JPH07278178A - ２’置換−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシド及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】２’置換−２’，３’−ジデヒドロ−２’，
３’−ジデオキシヌクレオシド誘導体とその製造方法、
及び該化合物を用いた２’，３’−ジデヒドロ−２’，
３’−ジデオキシヌクレオシドの製造方法を提供するこ
と。 【構成】２’，２’−ジデオキシヌクレオシド誘導体
（２）を酸化剤と反応し、次いで熱脱離反応に付し、化
合物（３）を得、これを酸化し、化合物（１）を得る。
化合物（１）を還元し、化合物（６）を得、これを脱保
護し、２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−デオキシ
ヌクレオシド（５）を得る。 【化１】 Ｒ¹ は水酸基の保護基、Ｒ² はアルキル基、アラルキル
基又はアリール基（これらは置換されていてもよい）、
Ｂは核酸塩基、Ｘは硫黄又はセレンである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、２’置換−２’，３’
−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシド
（１）に関する。また本発明は、該化合物（１）及び
２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌク
レオシド（６）の製造方法並びに化合物（１）を製造す
るための中間体に関する。

【０００２】

【従来の技術】２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−
ジデオキシヌクレオシド（５）は、抗エイズウイルス活
性等の抗ウイルス活性をはじめとして、種々の生理活性
を有する化合物であると同時に、医薬品として有用な関
連化合物を製造するための重要な合成中間体である（Ch
u ら、J. Org. Chem., 54, 2217 (1989)）。従って、化
合物（５）を簡便且つ効率よく製造する方法を開発する
ことは、医薬品の開発を行う上で有効である。

【０００３】従来、２’，３’−ジデヒドロ−２’，
３’−ジデオキシヌクレオシド（５）の製造方法として
は、例えば以下のものがある。 １）天然より得られるリボヌクレオシドから製造する方
法（Chu ら、J. Org.Chem., 54, 2217 (1989)等）。

【０００４】２）天然より得られる２’−デオキシヌク
レオシドから製造する方法（Mansuri ら、J. Med. Che
m., 32, 461 (1989) 等）。 ３）糖と核酸塩基との縮合反応を利用する方法（H. Kaw
akami ら、Chem. Lett.1459 (1990)等）。

【０００５】しかしながら、１）及び２）の方法におい
ては、原料となるヌクレオシドが資源的に限られてお
り、大量調製には適さない。更に１）の方法では有害な
スズ化合物を使用しなければならないという問題点を有
する。また、２）の方法では強塩基を使用しなければな
らず危険を伴う。また、３）の方法では、糖と核酸塩基
との縮合は反応の段階や、糖部分を調製する段階での立
体選択性があまり高くない。

【０００６】一方、化合物（５）を製造するための方法
において、化合物（１）は、重要な中間体であるととも
に、化合物（５）と同様の抗ウイルス活性が期待できる
ものである。また、化合物（１）も前記化合物（５）と
同様に医薬品の合成に有用な化合物であり、この化合物
を安価に提供すること、及び簡便な合成法を開発するこ
と、並びに該合成法の中間体である化合物（３）及び化
合物（４）を提供することは有効なことである。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、かかる点に
鑑みてなされたものであり、その第一の目的は、２’，
３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシ
ド（５）を製造するための中間体である２’置換−
２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌク
レオシド誘導体（１）を提供することにある。

【０００８】また、本発明の第二の目的は、前記化合物
（１）を製造するための方法を提供することにある。更
に、本発明の第三の目的は、前記化合物（１）を用いた
２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌク
レオシド（５）の製造方法を提供することにある。

【０００９】本発明の第四の目的は、前記２’置換−
２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌク
レオシド誘導体（１）を製造するための中間体である化
合物（３）及び（４）を提供することにある。

【００１０】ここで、本発明の化合物（１）から（４）
（後述する（２’）及び（２”）を含む）は、Ｘとして
硫黄又はセレン原子を含有するが、本発明においてＸは
硫黄原子が好ましい。従って、本発明では下記一般式で
表わされる４種の化合物が好ましい。

【００１１】

【化１０】 但し、Ｒ¹ は水酸基の保護基を表す。Ｒ² はアルキル
基、アラルキル基又はアリール基を表し、これらは置換
されていてもよい。Ｂは核酸塩基を表わす。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明の目的は、以下に
示す２’置換−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−
ジデオキシヌクレオシド（１）の製造方法、及び該化合
物（１）を使用した２’，３’−ジデヒドロ−２’，
３’−ジデオキシヌクレオシド（５）の製造方法によっ
て達成される。また、本発明は、該方法で製造される
２’置換−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデ
オキシヌクレオシド（１）を提供する。

【００１３】従って、本発明の一側面は、以下の（ａ）
及び（ｂ）の工程を具備したことを特徴とする２’置換
−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌ
クレオシド（１）の製造方法である。 （ａ）下記反応式に示されるように、一般式（２）で表
される２’，２’−ジ置換−２’，２’−ジデオキシヌ
クレオシド誘導体を酸化剤と反応し、その後、得られた
生成物を熱脱離反応に付すことによって、一般式（３）
で表される２’置換ヌクレオシド誘導体を得る工程。

【００１４】

【化１１】

【００１５】但し、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＢは先に定義したと
おりであり、Ｘは硫黄又はセレン原子を表わす。 （ｂ）下記反応式に示されるように、化合物（３）を酸
化剤で酸化し、一般式（１）で表される２’置換−
２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌク
レオシドを直接に得る工程。

【００１６】

【化１２】

【００１７】但し、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｂ及びＸは先に定義し
たとおりである。また、上記製造方法は、下記反応式に
示されるように上記工程（ｂ）において化合物（３）を
酸化剤で酸化し、一般式（４）で表される中間体を得た
後、該化合物（４）を更に酸化反応に付し、一般式
（１）で表される化合物を得ることを特徴とする製造方
法とすることができる。

【００１８】

【化１３】

【００１９】但し、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｂ及びＸは先に定義し
たとおりである。更に本発明の他の側面としては、以下
の工程（ｃ）及び（ｄ）を具備した２’，３’−ジデヒ
ドロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシド（５）の製
造方法である。

【００２０】（ｃ）下記反応式に示されるように、化合
物（１）を還元して、一般式（６）で表される２’，
３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシ
ドの保護体を得る工程。

