JPH02270893A - トリフルオロメチルフラノシド誘導体およびその製造法 - Google Patents

トリフルオロメチルフラノシド誘導体およびその製造法

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JPH02270893A
JPH02270893A JP1090635A JP9063589A JPH02270893A JP H02270893 A JPH02270893 A JP H02270893A JP 1090635 A JP1090635 A JP 1090635A JP 9063589 A JP9063589 A JP 9063589A JP H02270893 A JPH02270893 A JP H02270893A
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JP
Japan
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trifluoromethyl
mmol
dideoxy
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Application number
JP1090635A
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English (en)
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Yoshitomi Morisawa
義富 森澤
Arata Yasuda
新 安田
Keiichi Uchida
内田　啓一
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AGC Inc
Original Assignee
Asahi Glass Co Ltd
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Publication date
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Publication of JPH02270893A publication Critical patent/JPH02270893A/ja
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    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、トリフルオロメチルフラノシド誘導体および
その製造法に関するものである。
［従来の技術］ ヌクレオシドやヌクレオチド及びその種々の誘導体は、
悪性腫瘍細胞などの必須代謝物質と拮抗し、細胞の発育
や増殖を抑制するいわゆる代謝拮抗物質として、またＲ
ＮＡ合成阻害剤として、抗腫瘍剤や抗ウィルス剤をはじ
めとする医薬、農薬その他の用途に広く用いられている
。
特にフッ素を有するヌクレオシド、なかでもフッ素を糖
部に有するヌクレオシドは抗腫瘍剤や抗ウィルス剤とし
て近年、特に注目されている。それはフッ素原子が水酸
基に比較して電子等偏性を有し、水酸基に比較して炭素
原子に対する結合がきわめて太き（、不活性で、しかも
水酸基に近似した原子サイズを有しているからである。
従って、水酸基をフッ素原子に置換すると代謝拮抗作用
などの面で優れた効果を期待しつる。
しかし、公知の含フツ素デオキシベントフラノシドを有
するヌクレオシドの例は少なく、２゛、３°−ジデオキ
シ−３′−フルオロチミジン（Ｐ、　ｌａｎｇｅｎ　　
他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、、２７
゜２４６３　（１９７１）、２゛、３°−ジデオキシ−
３′−フルオロアデノシン（ＤＰ　２０９，１９７）、
２°、３゛−ジデオキシ−３′−フルオロアデノシン（
ＤＰ　１５８゜９０３）、２°、３°、５’−）リゾオ
キシ−３°、５°−ジフルオロチミジン（Ｐ、　Ｌａｎ
ｇｅｎ　　他、Ａｃｔａ　Ｂｉｏｌ。
Ｍｏｄ、Ｇｅｒｍ、、２３．に１９（１９６９）がある
だけである。
特にトリフルオロメチル基を有するヌクレオシドの例は
ない。トリフルオロメチル基を有する糖に限ってもその
例は少なく、小林ら（Ｃｈｅｍ。
Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　３３．４２１６−４２２２
　（１９８５）　）の報告があるが、６炭糖であり５炭
糖ではない。
