CN103228617A - 制备盐酸芬戈莫德晶体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种式(Ia)表示的结晶盐酸芬戈莫德的制备方法，包括使盐酸芬戈莫德在溶剂中的溶液与反溶剂接触，由此结晶的盐酸芬戈莫德沉淀，并从形成的液体介质中分离结晶盐酸芬戈莫德的步骤。

Description

制备盐酸芬戈莫德晶体的方法
芬戈莫德(常常以代码FTY 720表示)，化学上为式(1)表示的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-丙烷-1，3-二醇
Figure BPA00001719485800011
是一种药学上的活性化合物，目前作为免疫抑制剂药物和治疗多发性硬化的活性组分进行试验。它可形成稳定的酸加成盐，其中盐酸芬戈莫德是最常见的盐。
芬戈莫德在Yoshitomi的EP627406中首次公开，其中还描述了制备它的两条基本路线。
盐酸芬戈莫德以稳定的晶体形式存在。在上述EP‘406中该晶体产品通过盐酸芬戈莫德从其乙醇溶液中重结晶首次得到。在WO 2000/027798实施例5中，盐酸芬戈莫德的晶体通过从乙酸乙酯和乙醇的混合物中结晶得到。其实施例3中，晶体通过浓缩乙醇溶液后沉淀获得。
本发明人重复现有技术的结晶过程后发现，盐酸芬戈莫德仅可作为蜡状或棉花状固体获得，具有不好的过滤性及流动性。由于这些特性，该晶体习性对于大规模加工以及随后配制为药物组合物是不便的。
因此，尽管本领域中制备结晶盐酸芬戈莫德的方法已为人们所知，仍然需要对其进行改进。
本发明概述
本发明基于发现了制备结晶盐酸芬戈莫德的改进方法。
第一方面，本发明提供一种式(1a)表示的结晶盐酸芬戈莫德的制备方法，
Figure BPA00001719485800012
包括使盐酸芬戈莫德在溶剂中的溶液与反溶剂接触，由此结晶盐酸芬戈莫德沉淀，
并从形成的液体介质中分离结晶芬戈莫德的步骤，其中溶剂优选为脂肪醇溶剂。
优选的一方面，盐酸芬戈莫德在溶剂中的溶液温度为15℃-回流温度和/或与反溶剂接触的温度为0℃-40℃。
另一优选的方面，该反溶剂为脂肪族、环状和/或芳族烃，和/或脂肪醚。
附图简述
图1“形式I”的盐酸芬戈莫德的XRPD图
图2“形式II”的盐酸芬戈莫德的XRPD图
图3“形式III”的盐酸芬戈莫德的XRPD图
图4“形式I”的盐酸芬戈莫德的DSC扫描图
图5“形式I”的盐酸芬戈莫德的红外光谱图
本发明详述
可通过上述现有技术文献公开的方法得到的结晶盐酸芬戈莫德特征在于独特的X-射线粉末衍射模式和红外光谱，其可得出这些方法的每一种提供一种稳定的晶型的结论，为了本发明的目的将其表示为形式I。
本发明的方法提供同样的晶型，然而以导致更好的过滤性和流动性的更好的习性提供。尤其是，可通过本发明方法获得的晶体群特征在于粘结在一起和晶体表面上吸附溶剂的倾向低的小型规则晶体。
本发明方法的一般特征是结晶盐酸芬戈莫德不在相对缓慢的冷却速率下从溶剂中的过饱和溶液中结晶，所述结晶因此无意中导致具有不需要特性的晶体逐步增长。取而代之的是，盐酸芬戈莫德的晶体通过在液体介质中的快速沉淀获得，该化合物固有不溶于该液体介质，由此得到大量不可能进一步增长的小型晶体。这类晶体在形状上更加规则，因此干燥后它们显示出良好的过滤性和流动性。因此，该固体盐酸芬戈莫德的分离和细加工过程更短暂，这是有优势的，尤其是在大规模生产过程中。