【００２１】

【化１４】

【００２２】但し、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｂ及びＸは先に定義し
たとおりである。 （ｄ）下記反応式に示されるように、化合物（６）を脱
保護することにより、一般式（５）で表される２’，
３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシ
ドを得る工程。

【００２３】

【化１５】

【００２４】但し、Ｒ¹ 及びＢは先に定義したとおりで
ある。さらに、本発明は、前記２’置換−２’，３’−
ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシド誘導
体（１）を製造するための中間体である下記化合物
（３）及び（４）を提供する。

【００２５】

【化１６】

【００２６】但し、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｂ及びＸは先に定義し
たとおりである。以下に本発明をさらに詳細に説明す
る。本発明において、核酸塩基とは、プリン若くはピリ
ミジン塩基を意味し、具体的にはアデニン、グアニン、
シトシン、ウラシル、チミン等を表わす。

【００２７】本発明において、アルキル基は、炭素数１
から１０、好ましくは１から６の直鎖、分岐、又は環状
の飽和若しくは不飽和の炭化水素を意味する。また、ア
リール基は、炭素数６から１２、好ましくは６から８の
芳香族炭化水素を意味し、これらは置換基を有していて
も、またいなくてもよい。

【００２８】アルコキシ基とは、炭素数１から１０、好
ましくは１から４の直鎖又は分枝の飽和若くは不飽和の
炭化水素を含有するアルキルオキシ基を意味する。アラ
ルキル基とは、炭素数７から２５、好ましくは７から２
０の、アリール基が置換した直鎖、分枝、又は環状アル
キル基を意味する（アルキル基及びアリール基は上記と
同じ意味である。）。

【００２９】トリオルガノシリル基とは、炭素数１から
１０、好ましくは３から６のアルキル基若しくはアリー
ル基を３種類含有するオルガノシリル基を意味する（ア
ルキル基及びアリール基は上記と同じ意味である。）。
具体的には、トリメチルシリル基、トリエチルシリル
基、トリフェニルシリル基、tert−ブチルジメチルシリ
ル基、tert−ブチルジフェニルシリル基等である。

【００３０】アシル基は、炭素数２から１０、好ましく
は２から８のアルキルカルボニル基、又はアリールカル
ボニル基を意味する（アルキル基及びアリール基は上記
と同じ意味である。）。

【００３１】アルキルオキシカルボニル基は、炭素数１
から１０、好ましくは１から６のアルキル基を有するも
のである（アルキル基は上記と同じ意味である。）。例
えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等
がある。

【００３２】アリールオキシカルボニル基は、炭素数６
から１５、好ましくは６から１０のアリール基を有する
ものである（アリール基は上記と同じ意味である）。例
えば、フェノキシカルボニル基等がある。

【００３３】更に、ハロゲンとは、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。更に、塩基と
は、有機塩基又は無機塩基であり、具体的には、例えば
トリ（ｎ−ブチル）アミン、１，８−ジアザビシクロ−
［５．４．０］−ウンデカ−７−エン、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム等がある。

【００３４】本発明において、エーテル系溶媒とは、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等を
いう。炭化水素系溶媒とは、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等をいう。

【００３５】ハロゲン系溶媒とは、四塩化炭素、クロロ
ホルム、塩化メチレン等をいう。アルコール系溶媒と
は、メタノール、エタノール、２−プロパノール等をい
う。

【００３６】本発明の一つの側面である本発明の化合物
（１）は、核酸塩基がペント−２−エノフラノシル基の
１位でβ配置で結合しており、２位にＲ² ＸＯ₂ −基が
置換している（ここでＸは硫黄原子又はセレン原子を表
わす）。ここで化合物（１）の置換基Ｒ¹ は、水酸基の
保護基を表す。本発明において、好ましいＲ¹ 基は、例
えば、ベンジル基、トリチル基等のアラルキル基、アセ
チル基、プロピオニル基、ピバロイル基、ベンゾイル基
等のアシル基、エトキシカルボニル基等のアルキルオキ
シカルボニル基、フェノキシカルボニル基等のアリール
オキシカルボニル基、又はトリメチルシリル基、tert-
ブチルジメチルシリル基、tert- ブチルジフェニルシリ
ル基等のトリオルガノシリル基等がある。またこれらの
保護基がフェニル基を有する場合は、フェニル基上に置
換基を有していてもよい。これらフェニル基上の置換基
は、特に限定されないが、アルキル基、ハロゲン原子、
ニトロ基、アルコキシ基等を例として挙げることができ
る。本発明において、好ましいＲ¹ 基はトリオルガノシ
リル基であり、tert−ブチルジフェニルシリル基が特に
好ましい。

【００３７】Ｒ² は、例えば、メチル基、tert- ブチル
基等のアルキル基、ベンジル基等のアラルキル基、フェ
ニル基等のアリール基等を挙げることができる。また、
これらの置換基が、フェニル基を有する場合は、フェニ
ル基上に置換基を有していてもよい。これらの置換基
は、特に限定されないが、アルキル基、ハロゲン原子、
ニトロ基、アルコキシ基等を例として挙げることができ
る。本発明で好ましいＲ² 基は、アリール基であり、フ
ェニル基が特に好ましい。

【００３８】Ｂは核酸塩基であり、本発明においてはウ
ラシル又はチミンが特に好ましい。本発明の一つの側面
である本発明の化合物（３）は、核酸塩基がペント−２
−エノフラノシル基の１位でβ配置で結合しており、２
位にＲ² Ｘ−基が置換している（ここでＸは先に定義し
たとおりである）。化合物（３）において、Ｒ¹ 基、Ｒ
² 基及びＢは上記化合物（１）で説明したものと同様で
ある。

【００３９】本発明の一つの側面である本発明の化合物
（４）は、核酸塩基がペント−２−エノフラノシル基の
１位でβ配置で結合しており、２位にＲ² Ｘ（Ｏ）−基
が置換している（ここでＸは先に定義したとおりであ
る）。本化合物（４）は、Ｒ²Ｘ（Ｏ）−基のＸ上の不
斉に起因した２種類のジアステレオマーが存在する。本
発明において、化合物（４）は、これら２種類のジアス
テレオマーを包含するものであり、これらは、単体であ
っても、また混合物であってもよい。

【００４０】また、化合物（４）のＲ¹ 基、Ｒ² 基及び
Ｂは上記化合物（１）で説明したものと同様である。本
発明の一つの側面である２’置換−２’，３’−ジデヒ
ドロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシド（１）の製
造方法について説明する。