［課題を解決するための手段］ 本発明は、含フツ素デオキシベントフラノシドを有する
ヌクレオシド誘導体に関するものである。
（１）下記式［Ｉ］で表される２、３−ジデオキシ−３
−トリフルオロメチルペントフラノシド誘導体。
ただし、Ｒは核酸塩基類または核酸塩基類縁体の残基。
（２）下記式［ＩＴ］で表される１−置換−２，３−ジ
デオキシ−３−トリフルオロメチルペントフラノシド誘
導体を核酸塩基類の残基を用いヌクレオシドに変換する
ことを特徴とする下記式［Ｉ］で表される２、３−ジデ
オキシ−３−トリフルオロメチルペントフラノシド誘導
体の製造方法。
ただし、Ｒは核酸塩基類または核酸塩基類縁体の残基。
ただし、Ｒ’は水素原子、あるいは水酸基の保護基。
Ｒ２は水素原子、あるいは水酸基の 保護基。
Ｂが核酸塩基類である場合、それらプリン残基、ピリミ
ジン残基、およびハロゲン原子、ハロアルキル基、ハロ
アルケニル基、アルキル基、その他の置換基を有するプ
リン残基あるいはピリミジン残基からなる。たとえば、
アデニン、グアニン、シトシン、チミン、ウラシル、５
−フルオロウラシル、５−フルオロシトシン、５−ブロ
モビニルウラシル、５−トリフルオロメチルウラシル、
５−ヨードウラシル、２−フルオロアデニン、２−クロ
ロアデニン、２．６−ジクロロプリン、２−クロロ−６
−アミノブリンなどの化合物から環の窒素原子に結合し
た水素原子を除いた残基である。好ましくは、置換基を
有しない上記５種の核酸塩基類である。
Ｒ’　、Ｒ２が水酸基の保護基である場合、それらは公
知の水酸基の保護基が適当である。たとえば、トリ（ア
ルキル、アリール、あるいはアルアルキル）シリル基、
アシル基、アルアルキル基などがある。アリール基やア
ルアルキル基の芳香環はアルキル基やアルコキシ基など
の置換基を有していてもよい。また、ケイ素原子に結合
する３個の上記有機基は同一でも互いに異なっていても
よい。具体的には、たとえばトリメチルシリル基、トリ
エチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブ
チルジフェニルシリル基、アセチルキベンゾイル基、ベ
ンジル基、トリチル基、ジメトキシトリチル基などの保
護基がある。ある場合には、アルキル基を保護基として
使用し得る。このアルキル基としては低級アルキル基、
特にメチル基が適当である。
前記式［１１で表されるトリフルオロメチル化ヌクレオ
シドは、前記式［ＩＩ］で表されるフラノシドよりグリ
コジル化工程を経て製造される。グリコジル化には、既
知の種々の方法、たとえば、溶融法、水銀法、ルイス酸
法、Ｒｏｂｉｎｓ法（核酸塩基と金属水素化物）などを
用いることができる。Ｒ２が水素原子、メチル基の場合
は、−〇Ｒ２をいったんハロゲン原子（臭素原子、塩素
原子、フッ素原子）に置き換える必要がある。この場合
には、臭化水素、塩化水素、ジアルキルアミノサルファ
ートリフルオリドなどを用いてハロゲン原子に変換する
。その後にアシル基等で保護した核酸塩基を用いて、シ
アン化水銀等を用いる水銀法又は、トリアルキルシリル
基で保護した核酸塩基を用いルイス酸、たとえばトリフ
ルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル、塩
化第１スズ、塩化第２スズ、四塩化チタン、過塩素酸銀
、トリエチルボラン−エーテル錯体などの触媒存在下で
反応を行なうルイス酸法または、核酸塩基類と水素化ナ
トリウム、水素化カリウム等の金属水素化物とによりア
ニオンとした後反応させる（Ｒｏｂｉｎｓ法）などの方
法を用いてグリコジル化することができる。
Ｒ２がアセチル基などのアシル基の場合、核酸塩基類と
そのまま加熱下で反応させる溶融法を用いるか、または
、上記ルイス酸触媒存在下トリアルキルシリル基で保護
した核酸塩基類を用いるシリル化法を採用することがで
きる。
［ＩＩＴコ ３位にトリフルオロメチル基を有するベントフラノシド
上記の工程、式［ｍ］により製造することができる。１
−トリフルオロメチル−１，３−プロパンジオール（１
）　（Ｃ，Ｗａｋｓｅ１ｍａｎ他、Ｊ、Ｆｌｕｏｒｉｎ
ｅ　Ｃｈｅｍ、、２０，３０１−３０６（１９８２））
の−級水酸基を保護する。保護基としては、通常の水酸
基の保護基を採用しつるが、たとえば、トリメチルシリ
ル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル
基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基などのトリオルガノ
シリル基や、アセチル基、ベンゾイル基、トリチル基、
ジメトキシトリチル基などを用いることができ、好まし
