中の1-0-メチル-5-0-ベンゾイル-
2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-アラビノフラノース(8,
116mg, 0.46mmol)の溶液が、臭化水素(4.1M, 0.6ml,
2.36mmol, 5.2 equiv.)の酢酸溶液によって処理され、
窒素中23℃で攪拌された。これは、最初1'-アノメリッ
ク炭素原子の迅速なエピマー化を引起し、1-0-メチル-5
-0-ベンゾイル-2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-α-D-アラ
ビノフラノース(8a)を中間生成物として生成し、これは
分離され得たが、通常は分離されなかった。生成物の特
徴は以下の通りである。 NMR of 8a (CDCl₃) δ 2.00 (m, 1, H-3'β), 2.50(m,
1, H-3'α), 3.35(s, 3, OMe), 4.40 (m, H-5'a,b' H-
4'), 5.00 (dd, J=54Hz, J'=6Hz, 1, H-2'), 5.20 (d,
J=14 Hz, 1, H-1'), 7.50 (m, 3, ph), 8.20 (m, 2, P
h).

【００４８】これらの条件下において、化合物8aは、1-
ブロモ-5-0-ベンゾイル-2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-α
-D-アラビノフラノース(8b)に転換され、シリル化塩基
を加える前に分離され得たが、通常は分離されなかっ
た。化合物の特徴は以下の通りである。 NMR of 8b (CDCl₃) δ 2.00 (m, 1, H-3'β), 2.60(m,
1, H-3'α), 4.40(m, 2, H-5'a,b), 4.70 (m, 1,H-4'),
5.00 (dd, J=54Hz, J'=6Hz, 1, H-2'), 5.60 (d, J=14
Hz, 1, H-1'), 7.50 (m, 3, Ph), 8.20 (m, 2, Ph). １時間後、溶液は高度の減圧状態で濃縮され、残渣はジ
クロロメタン(75ml)に溶解され、水(2×50ml)と飽和NaH
CO₃(2×50ml)で洗浄された。有機層が乾燥され(MgS
O₄)、高度の減圧下で濃縮され、目的のブロモ糖を油と
して産生した。この油は縮合反応に直接使用された。

【００４９】c)縮合段階アセトニトリル(3ml)中の新たにシリル化された6-クロ
ロプリン溶液が、粗ブロモ糖上に注がれ、攪拌され均質
にされた。反応混合物は、4A分子篩い（8-12メッシュ）
で処理され、23℃で１晩攪拌されてから、シリカゲルの
短いカラム（2cm×2cm、酢酸エチル溶出液）で濾過され
た。濾液は、減圧濃縮された。フラッシュカラムクロマ
トグラフィー（SiO₂, 1.0cm×12cm, 40%酢酸エチル-軽
石油エーテル溶出液）によって、6-クロロ-9-(5-0-ベン
ゾイル-2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラ
ノシル)-9-H-プリン(35mg, 20%)が白色固体として得ら
れた。生成物の特徴は以下の通りである。¹ H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 8.73 (s, 1, H-2), 8.45
(d, 1, J=2.7Hz, H-8), 8.08 (d, 2, J=7.0Hz, benzoyl
C2-H), 7.63-7.41 (m, 3, benzoyl C3-H, C4-H),6.44
(dd, 1, J=19.7, 2.8 Hz, H-1'), 5.34 (dm, 1,J=53Hz,
H-2'), 4.72-4.55 (m, 3, H-4', H-5'), 2.83-2.43
(m, 2, H-3').

