JP2514901B2 - 型１のラニチジン・塩酸の調製方法 - Google Patents
型１のラニチジン・塩酸の調製方法Info
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- JP2514901B2 JP2514901B2 JP5193906A JP19390693A JP2514901B2 JP 2514901 B2 JP2514901 B2 JP 2514901B2 JP 5193906 A JP5193906 A JP 5193906A JP 19390693 A JP19390693 A JP 19390693A JP 2514901 B2 JP2514901 B2 JP 2514901B2
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ラニチジン・塩酸とし
て知られる薬剤化合物、及びその特定の結晶型の調製及
び単離方法に関する。
て知られる薬剤化合物、及びその特定の結晶型の調製及
び単離方法に関する。
【０００２】
【従来の技術、発明が解決しようとする課題】ラニチジ
ンは、化学的には、Ｎ−［２−［［［５−［（ジメチル
アミノ）メチル］−２−フラニル］メチル］チオ］エチ
ル］−Ｎ′−メチル−２−ニトロ−１，１−エテン ジ
アミンであり、下記化学構造式を有する：
ンは、化学的には、Ｎ−［２−［［［５−［（ジメチル
アミノ）メチル］−２−フラニル］メチル］チオ］エチ
ル］−Ｎ′−メチル−２−ニトロ−１，１−エテン ジ
アミンであり、下記化学構造式を有する：
【０００３】
【化１】
【０００４】ラニチジンは、その塩酸塩の形態では潰瘍
を治療する薬剤として広く受け入れられている。ラニチ
ジン・塩酸に関する特許及び技術文献には、これが２つ
の異なった形態、すなわち型１(Form 1)及び型２(Form
2)で存在することが報告されている。ラニチジン・塩酸
の型２は市販されている型であり、その調製法及び特性
は１９８６年４月１日に発行されグラクソグループリミ
テッド(Glaxo Group Ltd.)に譲渡されたCrookesのカナ
ダ特許第１，２０２，６３８号に記載されている。この
特許の開示では、ラニチジン・塩酸の型１は塩化水素を
含有する工業メチル化アルコール(industrial methylat
ed sprit)中のラニチジン溶液に酢酸エチルを添加して
調製及び晶析することによって形成されると報告されて
いる。又、同特許は、このようにして生産された型１の
ラニチジン・塩酸は濾過及び乾燥に適さない性質を有
し、製造の観点からは型２のラニチジン・塩酸の方がも
っと有利で良好な特性あるいは特質を有すると報告して
いる。この型２のラニチジン・塩酸は適当な晶析法を選
択することによって得られると報告されている。その一
つは、プロパン−２−オールのような水酸基溶媒に遊離
塩基を溶解し、その溶液を塩酸処理した後、高温下でさ
らに多量のプロパン−２−オールを添加して晶析するこ
とである。もう一つは、型１のラニチジン・塩酸をメタ
ノール又はエタノール中で温めて溶解した後冷却し、所
望により反溶剤を添加するか型２のラニチジン・塩酸の
結晶を種として添加することによって型２の塩を結晶化
させることである。
を治療する薬剤として広く受け入れられている。ラニチ
ジン・塩酸に関する特許及び技術文献には、これが２つ
の異なった形態、すなわち型１(Form 1)及び型２(Form
2)で存在することが報告されている。ラニチジン・塩酸
の型２は市販されている型であり、その調製法及び特性
は１９８６年４月１日に発行されグラクソグループリミ
テッド(Glaxo Group Ltd.)に譲渡されたCrookesのカナ
ダ特許第１，２０２，６３８号に記載されている。この
特許の開示では、ラニチジン・塩酸の型１は塩化水素を
含有する工業メチル化アルコール(industrial methylat