くはトリオルガノシリル基を用いる。
残った二級水酸基は酸化してカルボニル基に変換される
が、通常トリフルオロメチル力ルビノールのケトンへの
酸化反応は難しく、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（Ｄ、
Ｂ、Ｄｅｓｓ、Ｊ、Ｃ，Ｍａｒｔｉｎ、Ｊ。
Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　、　４８．４１５５　（１９８
３）　）を用いることが好ましい。
生成したトリフロメチルケトン　（２）にＥｍｍｏｎｓ
−Ｍｏｒｎｅｒ反応を行なうと、α、β−不飽和エステ
ル（３）となる。このとき二重結合は、Ｅ体と７体の混
合物となるが、混合物のまま、パラジウム−炭素触媒存
在下、水素添加することにより、β−トリフルオロメチ
ルエステルとすることができる。エステルのカルボニル
炭素のα位への水酸基の導入は、本特許出願人の特許（
特開昭６ｌ−２５４５３７）または文献（Ｖ、　Ｍｏｒ
ｉｚａｗａ　　他ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、
　、　２７．１８３３　（１９８６）　）記述の方法に
よる。即ち、リチウム、ナトリウム、カリウムなどの金
属エノラートとしたのち、モリブデンオキソ錯体や、オ
キサシリジン化合物と反応させることにより、水酸基が
導入され、α−ヒドロキシ−β−トリフルオロメチルエ
ステル（４）とすることができる。エステルを水素化リ
チウムアルミニウムなどで還元したのち、生成したジオ
ールな保護する。ジオールの保護には通常用いられる保
護基を採用することかでき、たとえばイソプロピリデン
基、シクロへキシリデン基、メトキシエチリデン基など
を用いることができる。この時、−級水酸基の保護基で
あるトリオルガノシリル基は、はずれて水酸基に戻り、
化合物（５）となる。
次ぎに一級水酸基をアルデヒドに酸化する酸化例として
は、クロム酸系の酸化剤、Ｃｏ１１ｉｎｓ試薬、ビリジ
ニウムクロロクロマート、ビリジニウムジクロマートや
、ジメチルスルホキシド−ジシクロヘキシルアミン（Ｄ
ＭＳＯ−ＤＯＧ）法、Ｄａｎｉｅｌ−３ｗｅｒｎ法、（
：ｏｒｅｙ−Ｋｉｍ法などを用いることができる。この
のちに、先に保護したジオールの保護基をはずす。この
時、通常の脱保護の条件を用いるが、たとえば８０％−
酢酸−水などの系を用いることができる。
生成したラクトール（ジヒドロキシアルデヒド）をピリ
ジン中、無水酢酸と反応させることによりジアセテート
［ＩＩ］”（Ｒ２がアセチル基である場合）に導くこと
ができる。
以上、３−トリフルオロメチルペントフラノシドの製造
法について記したが、本化合物の製造法は、本方法に限
られるものではない。
以下、参考例、実施例により具体的に説明するが、本発
明はこれら実施例に限られるものではない。
参考例１ １−トリフルオロメチル−３−プロパンジオール４．７
　ｇ　（３２，６ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド６０ｍ１に溶解し、イミダゾール６、６６　ｇ（
９７，８ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。ここにｔ
−ブチルジメチルシリルクロリド６、８５　ｇ（４５，
６ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を１
時間かけて滴下した。１５時間後、水にあけ、エーテル
で抽出した。シリカゲルカラムクロマトグラフ精製し、
表掲化合物を８．３５ｇ（収率９５％）得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（（：ＤＣｌｉ）δ０．１０　（ｓ、　６
Ｈ）　、　０．９０　（ｓ、　９８）　。
１、８−１．９　（ｍ、　２Ｈ）　、　３．８−４．０
　（ｍ、　２Ｈ）　。
４．１−４．３　（ｍ、　ＬＨ）　。
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＣＣｌ３Ｆ基準）δ−８
０，４０３ｐｐｍ　（ｄ）　。
参考例２ Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎの酸化剤２７ｇ　（６３，７ｍ
ｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍｌ）の懸濁液に、
参考例１で製造したアルコール５　ｇ　（１’Ｊ、４　
ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（８０ｍｌ）を室温で