【００４１】出発原料である化合物（２）は、本願発明
者らが先に開示した方法（Nucleosides & Nucleotides,
11, 1673 (1992)）によって調製される。この合成法で
得られた化合物（２）には、少量の立体異性体（α体）
が混入している。このα体は、化合物（２）から分離す
ることもできるが、本発明の工程（ａ）における精製の
ときに容易に分離することができるので、本発明ではα
体が混入したままで使用することができる。

【００４２】ここで化合物（２）のＲ¹ は水酸基の保護
基に用いられるものであれば特に限定されない。上記化
合物（１）で説明した保護基と同様な基を用いることが
できる。

【００４３】また、置換基Ｒ² も、上記化合物（１）で
説明した保護基を用いることができる。工程（ａ）は、
２’，２’−ジ置換−２’，３’−ジデオキシヌクレオ
シド誘導体（２）を、酸化剤を用いて２’位の置換基の
硫黄原子を酸化し、スルフィニル基とする工程と、該ス
ルフィニル基を、３’位の水素原子と共に熱脱離して
２’置換−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデ
オキシヌクレオシド誘導体（３）を得る工程である。

【００４４】本工程において、２’，２’−ジ置換−
２’，３’−ジデオキシヌクレオシド誘導体（２）の酸
化反応は、過酸化物類の存在下で行われる。本工程で使
用しうる過酸化物類は、スルフィドをスルホキシドへ変
換することができるものであれば特に限定されないが、
例えば、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素等の無
機過酸化物、過酢酸、ｍ−クロロ過安息香酸のような過
安息香酸誘導体等の有機過酸化物がある。本発明では、
有機過酸化物が好ましく、ｍ−クロロ過安息香酸が特に
好ましい。本工程の酸化反応の温度は、適切な溶媒中に
おいて室温以下の温度、好ましくは０℃から５℃で、化
合物（２）に対して等量から小過剰量の過酸化物類を用
いて行われる。具体的には、化合物（２）に対して、
１．０から１．１等量、好ましくは１．０５等量の過酸
化物類を用いる。反応の溶媒には、ジクロロメタン、ク
ロロホルム等のハロゲン系溶媒を好適に使用しうる。反
応時間は、１分から５時間、好ましくは５分から１時間
である。

【００４５】上記の酸化反応で得られた反応混合物を炭
酸水素ナトリウム水溶液等のアルカリ水溶液で処理し、
クロロホルム、ジクロロメタン等の溶媒で抽出すること
によって酸性物質を除去する。

【００４６】本酸化反応で得られる化合物は、下記に示
す２’位のアキシャル位の置換基のＸが酸化されたもの
（２’）と、エカトリアル位の置換基のＸが酸化された
もの（２”）の２種類の混合物となるが、次の熱脱離反
応で得られる生成物は、何れの化合物からも同じである
のでこの段階で化合物（２’）及び（２”）を分離する
必要はなく、そのまま次の熱脱離反応に進むことができ
る。

【００４７】

【化１７】

【００４８】但し、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｂ及びＸは先に定義し
たとおりである。熱脱離反応は、キシレン、トルエン等
の炭化水素系溶媒、又はジオキサン等のエーテル系溶媒
中、塩基の存在下で還流することによって行われる。塩
基は、化合物（２）に対して等量以上、好ましくは１．
１から２等量用いて行われる。反応時間は３０分から５
時間、好ましくは１から３時間である。

【００４９】本反応で使用しうる塩基としては、例えば
トリ（ｎ−ブチル）アミン、１，８−ジアザビシクロ−
［５．４．０］−ウンデカ−７−エン等の有機塩基、炭
酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基等が
挙げられ、中でも、有機塩基が好ましく、トリ（ｎ−ブ
チル）アミンが特に好ましい。

【００５０】上記の熱脱離反応により得られる目的の生
成物（３）は、反応混合物から結晶化、又はクロマトグ
ラフィー等の公知の方法で精製することにより単離する
ことができる。

【００５１】工程（ｂ）は、前記工程（ａ）で得られた
化合物（３）を酸化して、本発明の化合物（１）を得る
工程である。本工程の酸化反応の酸化剤は、前記工程
（ａ）で説明したものをそのまま使用することができ
る。例えば、酸化剤としては、メタ過ヨウ素酸ナトリウ
ム、過酸化水素等の無機過酸化物、及び過酢酸若しくは
ｍ−クロロ過安息香酸のような置換過安息香酸等の有機
過酸化物があり、これらのうち、有機過酸化物が好まし
く、中でも置換過安息香酸が好ましい。特に好ましいの
はｍ−クロロ過安息香酸である。また、反応条件として
は、室温で３０分から５時間、好ましくは１から２時間
が好適である。

【００５２】本工程に使用できる溶媒は、有機溶媒を使
用する場合は、過酸化物及び化合物（３）が溶解するも
のであれば特に限定されない。例えば、クロロホルム、
塩化メチレン等のハロゲン系溶媒を好適に使用すること
ができる。また、過酸化物の水溶液と化合物（３）が溶
解する有機溶媒との２相系の溶媒を用いることもでき
る。

【００５３】本発明において過酸化物は、通常化合物
（３）に対して過剰量使用する。具体的には、化合物物
（３）に対して２から２．５、好ましくは２．１から
２．２等量使用する。

【００５４】また、本発明では小過剰の過酸化物を用い
ることにより、化合物（３）を一旦化合物（４）とした
後、更に化合物（４）を上記酸化反応に付すことによっ
て、目的の化合物（１）を得ることができる。この場
合、化合物（４）は一旦単離しても、またしなくてもよ
い。この場合の過酸化物の使用量は、化合物（３）に対
して１から１．１、好ましくは１．０２から１．０５等
量使用する。

【００５５】反応条件としては、室温若しくはそれ以下
の温度、好ましくは０℃から５℃で１分から２時間、好
ましくは５から３０分が好適である。酸化反応が終了し
た後、必要に応じて炭酸水素ナトリウム水溶液のような
アルカリ性水溶液で処理し、過剰の酸を分解する。次
に、クロロホルム、酢酸エチル等の適切な有機溶媒で抽
出を行った後、結晶化又はクロマトグラフィー等の公知
の方法により精製を行う。

【００５６】以上のように、工程（ａ）及び（ｂ）によ
り本発明の化合物（１）を得ることができる。上記の工
程（ｂ）で得られる化合物（３）及び（４）は、化合物
（１）を得るための重要な中間体であり、本発明の化合
物である。