【００５０】例８： 6-クロロ-9-（5-0-(第三級ブチル
ジフェニル）シリル-2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-
アラビノフラノシル)-9H-プリン(9) ジクロロメタン(10ml)中の1-0-メチル-5-0-(第三級ブチ
ルジフェニル)シリル-2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D
-アラビノフラノース(7,455mg; 1.17mmol)溶液が、臭化
水素の酢酸溶液 (4.1M, 0.55ml, 2.26mmol, 1.9 equi
v.)で処理され、23℃で攪拌された。１時間後、揮発成
分が減圧で除去され、残渣が0.5時間減圧下に乾燥され
た。シリル化された6-クロロプリン（6-クロロプリンよ
り、370mg, 2.39mmol, 2.0equiv.）が取り出され、アセ
トニトリル(3ml)中に入れられた。粗ブロモ糖に注が
れ、60℃で1晩攪拌された。15時間後、揮発成分が減圧
で除去され、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（SiO₂, 2.1cm×19cm, 15-30%酢酸エチル-軽石油エー
テル溶出液）にかけて、生成物が産生された（68mg, 13
%白色固体として）。生成物の特徴は以下の通りであ
る。¹ H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 8.73 (s, 1, H-2), 8.36
(d, 1, J=2.5Hz, H-8), 7.71-7.39 (m, 10, Ph), 6.37
(dd, I, J=18, 3.2 Hz, H-1'), 5.29 (dm, 1, J=53Hz,
H-2'), 4.36 (apparent q, 1, J=5.6Hz, H-4'),3.87
(m, 2, H-5'),2.61 (m, 1, H-3'), 2.46 (m, 1, H-3'),
1.08 (s, 9, tC₄H₉).

【００５１】例９： 6-クロロ-9-(2,3-ジデオキシ-2-
フルオロ-β-D-アラビノフラノシル)-9H-プリン(11) テトラヒドロフラン(2ml)中の6-クロロ-9-(5-0-第三級
ブチルジフェニルシリル-2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-
β-D-アラビノフラノシル)-9H-プリン(9,80mg, 0.16mmo
l)溶液が、テトラブチルアンモニウムフッ化物(1.0M,
0.2 ml, 0.2mmol, 1.3 equiv.)のテトラヒドロフラン溶
液で処理され、23℃で攪拌された。30分後、反応混合物
は減圧濃縮された。フラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（SiO₂, 1.1cm×12cm, 酢酸エチル溶出液）によって
白色固体として生成物が産生された（31mg, 73%）。生
成物の特徴は以下の通りである。¹ H NMR (200 MHz, methanol-d₄) δ 8.73 (d, 1, J=2.0
Hz, H-8), 8.64 (s, 1, H-2), 6.42 (dd, I, J=18.0,
3.0 Hz, H-1'), 5.36 (ddt, 1, J=53, 3.0,2.0 Hz, H-
2'), 4.27 (m, 2, H-4'), 3.69 (m, 2, H-5'),2.70-2.3
0 (m, 2, H-3').

【００５２】例１０： 6-アミノ-9-(2,3-ジデオキシ-2-
フルオロ-β-D-アラビノフラノシル)-9H-プリン(12) 飽和メタノリックアンモニア(5ml)中の6-クロロ-9-(2,3
-ジデオキシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシル)-9H
-プリン(16mg, 0.059mmol)溶液が、アンモニア中でガラ
スチューブに密閉された。105℃の油浴で、反応溶液が
加熱された。48時間後、反応溶液は氷浴で冷却された。
反応溶液は、丸底フラスコに移され、減圧濃縮された。
得られた固体は真空乾燥され、フルオロヌクレオシドが
生成された(14.8mg, 99%)。この物質は、¹H NMRから、
目的物質に間違いなかった(Marquez等、Biochem.Pharma
col., 36,2719(1987)）。

【００５３】例１１： 1-(6-O-ベンゾイル-2,3-ジデオ
キシ-2-フルオロ-β-D-アラビノフラノシル)シトシン(1
3) シトシン(0.135g, 1.21mmol, 3 equiv.)が、ビス(トリ
メチルシリル）トリフルオロアセトアミド(2ml)によっ
てシリル化された。乾燥1,2-ジクロロエタン(10ml)中の
シリル化されたシトシン溶液が、新しく調製された1,2-
ジクロロエタン(5ml)中の5-0-ベンゾイル-1-ブロモ-2,3
-ジデオキシ-2-フルオロ-α-β-D-アラビノフラノース
0.393mmol、上記参照)溶液に加えられ、混合物は窒素中
で４時間還流された。メタノールが加えられ(10ml)、懸
濁液はセライトのパッドを通して濾過された。濾液は、
減圧濃縮され、残渣は予備薄層クロマトグラフィー(TL
C)、アナルテック2000μ、塩化メチレン／メタノール、
9:1)によって精製された。２つのバンドが分離された。
大きなバンド(Rf＝0.35, 0.081g, 62%）は、目的の化合
物(13)に対応した。小さなバンド（Rf＝0.28, 0.011g,
8.4%）は、α-アノマーと同定された。化合物(13)は、C
H₂Cl₂/エーテルから再結晶され、以下の特徴を有する黄
褐色の固体が得られた。 mp 149.5-151゜C; NMR (200MHz, MeOH-d₄) δ 2.00-2.80 (m, 2, H-3'),
4.50 (m, 3, H-4', H-5), 5.20 (dm, 1, J=53Hz,H-2¹),
5.70 (d, 1, J=7.5Hz, H-5), 5.95 (dd, 1,J=19.5Hz,
J=2.8Hz, H-1'), 7.30-8.00 (m, 6, H-6, aromatic).