加えた。２．５時間後、チオ硫酸ナトリウムム・５水和
物１００ｇの飽和炭酸ナトリウム水溶液（６００ｍｌ）
を加え、エーテル抽出した。カラムクロマトグラフ精製
し表掲化合物を４．７７ｇ　（収率９６％）得た。
’）ｌ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δＤ、　００　（ｓ、　
３Ｈ）　、　０．０１３　（ｓ、　３Ｈ）　。
０、７８　（ｓ、　４．５８）　、　０．８５　（ｓ、
　４．５８）　。
１、９−２．０　（ｍ、　２Ｈ）　、　２．８−２．９
　（ｍ、　ＩＨ）　。
３、８−３．９　（ｍ、　ＬＨ）　、　３．９−４．１
　Ｃ＋＋＋、　ＩＨ）　、　４．５０　（ｂｒ、　ｓ）
”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤ（：１３．ＣＣ１，Ｆ基準）−８０
，３ｐｐｍ　（ｓ、　ＩＦ）　、　−８７，５ｐｐｍ　
（ｓ、　２Ｆ）　。
参考例３ 水素化ナトリウム０．８９　ｇ　（２２，３ｍｍｏｌ）
のベンゼン懸濁液（５０ｍｌ）を０℃に冷却し、ジエチ
ルホスホノ酢酸エチル４．７９　ｇ　（２１，３ｍｍｏ
ｌ）のベンゼン溶液（２０ｍｌ）を１５分間に滴下した
。室温で３０分撹拌後、参考例２で製造したケトン４．
７７　ｇ（１８，６ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（２０ｍ
ｌ）を１５分かけて滴下した。１．５時間後、水を加え
、エーテルで抽出した。カラムクロマトグラフ精製し、
表掲化合物（オレフィンのＥ体と２体の混合物）を４．
１　ｇ　（収率６８％）得た。
異性体の１つ： ’　Ｈ−ＮＭＲ（にＤＣＩ　３）δ０．００　（ｓ、　
６Ｈ）　、　０．８３　（ｓ、　９）１）　。
１、２６　（ｔ、　Ｊ＝７．６Ｈｚ、　３Ｈ）　、　２
．８８　（ｔ、　Ｊ＝７．４Ｈｚ、　２Ｈ）　。
３．７３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８（Ｑ
、Ｊ−７，６Ｈｚ、２Ｈ）。
６、３５　（ｓ、　１Ｂ）　。
”　Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｉ、ＣＧ１３Ｆ基準）　−６
９，５ｐｐｍ異性体の１つ： ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ０．００　（ｓ、　６Ｈ
）　、　０．８２　（ｓ、　９Ｈ）　。
１、２５　（ｔ、　Ｊ＝７．６Ｈｚ、　３Ｈ）　、　２
．４０　（ｔ、　Ｊ＝７．４Ｈｚ、　２Ｈ）　。
３、７３　（ｔ、　Ｊ＝７．４Ｈｚ、　２Ｈ）　、　４
．１９　（ｑ、　Ｊ−７，６Ｈｚ、　２Ｈ）　。
６、１２　（ｓ）　。
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，Ｃ：Ｃ１，Ｆ基準）　−
６２，２ｐｐｍ（ｓ）。
参考例４ 参考例３で製造したα、β−不飽和エステル２、９３　
ｇ　（８，９ｎ＋ｍｏｌ）をエタノール（７０ｍｌ）に
溶解し、５％パラジウム−炭素０．３０　ｇの存在下、
水素添加を行なった。１時間後、セライト濾過し、カラ
ムクロマトグラフ精製し、３−トリフルオロ−５−ｔ−
ブチルジメチルシロキシペンクン酸エチルエステル２．
６４ｇ　（収率９ｏ％）を得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　６０．０５　（ｓ、　
６Ｈ）　、　０．９０　（ｓ、　９Ｈ）　。
１、２７　（ｔ、　Ｊ＝７．６Ｈｚ、　３Ｈ）　、　１
．６−１．７　（ｍ、　ＬＨ）１、８−２．０　（ｍ、
　ＩＨ）　、　２．４６　（ｄｄ、　Ｊ＝１６．７．７
．４Ｈｚ。
ＩＨ）　、　２．５８　（ｄｄ、　Ｊ：１６．７．７．
４Ｈｚ、　ＬＨ）　。
２．８−３．０　（ｍ、　ＩＨ）　、　３．７３　（ｔ
、　Ｊ＝７．４Ｈｚ、　２Ｈ）　。
４．１７（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２１（）。
”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、ＣＣ１，Ｆ基準）−７２，
０ｐｐｍ（ｄ、に９．２４Ｈｚ）。
ジイソプロピルアミド（９，６ｍｍｏｌ）のテトラヒド
ロフラン溶液（２５ｍｌ）を−７８℃に冷却し、上記製
造したエステル２．６４ｇ　（８，０５ｍｍｏｌ）のテ
トラヒドロフラン溶液（３０ｍｌ）を３０分かけて滴下
した。
３０分後、モリブデンオキソ錯体５．２　ｇ　（１２ｍ
ｍｏｌ）を５分かけて加えた。４５分かけて一４０℃に
昇温し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、エーテル