【００５７】次に、化合物（５）の製造方法を説明す
る。化合物（５）は、下記の工程（ｃ）及び（ｄ）を具
備する製造方法によって製造される。

【００５８】工程（ｃ）は２’置換−２’，３’−ジデ
ヒドロ−２’，３’−デオキシヌクレオシド（１）のス
ルホニル基を還元的に脱離し、２’，３’−デヒドロ−
２’，３’−ジデオキシヌクレオシドの保護体（６）を
得る工程である。

【００５９】本工程の還元反応は、無機化合物の存在下
で行われる。本反応で用いられる無機化合物には、アル
ミニウムアマルガム、ナトリウムアマルガム等の水銀合
金を用いることができ、好ましくはナトリウムアマルガ
ムを使用する。この場合に用いられる溶媒には、含水テ
トラヒドロフラン又はメタノール、エタノール等のアル
コール系溶媒がある。反応温度及び反応時間は、室温以
下、好ましくは−７８℃から−４５℃で１時間から１０
時間、好ましくは１時間から３時間である。

【００６０】また、本反応では、無機化合物としてナト
リウムジチオナトを用いることもできる。この場合の反
応は、炭酸水素ナトリウムのような塩基の存在下で行わ
れる。反応は、含水ジメチルホルムアミド、含水アルコ
ールのような含水有機溶媒中において、使用する反応溶
媒の還流温度で１から１０時間、好ましくは１から５時
間で好適に行われる。

【００６１】更に、本工程の還元反応は、遷移金属触媒
と有機金属化合物を組み合わせて行うことができる。遷
移金属触媒の例としては、ニッケルアセチルアセトナト
等の二価のニッケル化合物、パラジウムアセチルアセト
ナト等の二価のパラジウム化合物がある。また、有機金
属化合物の例としては、ブチルリチウム等のアルキルリ
チウム、臭化イソプロピルマグネシウム、塩化ブチルマ
グネシウム等のアルキルグリニヤール試薬がある。好ま
しい組合せとしては、二価のニッケル化合物とアルキル
グリニヤール試薬との組合せがあり、ニッケルアセチル
アセトナトと臭化イソプロピルマグネシウムとの組合せ
が特に好ましい。

【００６２】遷移金属触媒の使用量は、該金属触媒が触
媒として働く量であればよい。具体的には、０．０１か
ら３０mol ％、好ましくは０．１から２０mol ％使用す
る。有機金属化合物の使用量は、１から１０等量、好ま
しくは２から５等量である。反応はエーテル系溶媒中、
反応溶媒の還流温度において行われ、反応時間は、３か
ら１２時間が好適である。

【００６３】上記の還元反応で得られた反応混合物を、
濾過等の適切な後処理に付し、クロマトグラフィー等に
かけて精製して、目的とする２’，３’−ジデヒドロ−
２’，３’−ジデオキシヌクレオシドの保護体（６）を
純粋な形で得ることができる。

【００６４】工程（ｄ）は、２’，３’−ジデヒドロ−
２’，３’−ジデオキシヌクレオシドの保護体（６）を
脱保護し、２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−デオ
キシヌクレオシド（５）を得る工程である。

【００６５】化合物（６）の脱保護は、使用されている
保護基によって異なる。保護基に合わせて適切な脱保護
を行えばよい。例えば、保護基が、トリオルガノシリル
基である場合は、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶
媒に化合物（６）を溶解し、１．０から５等量、好まし
くは１．１から２等量のテトラ（ｎ−ブチル）アンモニ
ウムフルオリドを作用させることにより、脱保護を行う
ことができる。この場合、反応は−１０℃から５０℃、
好ましくは０から２５℃において３０分から２４時間、
好ましくは１から６時間で行われる。

【００６６】ベンジル基、トリチル基等のアラルキル基
の場合は、パラジウム−炭素等の接触水素添加触媒の存
在下において、水素雰囲気下で撹拌することによって脱
保護を行う。この場合の反応は、０℃から７０℃、好ま
しくは２０℃から４０℃において１時間から４８時間、
好ましくは３時間から２４時間で行われる。また反応溶
媒は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等
が好ましい。水素圧は１から３気圧、好ましくは１から
１．５気圧である。また、トリチル基の場合は、化合物
（６）を酢酸に溶解し、撹拌することによっても脱保護
することができる。この場合、反応条件は０から４０℃
好ましくは１０℃から３０℃で、１から１０時間、好ま
しくは１時間から６時間が適切である。

【００６７】保護基がアシル基の場合は、アルカリ加水
分解、アルコリシス、アンモノリシス等で脱保護を行う
ことができる。これらの加水分解で使用しうる試薬に
は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ水
酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド
等のアルコキシド；塩酸または硫酸の存在下でのメタノ
ールもしくはエタノール等があり、中でもアルコキシド
が好ましく、ナトリウムメトキシドが特に好ましい。反
応条件は、使用する加水分解反応によって異なるが、ア
ルカリ加水分解の場合は、−２０℃から４０℃、好まし
くは０℃から３０℃において、３０分から２４時間好ま
しくは１から８時間が好適である。

【００６８】また、アリールオキシカルボニル基及びア
ルキルオキシカルボニル基の場合でも上記のアシル基と
同様の方法で脱保護を行うことができる。上記の方法で
得られた反応混合物を、結晶化、又はクロマトグラフィ
ー等で精製し、目的の２’，３’−ジデヒドロ−２’，
３’−ジデオキシヌクレオシド（５）を純粋に得ること
ができる。

【００６９】

【実施例】以下に、本発明を実施例に沿ってさらに詳細
に説明するが、本発明を制限するものではない。 実施例１ ［例１］本発明の化合物（１）の製造方法について説明
する。