【００５４】例１２： 1-(2,3-ジデオキシ-2-フルオロ-
β-D-アラビノフラノシル)シトシン(14) 常法通り製造後、(13)を圧力瓶内にてメタノリックアン
モニアで室温で16時間処理した。化合物(14)の試料は、
別の方法で製造された本物質の試料と同一だった。ま
た、物理定数とスペクトル定数も、この物質について文
献に報告されているものと同一だった(van Aershot,
A.等、J. Med. Chem. 32:1743 (1989)）。

【００５５】ここで、発明の説明は全て完了した。製造
法について通常の技術を有している人にとっては、ここ
に発表されている発明範囲を逸脱すること無く、多くの
変更と修正が可能なことは明らかであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ウィソッキ，ロナルド・ジェイ，ジュニアアメリカ合衆国、23225−1418 ヴァージニア、リッチモンド、カスティス・ロード 3400 (72)発明者シディクィ，マクブール・エイアメリカ合衆国、20879 メリーランド、ゲイザースバーグ、アパートメント 104、ロスト・ナイフ・サークル 18343 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07H 19/06 C07H 1/00 C07H 19/16 A61K 31/70 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】次の化学式の2'-fluoro 化合物の製造方
法であって、【化１】（ここで、B は、プリンとピリミジンから成るグループ
から選択され、両者はハロゲン、(C₁-C₁₀)アルキル基、
(C₁ -C₁₂)- ハロアルキル基、ハロアルケニル基およびハ
ロアルキニル基、アミノ基、水酸基、ヒドロキシルアミ
ノ基、アミノキシ基、(C₁-C₁₀)アルコキシ基、酸素、メ
ルカプト基、(C₁-C₁₀)アルキルメルカプト基、(C₆-C₂₀)
アリール基、(C₇-C₂₀)アリールオキシ基、(C₁-C₁₀)アル
キルアミノ基、アザ基、シアノ基によって置換されてい
てもよい） (a) 以下の化学式【化２】（ここで、R は、H 、(C₇-C₂₀)アロイル基、(C₆-C₂₀)ア
リール基、アルキルアリール基およびアリールアルキル
基、(C₁-C₁₀)アルキル- ジ(C₆-C₂₀)アリールSiから成る
グループから選択される。また、R'は、H 、(C₁-C₁₀)ア
ルキル基、(C₇-C₂₀)アロイル基、(C₂-C₁₂)- アシル基か
らなるグループから選択され、これらの全ては更に0 、
S 、N 又はアルキル基で置換されていてもよい）の化合
物を、以下の化学式のハロゲン化物が得られるように、
ハロゲン化水素と反応させることと、【化３】（ここで、X は、F 、Cl、Br、I から成るグループから
選択される） (b) ここにB-Si(R")₃の化学式（ここで、B は、上記の
如く定義され、また、R"は、互いに無関係で、(C₁-C₁₀)
アルキル基、(C₆-C₂₀)アリール基、(C₁-C₁₀)アルキル(C
₆-C₂₀)アリール基、(C₆-C₂₀)アリール(C₁-C₁₀)アルキル
基から成るグループから選択される）のシランを、以下
の化学式【化４】（ここで、R とB は上記の如く定義される）の化合物を
産生するように、加えることと、 (c) 化学式(IV)の化合物を、アンモニア、アンモニア／
メタノール、BCl₃、水酸化ナトリウム、ジイソプロピル
アミン、およびBu₄NF から成るグループから選択される
試薬と反応させることとからなる、化学式(I) の化合物