で抽出した。カラムクロマト精製し、表掲化合物を２．
３８ｇ　（収率８６％）得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ：Ｉｇ）　　６０．０６　（ｓ、
　２．４８）　、　０．０７　（ｓ、　２．４Ｈ）　。
０、０９　（ｓ、　１．２Ｈ）　、　１．８８　（ｓ、
　４．５Ｈ）　。
１．８９（ｓ、４．５Ｈ）、１．３７（ｔ、Ｊ＝７．６
Ｈｚ、２Ｈ）。
１．７−２．０（ｍ、２Ｈ）、２．９−３．０（ｍ、Ｉ
Ｈ）。
３．１５（ｂｒｓ、０．２Ｈ）、　　３．３８（ｂｒｓ
、０．８Ｈ）。
３、６５　（ｔ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ、　１．６Ｈｚ）　
。
３、７７　（ｔ、　Ｊニア、　０Ｈｚ、　０．４Ｈｚ）
　。
４、２６　（ｑ、　Ｊ＝７．６Ｈｚ、　２Ｈ）　、　４
．３５　（ｂｒｓ、　０．２Ｈ）　。
４、５５　（ｂｒｓ、　０．８Ｈ）。
”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＣＣ１，Ｆ基準）−６６、
６ｐｐｍ　（ｄ、　Ｊ＝９．４３Ｈｚ、　０．６Ｆ）　
。
−６８，７ｐｐｍ　（ｄ、　Ｊ：９．８Ｈｚ、　２．４
Ｆ）　。
参考例５ 水素化リチウムアルミニウム０．５３ｇ　（１，３８ｍ
ｍｏｌ）をエーテル（３０ｍｌ）に懸濁し、ｏ　’ｃに
冷却した。ここに参考例４で製造したヒドロキシエステ
ル２．３８ｇ　（６，９２ｍｍｏｌ）を加え、１時間加
熱還流した。冷却後、２Ｎ−塩酸を加え、酢酸エチルで
抽出しトリオール１．２８ｇを得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　　６０．１２（ｓ、６１
（）、０．９３（ｓ、９ｔ（）。
１．８−２．０（ｍ、２Ｈ）、２．４−２．６（ｍ、　
ＬＨ）。
３．０５　（ｂｒｓ、　２Ｈ）　、　３．６−３．８　
（ｍ、　３Ｈ）　。
３、８−３．９　（ｍ、　ＩＨ）　、　４．０−４．１
　（ｍ、　ＩＨ）トリオール１．２８ｇ　（６，９ｍｍ
ｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に
溶解し、２，２−ジメトキシプロパン（７ｍｌ）および
ｐ−トルエンスルホン酸０．１０　ｇを加え室温で１５
時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、
トルエンで抽出し、カラムクロマト精製により、表掲化
合物０．８１ｇ　（収率５２％）を得た。
’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　！　）　δ１．３−１．４
（ｍ、６Ｈ，ＣＭｅｚ）。
１、８−２．０　（ｍ、　２８）　、　１．４−１．５
　（ｍ、　ＬＨ）　。
３、５−３．６　（ｍ、　２Ｈ）　、　３．７−３．８
　（ｍ、　２Ｈ）　。
３、７−３．９　（ｍ、　ＩＨ）　、　４．０−４．３
　（ｍ、　ＬＨ）　。
ＩＲ（ＣＨＣＬ３）　３４ｇ０，１２１０．７５０ｃｍ
−’参考例６ 参考例５で製造したアルコール３．７７ｇ　（１，６ｍ
ｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍｌ）に溶解し、ピリ
ジニウムクロロクロマート５ｇを加え、室温で８時間撹
拌した。エーテルを加え、セライト濾過した後濃縮し、
アルデヒド１．９ｇを得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　　δ１．３４　（ｓ、　
３Ｈ）　、　１．３８　（ｓ、　３Ｈ）　。
２、７−３．２　（ｍ、　３Ｈ）　、　３．７−３．８
　（ｍ、　１ｌ−１）　。
４、１−４．３　（ｍ、　２Ｈ９，９，７５（ｓ、　０
．３８）　。
９．７８（ｓ、０．７Ｈ）。
”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，ＣＣ１，Ｆ基準）−６８，
８ｐｐｍ　（ｄ、　Ｊ＝９．６２Ｈｚ、　０．９Ｆ）　
。
−７０，ｌｐｐｍ　（ｄ、　Ｊ＝８．８７Ｈｚ、　２．
　ＩＦ）　。
上記製造したアルデヒド１．１５ｇを８０％酢酸に溶解
し、５０°Ｃで１時間撹拌した。溶媒を留去した後、ピ
リジン（１０ｍｌ）　、無水酢酸（５ｍｌ）を加え、室
温で４．５時間撹拌した。ピリジン、無水酢酸等を留去
し、残渣をカラムクロマトにより精製して、表掲化合物
を２．２　ｇ　（収率４０％）を得た。
’Ｈ−ＮＪＲ（ＣＤＣ１，）　　６２．０５　（ｓ、　
３．６８）　、　２．０８　（ｓ、　２．４８）　。
２、０−２．２　（ｍ、　２）１）　、　２．５−２．
６　（ｍ、　０．６８）　。