【００７０】工程（ａ） １−［５−Ｏ−（tert−ブチルジフェニルシリル）−
２，３−ジデオキシ−２−フェニルチオ−β−Ｄ−ｇｌ
ｙｃｅｒｏ−ペント−２−エノフラノシル］ウラシル
（３ａ）の製造 １−［５−Ｏ−（tert−ブチルジフェニルシリル）−
２，３−ジデオキシ−２，２−ビス（フェニルチオ）−
Ｄ−ｇｌｙｃｅｒｏ−ペントフラノシル］ウラシル（２
ａ）（１．５２g ；２．２８mmol、α：β＝２４：７
６）を無水のジクロロメタン（１０ml）に溶解し、無水
の条件下、０℃でｍ−クロロ過安息香酸（純度８５％、
０．４８g ；２．３８mmol）の無水のジクロロメタン
（７ml）溶液をゆっくり加えた。反応混合物を０℃で１
０分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあ
け、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、１−［５−
Ｏ−（tert−ブチルジフェニルシリル）−２，３−ジデ
オキシ−２−フェニルスルフィニル−２−フェニルチオ
−Ｄ−ｇｌｙｃｅｒｏ−ペントフラノシル］ウラシルを
得た。この化合物をキシレン（１５ml）に溶解し、トリ
ブチルアミン（１．０ml；４．２mmol）を加え、アルゴ
ンガス雰囲気下で２時間加熱還流した。反応混合物か
ら、減圧下に溶媒を留去し、残渣を得た。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、目的の１−［５−
Ｏ−（tert−ブチルジフェニルシリル）−２，３−ジデ
オキシ−２−フェニルチオ−β−Ｄ−ｇｌｙｃｅｒｏ−
ペント−２−エノフラノシル］ウラシル（３ａ）（０．
９０g ；収率７１％）を得た。

【００７１】物性値¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ ７．６４−７．５７（５Ｈ，ｍ） ７．４９−７．３２（１２Ｈ，ｍ） ６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５、１．６Ｈｚ） ５．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ） ５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ） ４．８８−４．８６（１Ｈ，ｍ） ３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７、２．９Ｈｚ） ３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７、３．０Ｈｚ） １．０７（９Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（cm^-1） １６９０（ｓ）、１４６１（ｍ）、１２５９（ｍ）、１
１１３（ｍ）、７０３（ｍ）、５０６（ｍ） 元素分析：計算値 Ｃ₃₁Ｈ₃₂Ｎ₂ Ｏ₄ ＳｉＳ：Ｃ，６
６．８８；Ｈ，５．７９；Ｎ，５．０３％ 実測値：Ｃ，６６．６５；Ｈ，５．９２；Ｎ，４．９６
％ 工程（ｂ） （ｉ）１−［５−Ｏ−（tert−ブチルジフェニルシリ
ル）−２，３−ジデオキシ−２−フェニルスルホニル−
β−Ｄ−ｇｌｙｃｅｒｏ−ペント−２−エノフラノシ
ル］ウラシル（１ａ） 先の工程（ａ）で得られた１−［５−Ｏ−（tert−ブチ
ルジフェニルシリル）−２，３−ジデオキシ−２−フェ
ニルチオ−β−Ｄ−ｇｌｙｃｅｒｏ−ペント−２−エノ
フラノシル］ウラシル（３ａ）（０．３４g ）の無水ジ
クロロメタン（１０ml）溶液に、無水条件下、０℃でｍ
−クロロ過安息香酸（純度８５％；０．２７g 、１．３
１mmol）のジクロロメタン（５ml）溶液をゆっくり加え
た。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した後、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出
した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を
減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）で精製することにより、目的とする１−［５−Ｏ−
（tert−ブチルジフェニルシリル）−２，３−ジデオキ
シ−２−フェニルスルホニル−β−Ｄ−ｇｌｙｃｅｒｏ
−ペント−２−エノフラノシル］ウラシル（１ａ）
（０．３５g 、０．５９mmol；収率９８％）を得た。

【００７２】物性値 旋光度：［α］_D ²⁸ −５０．５°（ｃ ０．４９、Ｃ
ＨＣｌ₃ ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ ９．１２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ） ７．９０−７．８４（２Ｈ，ｍ） ７．６８−７．３６（１４Ｈ，ｍ） ７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ） ７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９、１．４Ｈｚ） ４．９９−４．９３（１Ｈ，ｍ） ４．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１、２．０Ｈｚ） ４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１、２．５Ｈｚ） ３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１、２．６Ｈｚ） １．０８（９Ｈ，ｓ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ １６２．６７、１５０．１０、１４４．５９、１４１．
３０、１３９．５３、１３８．２３、１３５．４９、１
３５．２１、１３４．６０、１３２．３０、１３１．６
６、１３０．４４、１３０．２１、１２９．７８、１２
８．２５、１２８．１６、１２８．０２、１０３．０
８、８６．４１、８５．５７、６４．３６、２６．９
８、１９．２８ ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（cm^-1） １６９４（ｓ）、１４６２（ｍ）、１３２８（ｍ）、１
２６１（ｍ）、１１６４（ｍ）、１１３７（ｍ）、１１
０６（ｍ）、７２７（ｍ）、７０４（ｍ）、６８８
（ｍ）、５０７（ｍ） ＵＶ（ＣＨＣｌ₃ ）：λ_max ２６０nm （log ε＝
３．９２） （ii）１−［５−Ｏ−（tert−ブチルジフェニルシリ
ル）−２，３−ジデオキシ−２−フェニルスルフィニル
−β−Ｄ−ｇｌｙｃｅｒｏ−ペント−２−エノフラノシ
ル］ウラシル（４ａ） 先の工程（ａ）で得られた１−［５−Ｏ−（tert−ブチ
ルジフェニルシリル）−２，３−ジデオキシ−２−フェ
ニルチオ−β−Ｄ−ｇｌｙｃｅｒｏ−ペント−２−エノ
フラノシル］ウラシル（３ａ）（０．４０g ）の無水ジ
クロロメタン（５ml）溶液に、無水条件下、０℃でｍ−
クロロ過安息香酸（純度８５％；０．１５１g 、０．７
５mmol）のジクロロメタン（５ml）溶液をゆっくり加え
た。反応混合物を０℃で５分間撹拌した後、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減
圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）
で精製することにより、目的とする１−［５−Ｏ−（te
rt−ブチルジフェニルシリル）−２，３−ジデオキシ−
２−フェニルスルフィニル−β−Ｄ−ｇｌｙｃｅｒｏ−
ペント−２−エノフラノシル］ウラシル（４ａ）（０．
３３g 、０．５８mmol；収率８０％）を得た。このもの
は、スルホキシドの硫黄原子上の不斉に由来する２種類
のジアステレオマーの等量混合物であった。