ed sprit)中のラニチジン溶液に酢酸エチルを添加して
調製及び晶析することによって形成されると報告されて
いる。又、同特許は、このようにして生産された型１の
ラニチジン・塩酸は濾過及び乾燥に適さない性質を有
し、製造の観点からは型２のラニチジン・塩酸の方がも
っと有利で良好な特性あるいは特質を有すると報告して
いる。この型２のラニチジン・塩酸は適当な晶析法を選
択することによって得られると報告されている。その一
つは、プロパン−２−オールのような水酸基溶媒に遊離
塩基を溶解し、その溶液を塩酸処理した後、高温下でさ
らに多量のプロパン−２−オールを添加して晶析するこ
とである。もう一つは、型１のラニチジン・塩酸をメタ
ノール又はエタノール中で温めて溶解した後冷却し、所
望により反溶剤を添加するか型２のラニチジン・塩酸の
結晶を種として添加することによって型２の塩を結晶化
させることである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、型１のラニチ
ジン・塩酸を製造するための新規な晶析方法を提供す
る。型２のラニチジン・塩酸は一般にアルコールからの
沈殿及び晶析によって形成されるが、本発明によれば、
ラニチジン・塩酸を一種以上の低級脂肪族アルコールと
芳香族炭化水素溶媒とを特定の相対比率範囲で混合した
溶媒から結晶化させるとともに当該溶液に純粋な型１の
ラニチジン・塩酸を種晶として添加すれば、型１のラニ
チジン・塩酸が純粋な形態で得られることが判明した。
これはIR及び粉末のＸ線回折分析によって測定された。
さらに、本発明にしたがって生産された型１のラニチジ
ン・塩酸は良好な濾過及び乾燥特性を有する。
ジン・塩酸を製造するための新規な晶析方法を提供す
る。型２のラニチジン・塩酸は一般にアルコールからの
沈殿及び晶析によって形成されるが、本発明によれば、
ラニチジン・塩酸を一種以上の低級脂肪族アルコールと
芳香族炭化水素溶媒とを特定の相対比率範囲で混合した
溶媒から結晶化させるとともに当該溶液に純粋な型１の
ラニチジン・塩酸を種晶として添加すれば、型１のラニ
チジン・塩酸が純粋な形態で得られることが判明した。
これはIR及び粉末のＸ線回折分析によって測定された。
さらに、本発明にしたがって生産された型１のラニチジ
ン・塩酸は良好な濾過及び乾燥特性を有する。
【０００６】かくして、本発明によれば、少なくとも１
種のＣ1−Ｃ4アルカノール及びＣ6−Ｃ10芳香族炭化水
素を炭化水素に対するアルカノールの容量比率にして約
１：１乃至１：２で含有する混合溶媒におけるラニチジ
ン・塩酸溶液を形成し、該溶液からの型１のラニチジン
・塩酸結晶化を純粋なラニチジン・塩酸の種結晶の存在
下に開始することからなる、型１のラニチジン・塩酸の
調製方法が提供される。
種のＣ1−Ｃ4アルカノール及びＣ6−Ｃ10芳香族炭化水
素を炭化水素に対するアルカノールの容量比率にして約
１：１乃至１：２で含有する混合溶媒におけるラニチジ
ン・塩酸溶液を形成し、該溶液からの型１のラニチジン
・塩酸結晶化を純粋なラニチジン・塩酸の種結晶の存在
下に開始することからなる、型１のラニチジン・塩酸の
調製方法が提供される。
【０００７】本発明において使用する好ましい芳香族炭
化水素はトルエンである。ラニチジンの遊離塩基は低級
アルカノールに自由に溶解するが、その塩酸塩は室温で
はアルカノールにあまり溶解しない。したがって、本発
明における好ましい操作法は、遊離塩基を上記混合溶媒
に溶解し、この溶液に適量の塩酸溶液好ましくは低級ア
ルカノール例えば上記溶媒系の一部として選ばれた低級
アルカノール溶液として添加して混合溶媒の溶液中（in
situ in solution）でラニチジン・塩酸を形成するこ
とである。酸の適量は、遊離塩基１当量あたり約0.8乃
至約1.15当量、好ましくは0.95乃至1.0当量である。型