２、８−２．９　（ｍ、　０．４８）　、　４．１−４
．５　（ｍ、　３Ｈ）　。
６、３５　（ｂｒｓ、　ＬＨ）　。
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、ＣＣ１，Ｆ基準）−７０
、Ｏｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、１．８Ｆ）。
−７０，２ｐｐｍ　（ｄ、　Ｊ＝８．２５Ｈｚ、　１．
２Ｆ）　。
実施例１ 参考例６で製造したアセチルグリコシド０，４２ｇ　（
１，６ｍｍｏｌ）を１．２−ジクロロエタン（１０ｍｌ
）に溶解し、２，４−ジトリメチルシロキシピリミジン
０．４６ｇ　（２，０ｍｍｏｌ）　、およびトリフルオ
ロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステルの１．２
−ジクロロエタン溶液Ｌ　６ｍｌ　（１，６ｍｍｏｌ）
を加え、４０分間加熱還流した。飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。カラムク
ロマトグラフ精製し、１−　（２，３−ジデオキシ−３
−トリフルオロメチル−５−０−アセチルペントフラノ
シル）ウラシル０．２ｇを得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δ２．１４　（ｓ、　
３Ｈ）　、　２．２５　（ｓ、　３ｌ−１）　。
２、２−２．４　（ｍ、　ＬＨ）　、　２．６−２．９
　（ｍ、　ＩＨ）　。
３．０−３．２（ｍ、１ｌ−１）、４．１−４．４（ｍ
、３Ｈ）。
５、７５　（ｄ、　Ｊ＝８．０Ｈｚ、　０．５Ｈ）　。
５、８０　（ｄ、　に９．６Ｈｚ、　０．５Ｈ）　。
６、０４　（ｔ、　Ｊ＝６．５Ｈｚ、　０．５Ｈ）　。
６、２０　（ｔ、　Ｊ＝６．５Ｈｚ、　０．５ｌ−１）
　。
７、４１　（ｄ、　Ｊ＝８．０Ｈｚ、　０．５Ｈ）　。
７、４７　（ｄ、　Ｊ：９．６ｌ−１ｚ、　０．５Ｈ）
　、　９．０５　（ｄｒｓ、　１）１）　。
”Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，Ｃ：Ｃｌ３Ｆ基準）−７０
，５５ｐｐｍ　（ｄ、　Ｊ＝８．７Ｈｚ、　１．５Ｆ）
　。
−７０，５６ｐｐｍ　（ｄ、　Ｊ＝８．７Ｈｚ、１．５
Ｆ）　。
上で製造したアセチル体２０ｍｇ（０，０６８ｍｍｏｌ
）をメタノール２ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１８ｍｇ
（０，１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。
メタノールな留去後、ショートカラムクロマト精製し、
表掲化合物１６ｍｇ得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　δ２．３−２．５　（ｍ
、　ＩＨ）　。
２、６８　（ｄｔ、　Ｊ：１４．６．５Ｈｚ、　ＩＨ）
　。
２．８８　（ｄｄｄ、　Ｊ＝６．７．１０．２．１５．
３Ｈｚ、　ＩＨ）。
３、６８　（ｄｄ、　Ｊ＝１２．３．７Ｈｚ、　０．４
Ｈ）　。
３．７８（ｄｄ、Ｊ＝１３．４．２Ｈｚ、０．６８）。
３、９２　（ｄｄ、　Ｊ−１２，３，７Ｈｚ、　０．４
８）　。
４、００　（ｄｄ、　、、ｂ１３．４．２Ｈｚ、　０．
６８）　。
４、３−４．４　（ｍ、　０．６Ｈ）　、　４．６−４
．７　（ｍ、　Ｄ、　４Ｈ）　。
５．７８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、０．６Ｈ）。
５、８３　（ｄ、　Ｊ＝８．４Ｈｚ、　０．４８）　。
６、２２　ｆｄ、　Ｊ−６，５Ｈｚ、　０．６８）　。
６、２４　ｆｔ、　Ｊ＝６．５Ｈｚ、　０．４Ｈ）　。
７、７８　（ｄ、　Ｊ＝８．４Ｈｚ、　０．４８）　。
８．１３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、０．６Ｈ）。
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ、ＣＣ１，Ｆ基準）−７１
，、５９ｐｐｍ　（ｄ、　Ｊ＝９．５Ｈｚ、　１．２８
）　。
−７２，２ｐｐｍ　（ｄ、　Ｊ＝９．４Ｈｚ、　１．８
Ｈ）　。
実施例２ がチミン　基である　Ａ勿　のＡ 参考例６で製造したアセチルグリコシド８６ｍｇ（０，
３２ｍｍｏｌ）を１．２−ジクロロメタン（６ｍｌ）に
溶解し、２，４−ジトリメチルシロキシ−５−メチルビ
リジン９６ｍｇ（０，４０ｍｍｏｌ）、およびトリフル
オロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステルの１．