【００７３】物性値 旋光度：［α］_D ²⁹ −４５．５°（ｃ ０．５０、Ｃ
ＨＣｌ₃ ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ ８．８８（０．５Ｈ，ｂｒ．ｓ） ８．７５（０．５Ｈ，ｂｒ．ｓ） ７．６９−７．３６（１６Ｈ，ｍ） ７．０９（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８、１．４Ｈｚ） ７．０６（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ） ６．９９（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ） ６．９２（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５、１．４Ｈｚ） ５．０４−４．９５（１．５Ｈ，ｍ） ４．８２（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１、２．０Ｈｚ） ４．０７−３．９１（２Ｈ，ｍ） １．０９（９Ｈ，ｓ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ １６２．６２、１６２．４７、１４９．９５、１４９．
８２、１４５．２２、１４５．１４、１４１．１３、１
４０．５５、１３９．７０、１３９．５０１３７．８
５、１３７．８２、１３５．５３、１３５．５０、１３
５．２６、１３２．６１、１３２．５０、１３２．３
９、１３２．０８、１３１．９１、１３１．８０、１３
０．３０、１３０．１６、１２９．８６、１２８．１
１、１２８．０９、１２７．９９、１２５．１６、１２
４．３７、１０３．１８、１０２．６１、８６．６７、
８６．６３、８６．４４、８５．８０、６４．６２、６
４．４３、２７．０１、２６．９８、１９．３３、１
９．２８ ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（cm^-1） １６９４（ｓ）、１４６２（ｍ）、１２５９（ｍ）、１
１０８（ｍ）、１０８７（ｍ）、１０５４（ｍ）、７０
４（ｍ）、５０５（ｍ） ＵＶ（ＣＨＣｌ₃ ）：λ_max ２６１nm （log ε＝
３．９７） ［例２］ 工程（ａ） １−［５−Ｏ−（tert−ブチルジフェニルシリル）−
２，３−ジデオキシ−２−フェニルチオ−β−Ｄ−ｇｌ
ｙｃｅｒｏ−ペント−２−エノフラノシル］チミン（３
ｂ）の製造 １−［５−Ｏ−（tert−ブチルジフェニルシリル）−
２，３−ジデオキシ−２，２−ビス（フェニルチオ）−
Ｄ−ｇｌｙｃｅｒｏ−ペントフラノシル］チミン（２
ｂ）（１．７６g ；２．５８mmol、α：β＝２０：８
０）及びｍ−クロロ過安息香酸（０．５３g ；２．６３
mmol、純度８５％）を使用し、先の［例１］工程（ａ）
と同様に反応して、１−［５−Ｏ−（tert−ブチルジフ
ェニルシリル）−２，３−ジデオキシ−２−フェニルス
ルフィニル−２−フェニルチオ−Ｄ−ｇｌｙｃｅｒｏ−
ペントフラノシル］チミンを得た。次に、得られた化合
物とトリブチルアミン（１．２ml；５．０mmol）を先の
［例１］工程（ａ）と同様に反応させて、目的の１−
［５−Ｏ−（tert−ブチルジフェニルシリル）−２，３
−ジデオキシ−２−フェニルチオ−β−Ｄ−ｇｌｙｃｅ
ｒｏ−ペント−２−エノフラノシル］チミン（３ｂ）
（０．９１g ；１．５９m mol 、収率６２％）を得た。

【００７４】物性値 旋光度：［α］_D ²⁴ ＋３４．３°（ｃ １．００、Ｃ
ＨＣｌ₃ ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ ７．６１−７．５８（４Ｈ，ｍ） ７．４６−７．２９（１２Ｈ，ｍ） ７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ） ６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７、１．６Ｈｚ） ５．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ） ４．８８−４．８６（１Ｈ，ｍ） ３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４、３．６Ｈｚ） ３．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４、４．０Ｈｚ） １．４１（３Ｈ，ｓ） １．０５（９Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）：ν（cm^-1） １６９０（ｓ）、１４７３（ｍ）、１２５７（ｍ）、１
１１６（ｍ）、７０２（ｍ） 元素分析：計算値 Ｃ₃₂Ｈ₃₄Ｎ₂ Ｏ₄ ＳｉＳ：Ｃ，６
７．３４；Ｈ，６．００；Ｎ，４．９１％ 実測値：Ｃ，６７．３８；Ｈ，５．９３；Ｎ，４．８３
％ 工程（ｂ） １−［５−Ｏ−（tert−ブチルジフェニルシリル）−
２，３−ジデオキシ−２−フェニルスルホニル−β−Ｄ
−ｇｌｙｃｅｒｏ−ペント−２−エノフラノシル］チミ
ン（１ｂ）の製造 上記［例２］工程（ａ）で得られた１−［５−Ｏ−tert
−ブチルジフェニルシリル）−２，３−ジデオキシ−２
−フェニルチオ−β−Ｄ−ｇｌｙｃｅｒｏ−ペント−２
−エノフラノシル］チミン（３ｂ）（０．４６g ；０．
８０mmol）とｍ−クロロ過安息香酸（０．３４g ；１．
６９mmol、純度８５％）を使用した以外、先の［例１］
工程（ｂ）の（i ）と同様に反応させて、目的の１−
［５−Ｏ−（tert−ブチルジフェニルシリル）−２，３
−ジデオキシ−２−フェニルスルホニル−β−Ｄ−ｇｌ
ｙｃｅｒｏ−ペント−２−エノフラノシル］チミン（１
ｂ）（０．４７g ；０．７７mmol、収率９７％）を得
た。

【００７５】物性値¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ ８．６７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ） ７．８３−７．８０（２Ｈ，ｍ） ７．６３−７．５５（４Ｈ，ｍ） ７．４８−７．３３（９Ｈ，ｍ） ７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３、１．３Ｈｚ） ６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ） ４．９８−４．９６（１Ｈ，ｍ） ３．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ） １．１０（３Ｈ，ｓ） １．０８（９Ｈ，ｓ） 実施例２ 以下に２’、３’−デヒドロ−２’、３’−ジデオキシ
ヌクレオシド（５）の製造方法を示す。