本发明方法的第二个有利特征在于其提供没有被其他晶体形式污染的上文定义的形式I晶体。本发明人对结晶盐酸芬戈莫德的固态性质进行的仔细研究证实了最近在WO2010/055028中公开的教导，该导致显示盐酸芬戈莫德经加热可形成亚稳态晶体形式。至少两种晶体形式，本文分别表示为形式II和形式III(参见图2和3)，在形式I分别在40-60℃下或80℃下加热后形成。在高于107℃加热得到导致液晶形式的固-液转变，这里表示为T1。每一种亚稳态形式在冷却后转化为稳定的形式I，然而，至少在形式II的情况下，此类转变非常缓慢。因此，在高于大约40℃的温度下沉淀盐酸芬戈莫德，这是现有技术结晶过程的典型特征，可产生以不需要的晶体形式的混合物存在的盐酸芬戈莫德。本领域已知的第二个生产可能性，即从通过蒸发进行浓缩的溶液中结晶，具有另外一个缺点，即如果浓缩程度过高，可能形成溶剂化的晶体和/或液晶(盐酸芬戈莫德在水或甲醇中的溶液彻底浓缩后检测到此类形式)。这种易溶的晶体形式是亚稳态的，然而如果未完全去除溶剂，它们可能使所需要的形式I不纯(且因此改变其物理性质)。
在本发明方法的第一技术步骤中，提供盐酸芬戈莫德在溶剂中的溶液。起始的盐酸芬戈莫德可优选为从包含它的反应混合物中分离固体后得到的分离固体材料。可替代地，包含盐酸芬戈莫德和该溶剂(如后文定义)的反应混合物也可以使用。
贯穿本发明使用的“溶剂”为液体，盐酸芬戈莫德在其中充分溶解，至少在增高的温度下。优选地，在这样的温度下，盐酸芬戈莫德在该溶剂中的浓度高于2.5g/100ml，有利地高于10g/100ml。
本发明的溶剂优选为1-6个碳原子的脂肪醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和/或正丁醇，及其与水的混合物。
在第二技术步骤中，盐酸芬戈莫德在溶剂中的溶液在搅拌下与反溶剂接触，所述溶液保持在15℃至回流温度范围内的温度下。
该“反溶剂”为有机液体，盐酸芬戈莫德基本不溶于其中。进一步地，该反溶剂应优选与所述溶剂充分混溶。典型的反溶剂为C5-C10脂族、环状或芳烃，如己烷、庚烷、环己烷、苯、甲苯等，或C4-C10脂肪醚，如二乙醚或二异丙基醚。优选将盐酸芬戈莫德在溶剂中的溶液缓慢倒入搅拌的反溶剂中，而不是相反。反溶剂的温度优选低于40℃，有利地在0-40℃范围内。有用的溶剂与反溶剂的比例为1∶2至1∶20(v/v)，典型地大约1∶4-1∶10(v/v)。该反溶剂可有利地接种有盐酸芬戈莫德形式I的晶种。在一种有利的模式中，完成混合过程后，搅拌溶剂/反溶剂混合物中形成的悬浮液一段时间，典型地搅拌30分钟至2小时和于室温下搅拌。进一步延长搅拌基本不会提高效果(仅仅有时观察到初始形成的晶体明显增长)。
在第三技术步骤中，形成的结晶盐酸芬戈莫德从母液中分离出来，例如通过过滤或离心，洗涤，有利地通过反溶剂，然后干燥直到挥发性残留物，如果存在的话，被脱除。进一步的处理，例如研磨，基本上不是必不可少的，但不排除在外。
制备的结晶盐酸芬戈莫德可用作药学活性化合物，用于制备用于治疗本领域已知的各种疾病的药物细合物。
通过下列非限制性实施例举例说明本发明。
对比例1 (EP 0627406 B1的实施例29)
将1.0g盐酸芬戈莫德在回流下溶于3ml乙醇。将该溶液冷却至室温并在室温下搅拌大约1小时。作为结果，形成固体(厚饼状)。该固体经P3-玻璃过滤器(减压)过滤分离并在室温下空气干燥过夜。得到灰白色、油腻至粘性的块状固体。收率为0.70g(70％)。
DSC：低于75℃固-固转变，在大约107-110℃熔化。
对比例2(WO 2000/27798的实施例5)
将1.0g盐酸芬戈莫德在回流下溶于4ml乙醇/乙酸乙酯(1∶1 v/v)。搅拌该溶液并冷却至室温。作为结果，形成固体(厚饼状，突然结晶)。该固体经P3-玻璃过滤器(减压)过滤分离并在室温下空气干燥过夜。得到灰白色、油腻至粘性的块状固体。收率为0.86g(86％)。
DSC：与对比例1的DSC扫描相似。
实施例1盐酸芬戈莫德晶体的沉淀
将10g盐酸芬戈莫德在回流下(搅拌)溶于100ml 2-丙醇。将该热溶液缓慢加入400ml正庚烷，在0℃下机械搅拌(250rpm)。作为结果，形成牛奶状悬浮液。该混合物的温度临时升至21℃。冷却后，该悬浮液在低于5℃下搅拌数分钟。