２−ジクロロエタン溶液０．３８ｍ１（０，３８ｍｍｏ
ｌ）を加え、１時間加熱還流した。実施例１と同様に後
処理し、１−（２，３−ジデオキシ−３−トリフルオロ
メチル−５−〇−アセチルペントフラノシル）チミン４
２ｇを得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（（：ＤＣ：Ｉ３）　　δ２．０２　（ｓ
、　２Ｈ）　、　２．０３　（ｓ、　ＬＨ）　。
２、２０　（ｓ、　３Ｈ）　、　２．３−２．５　（ｍ
、　ＩＨ）　。
２、．７−３．０（ｍ、ＬＨ）、３．１−３．３（ｍ、
ＬＨ）。
４、２−４．５　（ｍ、　ＩＨ）　、　６．１５　（ｔ
、　Ｊ−７，０Ｈｚ、　０．７）１）　。
６、３２　（ｔ、　Ｊニア、　０Ｈｚ、　０．３Ｈ）　
、　７．３４　（ｓ、　０．３８）　。
７、３５　（ｓ、　０．７Ｈ）　、　９．３３　（ｂｒ
ｓ、　ＩＩＨ）　。
１９Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、ＣＣ１，Ｆ基準）−７０
，６０ｐｐｍ　（ｄ、　Ｊ＝８．７Ｈｚ、　０．９Ｆ）
　。
−７０，６１ｐｐｍ　（ｄ、　Ｊ＝ｌ１１．９Ｈｚ、　
２．１Ｆ）　−上で製造したアセチル体４２ｍｇをメタ
ノール３ｍｌに溶解し、炭酸カリウム３６ｍｇ（０，２
６ｍｍｏＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。メタノー
ルな留去後、カラムクロマトグラフ精製し、表掲化合物
３２ｍｇ得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄｓ）δ１．８２　（
ｓ、　１．８Ｈ）　。
１．８５（ｓ、１．２８）、　２．２−２．４（ｍ、Ｉ
Ｈ）。
２、４−２．９　（０１，２Ｈ）　、　３．３−４．１
　（ｍ、　３Ｈ）　。
４、２−４．３　（ｍ、　０．６Ｈ）　、　４．５−４
．６　（ｍ、　０．４８）　。
６、２１　（ｔ、　Ｊ＝６．０Ｈｚ、　０．６８）　。
６、２６　（ｔ、　Ｊ＝６．０Ｈｚ、　０．４ｔ（）、
　７．５０　（ｓ、　０．４Ｈ）　。
７゜８ｚ　（ｓ、　０．６Ｈ）　。
”Ｆ−ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄｓ、ｃｃ１ｓＦ基準
）−７０，３ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１．８８）
。
−６９，７ｐｐｍ　（ｄ、　Ｊ＝９．２Ｈｚ、　１．２
８）　一実施例３ 参考例６で製造したアセチルグリコシド４４ｍｇ（０，
１６ｍｍｏｌ）を１．２−ジクロロエタン（４ｍ１．）
に溶解し、６−ドリメチルシリルアミノー９−トリメチ
ルシリルプリン６６ｍｇ（０，２４ｍｍｏｌ）およびト
リフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル
の１，２−ジクロロエタン溶液０．２４ｍ１（０，２４
ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。実施例と同様
に後処理し、９−（２，３−ジデオキシ−３−トリフル
オロメチル−５−０−アセチルペントフラノシル）アデ
ニンを１６ｇ得た。
’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）　６２．０５　（ｓ、
　３Ｈ）　、　２．０６　（ｓ、　３Ｈ）　。
’１．６−３．０　（ｍ、　３Ｈ）　、　４．０−４．
４　（ｍ、　３Ｈ）　。
５、７−５．８　（ｍ、　１）ｔ）　、　７．９８　（
ｓ、　ＩＨ）　、　７．９８　（ｓ、　ＬＨ）　。
８、３７　（ｓ、　ＬＨ）　。
上で製造したアセチル体１６ｍｇをメタノール２ｍｌに
溶解し、炭酸カリウム２０ｍｇを加え、室温で１５分撹
拌した。メタノールな留去後、クロマトグラフ精製し、
表掲化合物８ｍｇを得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ３）δ２．　Ｏ−２
，５（ｍ、　３Ｈ）　。
２、３−３．１　（ｍ、　２Ｈ）　、　３．６−３．７
　（ｍ、　ＩＨ）　。
６、４２　（ｔ、　Ｊ＝６．８１（ｚ、　ＩＨ）　、　
６．７８　（ｂｒｓ、　ＩＨ）　。
８、２３　（ｓ、　ＬＨ）　、　８．２６　（ｓ、　Ｌ
Ｈ）　。
”Ｆ−ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄｚ、ＣＣ１ａＦ基準
）−７０，８ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ）。
実施例４ 参考例６で製造したアセチルグリコシド７８ｍｇ（０，