【００７６】［例１］ 工程（ｃ） １−［５−Ｏ−（tert−ブチルジフェニルシリル）−
２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−ｇｌｙｃｅｒｏ−ペント
−２−エノフラノシル］ウラシル（６ａ）の製造 リン酸水素二ナトリウム・１２水塩（０．２２g ）を１
３０℃で２時間加熱し、結晶水を除去した。得られた無
水リン酸水素二ナトリウムをアルゴン雰囲気下で無水メ
タノール（３ml）に懸濁した。この溶液を−７８℃に冷
却し、ナトリウムアマルガム（ナトリウム５％）（０．
３５g ）、次いで、実施例１［例１］の工程（ｂ）で得
られた１−［５−Ｏ−（tert−ブチルジフェニルシリ
ル）−２，３−ジデオキシ−２−フェニルスルホニル−
β−Ｄ−ｇｌｙｃｅｒｏ−ペント−２−エノフラノシ
ル］ウラシル（１ａ）（４６mg；０．０７８mmol）の無
水メタノール（２ml）溶液を加えた。反応混合物を３時
間撹拌した後、水銀化合物を濾別し、瀘液から溶媒を減
圧下に留去した。得られた残渣を、分取用シリカゲル薄
層クロマトグラフィー（展開液：ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝２；１）で精製し、目的の１−［５−Ｏ−（tert
−ブチルジフェニルシリル）−２，３−ジデオキシ−β
−Ｄ−ｇｌｙｃｅｒｏ−ペント−２−エノフラノシル］
ウラシル（６ａ）（１７mg；０．０３７mmol、収率４７
％）を得た。

【００７７】物性値 旋光度：［α］_D ²⁴ −７．６°（ｃ ０．５０、ＣＨ
Ｃｌ₃ ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ ９．１２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ） ７．７８−７．６０（５Ｈ，ｍ，Ｈ−６，芳香族） ７．５５−７．３７（６Ｈ，ｍ，芳香族） ７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｈ−１’） ６．３０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．０、１．６Ｈｚ，Ｈ−
３’） ５．８６（１Ｈ，ｑｕａｓｉ−ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，Ｈ
−２’） ５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｈ−５’） ４．９０（１Ｈ，ｂｒ，Ｈ−４’） ３．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．１Ｈｚ，Ｈ
−５’） ３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，３．０Ｈｚ，Ｈ
−５’） １．０７（９Ｈ，ｓ，tert−Ｂｕ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ １６３．６５（Ｃ−４）、１５０．８４（Ｃ−２）、１
４０．５７（Ｃ−６）、１３５．３９（芳香族−Ｃ）、
１３５．１９（芳香族−Ｃ）、１３４．２５（Ｃ−
３’）、１３２．８８（芳香族−Ｃ）、１３２．２３
（芳香族−Ｃ）、１２９．９７（芳香族−Ｃ）、１２
９．８５（芳香族−Ｃ）、１２７．７９（芳香族−
Ｃ）、１２７．７０（芳香族−Ｃ）１２６．４５（Ｃ−
２’）、１０２．４５（Ｃ−５）、８９．４８（Ｃ−
１’）、８６．９３（Ｃ−４’）、６４．８６（Ｃ−
５’）、２６．８４（tert−Ｂｕ）、１９．２０（tert
−Ｂｕ） ＩＲ（ＫＢｒ）：ν_max （cm^-1） １７０５（ｓ）、１
６９０（ｍ）、１４６０（ｍ）、１２５３（ｍ）、１１
１２（ｍ）、１０８３（ｍ）、１０４２（ｍ）、８３５
（ｍ）、７０２（ｍ） ＵＶ： λ_max ２６２nm（log ε＝３．８８） ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ３９１（Ｍ⁺−Ｃ₄ Ｈ₈ ），２７
９（糖−Ｃ₄ Ｈ₈ ） 元素分析：計算値 Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｎ₂ Ｏ₄ ＳｉＳ：Ｃ，６
６．９４；Ｈ，６．２９；Ｎ，６．２４％ 実測値：Ｃ，６６．８６；Ｈ，６．４１；Ｎ，６．２３
％ 工程（ｄ） ２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシウリ
ジン（５ａ）の製造 上記工程（ｃ）で得られた１−［５−Ｏ−（tert−ブチ
ルジフェニルシリル）−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−
ｇｌｙｃｅｒｏ−ペント−２−エノフラノシル］ウラシ
ル（６ａ）（０．９９g ；２．２mmol）のテトラヒドロ
フラン（１０ml）溶液に、無水条件下で、１リットル当
たり１モルのテトラブチルアンモニウムフルオリドを含
有するテトラヒドロフラン溶液（２．５ml；２．５mmo
l）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に
陽イオン交換樹脂（アンバーライトＩＲ−１２０Ｂ、水
素イオン型）を加え、反応溶液を中和した。樹脂を濾別
した後、瀘液から溶媒を減圧下に除去した。得られた残
渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム：アセトン＝９：１）で精製し、目的の２’，３’
−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシウリジン（５
ａ）（０．４４g ；２．１mmol、収率９５％）を得た。

【００７８】得られた生成物の物理データは、Jainらに
よって報告された値（J. Org. Chem. 39, 30 (1974))と
完全に一致した。 ［例２］ 工程（ｃ） １−［５−Ｏ−（tert−ブチルジフェニルシリル）−
２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−ｇｌｙｃｅｒｏ−ペント
−２−エノフラノシル］チミン（６ｂ）の製造 １−［５−Ｏ−tert−ブチルジフェニルシリル）−２，
３−ジデオキシ−２−フェニルスルホニル−β−Ｄ−ｇ
ｌｙｃｅｒｏ−ペント−２−エノフラノシル］チミン
（１ｂ）（４６mg；０．０７５mmol）とナトリウムアマ
ルガム（ナトリウム５％）（０．２７g ）を用いた以
外、先の実施例２［例１］工程（ｃ）と同様に反応し
て、目的とする１−［５−Ｏ−（tert−ブチルジフェニ
ルシリル）−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−ｇｌｙｃｅ
ｒｏ−ペント−２−エノフラノシル］チミン（６ｂ）
（１７mg；０．０３８mmol、収率５０％）を得た。