一部分悬浮液(50-75ml)经P3-玻璃过滤器(减压，无过滤阻塞)过滤。该固体在室温下空气干燥过夜。得到灰白色细粉末。相对于对比例，流动性明显更好。收率为1.43g。XRPD显示形式1的峰值(参见图1)。
将剩余的悬浮液在室温下搅拌额外的1.5小时(250rpm)。再次，一部分悬浮液(50-75ml)经P3-玻璃过滤器(减压，无过滤阻塞)过滤。该固体在室温下空气干燥过夜。得到灰白色带小块的细粉末。流动性与第一批相似。收率为1.47g。XRPD显示形式1的峰值。
将剩余的悬浮液在室温下搅拌额外的1.5小时(250rpm，总搅拌时间＝3小时)。该悬浮液经P3-玻璃过滤器(减压，无过滤阻塞)过滤。该固体在室温下空气干燥过夜。得到灰白色带小块的细粉末。流动性与前一批相似。收率为5.35g。XRPD显示形式1的峰值。
实施例2 盐酸芬戈莫德晶体的沉淀
将0.25g盐酸芬戈莫德在室温下溶于10ml乙醇。将该清澈溶液在室温搅拌下滴加至100ml二异丙基醚(IPE)中。作为结果，得到固体。该固体经P3-玻璃过滤器(减压)过滤分离并室温下空气干燥过周末。得到白色至灰白色带块状的微细固体。收率为0.21g。XRPD显示形式1的峰值。
实施例3 形式II的盐酸芬戈莫德及其向形式I的转变
将大约0.1g盐酸芬戈莫德转移至玻璃瓶中。将该样品在60℃下保存在烤箱中(大气压)大约2小时。该固体的XRPD显示形式II的峰值。
将该固体用CO2-冰/丙酮浴迅速冷却。XRPD显示仅有形式I的峰值。
重复同样的试验，但在退火后将样品空气冷却至室温。XRPD光谱显示形式I和形式II的峰值。将该样品置于空气及环境条件下，1、3、14、25和50天后记录XRPD光谱。仅观察到形式II向形式I的非常缓慢且部分转变。然而，当样品随后在-20℃保存过夜并加热至室温时，发生形式II向形式I的完全转变。
已描述了本发明，对于本领域技术人员来说非常明显的是，通过实施本发明，可容易地进行或可了解本文描述的概念和实施，而不脱离如以下权利要求所定义的本发明范围。

Claims (11)

1.一种制备结晶的式(1a)的盐酸芬戈莫德的方法，
Figure FPA00001719485700011
其包括如下步骤：使盐酸芬戈莫德在溶剂中的溶液与反溶剂接触，由此结晶的盐酸芬戈莫德沉淀，并从形成的液体介质中分离结晶盐酸芬戈莫德。
2.如权利要求1所述的方法，其中溶剂为C1-C6脂肪醇。
3.如权利要求1-2所述的方法，其中溶剂选自包含下列溶剂的组：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和/或正丁醇以及它们与水的混合物。
4.如权利要求1-3所述的方法，其中溶液的温度在15℃至回流温度的范围内。
5.如权利要求1-4所述的方法，其中盐酸芬戈莫德在溶剂中的浓度高于2.5g/100ml，优选高于10g/100ml。
6.如权利要求1-5所述的方法，其中反溶剂为C5-C10脂族、环状或芳族烃，优选己烷、庚烷、环己烷、苯、甲苯等，或为C4-C10脂肪醚，优选二乙基醚或二异丙基醚。
7.如权利更求1-6所述的方法，其中使溶液与反溶剂接触是通过将溶液倒入搅拌的反溶剂进行的。
8.如权利要求1-7所述的方法，其中反溶剂接种有形式I盐酸芬戈莫德晶体。
9.如权利要求1-8所述的方法，其中反溶剂的温度在0-40℃范围内。
10.如权利要求1-9所述的方法，其中溶剂与反溶剂之间的比例为大约1∶2至1∶20(v/v)，优选大约1∶4至1∶10(v/v)。
11.如权利要求1-10所述的方法，其中在完成所述混合过程后将在溶剂/反溶剂混合物中形成的悬浮液搅拌30分钟-2小时，优选在室温下搅拌。
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