２８ｍｍｏｌ）を　１，２−ジクロロエタン（６ｍｌ）
に溶解し、２−トリメチルシリルアミノ−６−トリメチ
ルシロキシ−９−トリメチルシリルプリン２００ｍｇ　
（０，５４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホ
ン酸トリメチルシリルエステルの１．２−ジクロロエタ
ン溶液０．５０ｍ１（０，５０ｍｍｏｌ）を加え、１．
５時間加熱還流した。実施例１と同様に後処理し、９−
　（２，３−ジデオキシ−３−トリフルオロメチル−５
−０−アセチルペントフラノシル）グアニンを２４ｍｇ
を得た。
上記製造したアセチル体２４ｍｇをメタノール４ｍｌに
溶解し、炭酸カリウム２０ｍｇ（０，１５ｍｍｏＬ）を
加え、室温で２０分撹拌した。メタノールな留去後、カ
ラムクロマトグラフ精製し、表掲化合物１０ｍｇを得た
。
’ｌ（−ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）　　６２．２−３．０　
（ｍ、　３Ｈ）　。
３、４−３．６　（ｍ、　２Ｈ）　、　３．７−３．９
　（ｍ、　ＩＨ）　。
６、１−６．２　（ｍ、　ＬＨ）　、　７．７３　（ｂ
ｒｓ、　ＩＨ）　。
１９Ｆ−ＮＭＲ（（：Ｄ３０Ｄ） −７０，７ｐｐｍ（ｄ、　Ｊ＝１０．６Ｈｚ、　１．５
Ｆ）　。
−７１，３ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１．５Ｆ）。
実施例５ 実施例１で製造したトリフルオロメチルウラシル５４ｍ
ｇ　（０，２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３ｍｌに溶解
し、２−メシチレンスルホニルクロリド８６ｍｇ（０，
４ｍｍｏ１）、トリエチルアミン０．１４（１，０ｍ１
）をを加え、１５時間室温で撹拌した。真空ポンプで低
沸点物を留去後、飽和アンモニア／メタノール（３ｍｌ
）を加え、室温で１５時間撹拌した。減圧下濃縮後、Ａ
ｍｂｅｒｌｉｔｅ　ＣＧ−１２０Ｈ＋型に吸着させ、水
洗後５％−アンモニア水で溶出し表掲化合物を５０ｍｇ
得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）　δ２．２−２．５　（ｍ
、　ＬＨ）　。
２、６−２．８　（ｍ、　１）１）　、　２．８−３．
０　（ｍ、　ＩＨ）　。
３、６７　（ｄｄ、　Ｊ工１３．３．７Ｈｚ、　０．４
Ｈ）　。
３、７０　（ｄｄ、　Ｊ＝１３．３．７Ｈｚ、　０．６
Ｈ）　。
３、９０　（ｄｄ、　Ｊ＝１３．３゜５Ｈｚ、　０．４
８）　。
４、００　（ｄｄ、　Ｊ＝１３．３．５Ｈｚ、　０．６
Ｈ）　。
４、３−４．４　（ｍ、　０．６Ｈ）　、　４．６−４
．７　（ｍ、　０．４８）　。
５、９６　（ｄ、　Ｊ：８．０Ｈｚ、　０．６Ｈ）　。
６、００　（ｄ、　Ｊ＝８．０Ｈｚ、　０．４８）　。
６、２５　（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　ｌ）り　。
７、８０　（ｄ、　Ｊ＝８．０Ｈｚ、　０．４＋（）　
。
８、１３　（ｄ、　Ｊ：８．０Ｈｚ、　０．６８）　。
”Ｆ−ＮＭＲ（（：Ｄ、０Ｄ） −７１、６ｐｐｍ　（ｄ、　Ｊ＝９．４Ｈｚ、　１．２
Ｆ）　。
−７２，０ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１．８Ｆ）。

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）下記式［ I ］で表される２，３−ジデオキシ−
    ３−トリフルオロメチルペントフラノシド誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼…［ I ］ ただし、Ｒは核酸塩基類または核酸塩基類縁体の残基。
  2. （２）下記式［II］で表される１−置換−２，３−ジデ
    オキシ−３−トリフルオロメチルペントフラノシド誘導
    体を核酸塩基類の残基を用いヌクレオシドに変換するこ
    とを特徴とする 下記式［ I ］で表される２，３−ジデオキシ−３−ト
    リフルオロメチルペントフラノシド誘導体の製造方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼…［ I ］ ただし、Ｒは核酸塩基類または核酸塩基類縁体の残基。 ▲数式、化学式、表等があります▼…［II］ ただし、Ｒ＾１は水素原子、あるいは水酸基の保護基。 Ｒ＾２は水素原子、あるいは水酸基の 保護基。
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