を産生する2'- フルオロ化合物の製造法。
【請求項２】更に、(d)化学式(I)の化合物を反応混合
物から分離することを含む請求項１の方法。
【請求項３】上記のステップ(a)、(b)および(c)がメ
タノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレンから成る
グループから選択される溶媒中で行われることを特徴と
する請求項１の方法。
【請求項４】上記ステップ(c)の試薬がアンモニア、B
u₄NFおよびBCl₃から成るグループから選択されることを
特徴とする請求項１の方法。
【請求項５】上記ステップ(d)が溶媒抽出、クロマト
グラフィーまたは濾過によって実施されることを特徴と
する請求項２の方法。
【請求項６】化学式(I)のBが、シトシン、ウラシル、
5-フルオロシトシン、5-フルオロウラシル、5-クロロシ
トシン、5-クロロウラシル、5-ブロモシトシン、5-ブロ
モウラシル、5-ヨードシトシン、5-ヨードウラシル、5-
メチルシトシン、5-メチルウラシル、5-エチルシトシ
ン、5-エチルウラシル、5-（ブロモビニル）シトシン、
5-（ブロモビニル）ウラシル、5-（トリフルオロメチ
ル）シトシン、5-（トリフルオロメチル）ウラシル、ピ
リミジン-2-オン、4-（ヒドロキシルアミノ）ピリミジ
ン-2-オン、4-（アミノオキシ）ピリミジン-2-オン、4-
メトキシピリミジン-2-オン、4-アセトキシピリミジン-
2-オン、4-フルオロピリミジン-2-オン、4,5-ジフルオ
ロピリミジン-2-オン、4-クロロピリミジン-2-オン、4-
ブロモピリミジン-2-オン、4-ヨードピリミジン-2-オ
ン、5-フルオロピリミジン-2-オン、5-クロロピリミジ
ン-2-オン、5-ブロモピリミジン-2-オン、5-ヨードピリ
ミジン-2-オン、プリン、6-アミノプリン、6-ヒドロキ
シプリン、6-フルオロプリン、6-クロロプリン、6-ブロ
モプリン、6-ヨードプリン、6-（メチルアミノ）プリ
ン、6-（ジメチルアミノ）プリン、6-（トリフルオロメ
チル-アミノ)プリン、6-（ベンゾイルアミノ）プリン、
6-(アセチルアミノ）プリン、6-（ヒドロキシルアミ
ノ）プリン、6-（アミノオキシ）プリン、6-メトキシプ
リン、6-アセトキシプリン、6-（ベンゾイルオキシ）プ
リン、6-メチルプリン、6-エチルプリン、6-（トリフル
オロメチル)-プリン、6-フェニルプリン、6-メルカプト
プリン、6-（メチルメルカプト）プリン、6-アミノプリ
ン-1-オキシド、6-ヒドロキシプリン-1-オキシド、2-ア
ミノ-6-ヒドロキシプリン、2,6-ジアミノプリン、2-ア
ミノ-6-クロロプリン、2-アミノ-6-ブロモプリン、2-ア
ミノ-6-ヨードプリン、2-アミノ-6-フルオロプリン、2-
アミノプリン、2-アミノ-6-メルカプトプリン、2-アミ
ノ-6-（メチルメルカプト）プリン、2-アミノ-6-(ヒド
ロキシルアミノ）プリン、2-アミノ-6-メトキシプリ
ン、2-アミノ-6-エトキシプリン、2-アミノ-6-（ベンゾ
イルオキシ）プリン、2-アミノ-6-アセトキシプリン、2
-アミノ-6-(アミノオキシ）プリン、2-アミノ-6-メチル
プリン、2-アミノ-6-フェニルプリン、6-アミノ-8-ブロ
モプリン、6-アミノ-3-デアザプリン、6-アミノ-8-アザ
プリン、2-アミノ-6-ヒドロキシ-8-アザプリン、6-アミ
ノ-7-デアザプリン、2-メチル-6-アミノプリン、6-シア
ノプリン、8-メチル-6-アミノプリン、および2-メチル-
6-（メチル-アミノ）プリンからなるグループから選ば
れることを特徴とする請求項１の方法。