【００７９】物性値 旋光度：［α］_D ²⁵ ＋４．２（ｃ １．５０、ＣＨＣ
ｌ₃ ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ ９．１３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ，ＮＨ） ７．６８−７．６０（４Ｈ，ｍ，芳香族） ７．４５−７．３３（６Ｈ，ｍ，芳香族） ７．１６（１Ｈ，d ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，Ｈ−６） ７．０５−７．００（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．９、１．６
Ｈｚ，Ｈ−３’） ５．８７（１Ｈ，ｑｕａｓｉ−ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，Ｈ
−２’） ４．９７−４．９０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４’） ３．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．７Ｈｚ，Ｈ
−５’） ３．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．９Ｈｚ，Ｈ
−５’） １．４８（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ） １．０８（９Ｈ，ｓ，tert−Ｂｕ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ １６３．７０（Ｃ−４）、１５０．７５（Ｃ−２）、１
３５．５８（Ｃ−６）、１３５．４３（芳香族−Ｃ）、
１３５．３４（芳香族−Ｃ）、１３４．６６（Ｃ−
３’）、１３２．２８（芳香族−Ｃ）、１３２．７７
（芳香族−Ｃ）、１３０．０１（芳香族−Ｃ）、１２
９．９１（芳香族−Ｃ）、１２７．８３（芳香族−
Ｃ）、１２７．７９（芳香族−Ｃ）１２６．３１（Ｃ−
２’）、１１１．１２（Ｃ−５）、８９．７８（Ｃ−
１’）、８６．８９（Ｃ−４’）、６５．５１（Ｃ−
５’）、２６．９６（tert−Ｂｕ）、１９．３９（tert
−Ｂｕ）、１１．９０（Ｍｅ） ＩＲ（ＫＢｒ）：ν_max （cm^-1） １６６８（ｓ）、１
４６６（ｍ）、１２５１（ｍ）、１１１６（ｍ）、７０
６（ｍ） ＵＶ： λ_max ２６６nm（log ε＝３．９４） ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４０５（Ｍ⁺−Ｃ₄ Ｈ₈ ），２７
９（糖−Ｃ₄ Ｈ₈ ） 元素分析：計算値 Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｎ₂ Ｏ₄ ＳｉＳ：Ｃ，６
６．９４；Ｈ，６．２９；Ｎ，６．２４％ 実測値：Ｃ，６６．８６；Ｈ，６．４１；Ｎ，６．２３
％ 工程（ｄ） ２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシチミ
ジン（５ｂ）の製造 上記の［例２］工程（ｃ）で得られた１−［５−Ｏ−
（tert−ブチルジフェニルシリル）−２，３−ジデオキ
シ−β−Ｄ−ｇｌｙｃｅｒｏ−ペント−２−エノフラノ
シル］チミン（６ｂ）（０．１１g ；０．２３mmol）と
１リットル当たり１モルのテトラブチルアンモニウムフ
ルオリドを含有するテトラヒドロフラン溶液（０．２５
ml；０．２５mmol）を用いた以外、先の［例１］工程
（ｄ）と同様にして目的とする２’，３’−ジデヒドロ
−２’，３’−ジデオキシチミジン（５ｂ）（５１mg；
０．２３mmol、収率９９％）を得た。得られた生成物の
物理データは、Chu らによって報告された値（J. Org.
Chem. 57, 3887 (1992))と完全に一致した。

【００８０】

【発明の効果】本発明に従えば、抗エイズウイルス活性
等の抗ウイルス活性をはじめとして、種々の生理活性を
有する化合物であると同時に、医薬品として有用な関連
化合物を製造するための重要な合成中間体である２’，
３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシ
ド（５）が、簡便且つ効率よく製造することが可能であ
り、該化合物を大量に安定して供給することが可能にな
る。

【００８１】また、本発明によれば、種々の抗ウイルス
活性や種々の生理活性が期待できる２’置換−２’．
３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシ
ド誘導体（１）が効率よく製造でき、有用な合成中間体
である該化合物を大量に、しかも安価に供給することが
可能となる。

【００８２】更に、本発明に従えば、上記化合物（１）
及び化合物（５）の合成中間体である化合物（３）及び
化合物（４）も安価にしかも大量に供給することが可能
である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｈ 19/16 (72)発明者 松下 肇 神奈川県横浜市緑区梅が丘６番地２ 日本 たばこ産業株式会社生命科学研究所内

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記に示す一般式（１）で表される２’
   置換−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキ
   シヌクレオシド誘導体。 【化１】 但し、Ｒ¹ は水酸基の保護基を表す。Ｒ² はアルキル
   基、アラルキル基又はアリール基を表し、これらは置換
   されていてもよい。Ｂは核酸塩基であり、Ｘは硫黄又は
   セレン原子を表わす。
2. 【請求項２】一般式（１）で表される２’置換−２’，
   ３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシ
   ドの製造方法であって、 （ａ）下記反応式に示されるように、一般式（２）で表
   される２’，２’−ジデオキシヌクレオシド誘導体を酸
   化剤と反応し、その後、得られた生成物を熱脱離反応に
   付すことによって、一般式（３）で表される２’−置換
   ヌクレオシド誘導体を得る工程と、 【化２】 但し、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｂ及びＸは先に定義したとおりであ
   る。 （ｂ）下記反応式に示されるように、化合物（３）を酸
   化剤で酸化し、一般式（１）で表される２’置換−
   ２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌク
   レオシドを直接に得る工程、を具備した製造方法。 【化３】 但し、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｂ及びＸは先に定義したとおりであ
   る。
3. 【請求項３】 請求項２に記載の２’，３’−ジデヒド
   ロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシドの製造方法で
   あって、下記反応式に示されるように前記工程（ｂ）に
   おいて、化合物（３）を酸化剤で酸化し、一般式（４）
   で表される中間体を得た後、該化合物（４）を更に酸化
   反応に付し、一般式（１）で表される化合物を得ること
   を特徴とする製造方法。 【化４】 但し、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｂ及びＸは先に定義したとおりであ
   る。
4. 【請求項４】 下記に示す、一般式（３）の２’置換−
   ２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌク
   レオシド誘導体。 【化５】 但し、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｂ及びＸは先に定義したとおりであ
   る。
5. 【請求項５】 下記に示す、一般式（４）の２’置換−
   ２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌク
   レオシド誘導体。 【化６】 但し、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｂ及びＸは先に定義したとおりであ
   る。
6. 【請求項６】 下記反応式に示す２’，３’−ジデヒド
   ロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシド（５）の製造
   方法であって、 【化７】 但し、Ｂは先に定義したとおりである。 （ｃ）下記反応式に示されるように、化合物（１）を還
   元して、一般式（６）で表される２’，３’−ジデヒド
   ロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシドの保護体を得
   る工程と、 【化８】 但し、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｂ及びＸは先に定義したとおりであ
   る。 （ｄ）下記反応式に示されるように、化合物（６）を脱
   保護することにより、一般式（５）で表される２’，
   ３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシ
   ドを得る工程とを具備したことを特徴とする製造方法。 【化９】 但し、Ｒ¹ 及びＢは先に定義したとおりである。