１のラニチジン・塩酸の種結晶の存在下に溶液中で塩酸
塩を形成させると、型１のラニチジン・塩酸の結晶化が
起きる。塩酸塩が形成される際に溶液を撹拌して冷却す
ることによって、この結晶化を助けることができる。
化水素はトルエンである。ラニチジンの遊離塩基は低級
アルカノールに自由に溶解するが、その塩酸塩は室温で
はアルカノールにあまり溶解しない。したがって、本発
明における好ましい操作法は、遊離塩基を上記混合溶媒
に溶解し、この溶液に適量の塩酸溶液好ましくは低級ア
ルカノール例えば上記溶媒系の一部として選ばれた低級
アルカノール溶液として添加して混合溶媒の溶液中（in
situ in solution）でラニチジン・塩酸を形成するこ
とである。酸の適量は、遊離塩基１当量あたり約0.8乃
至約1.15当量、好ましくは0.95乃至1.0当量である。型
１のラニチジン・塩酸の種結晶の存在下に溶液中で塩酸
塩を形成させると、型１のラニチジン・塩酸の結晶化が
起きる。塩酸塩が形成される際に溶液を撹拌して冷却す
ることによって、この結晶化を助けることができる。
【０００８】本発明で使用する好ましいアルカノール
は、エタノール及びイソプロパノールであり、エタノー
ルが最も好ましい。遊離塩基からのラニチジン塩酸塩の
形成は発熱反応であり、溶液粘度の上昇を伴う。したが
って、反応が進行するにしたがい、さらに同様の混合溶
媒又はイソプロパノールで溶液を希釈して適当に撹拌で
きるようにすることが好ましい。したがって、上記した
溶媒の特定の容量比率は結晶化の開始時点におけるもの
である。一旦結晶化が開始すると、希釈によって混合溶
媒の容量比率が上記特定のものから変化するとしても、
純粋な型１のラニチジンの結晶化は継続する。操作は室
温付近で行ない、温度が約４０℃よりも上昇することは
常に避けることが好ましい。
は、エタノール及びイソプロパノールであり、エタノー
ルが最も好ましい。遊離塩基からのラニチジン塩酸塩の
形成は発熱反応であり、溶液粘度の上昇を伴う。したが
って、反応が進行するにしたがい、さらに同様の混合溶
媒又はイソプロパノールで溶液を希釈して適当に撹拌で
きるようにすることが好ましい。したがって、上記した
溶媒の特定の容量比率は結晶化の開始時点におけるもの
である。一旦結晶化が開始すると、希釈によって混合溶
媒の容量比率が上記特定のものから変化するとしても、
純粋な型１のラニチジンの結晶化は継続する。操作は室
温付近で行ない、温度が約４０℃よりも上昇することは
常に避けることが好ましい。
【０００９】また、本発明によれば、イソプロパノール
を用いて最終結晶化物の洗浄工程を行なうことが好まし
い。室温以下では、型１のラニチジン・塩酸はイソプロ
パノールには実質的に不溶である。この段階でイソプロ
パノールで洗浄すると、本法の生成物の着色はかなり改
善される。もちろん、本法は実質的に水を含まない試薬
及び溶媒を用いて窒素ブランケットのような不活性雰囲
気下で行なうことが最善である。
を用いて最終結晶化物の洗浄工程を行なうことが好まし
い。室温以下では、型１のラニチジン・塩酸はイソプロ
パノールには実質的に不溶である。この段階でイソプロ
パノールで洗浄すると、本法の生成物の着色はかなり改
善される。もちろん、本法は実質的に水を含まない試薬
及び溶媒を用いて窒素ブランケットのような不活性雰囲
気下で行なうことが最善である。
【００１０】
【実施例】以下、具体例を参照しながらさらに本発明を
説明するが、これらの具体例は本発明を何ら限定するも
のではない。
説明するが、これらの具体例は本発明を何ら限定するも
のではない。
【００１１】実施例１ この方法における全ての工程は窒素雰囲気下において行
ない、全ての試薬及び溶媒はほとんど水を含まないもの
であった。ラニチジンの遊離塩基１０６ｇ（純度８５
％、0.29モル）を１３０mlのエタノールに溶解し、窒素
の定常流下に２４０mlのトルエンで希釈した。機械で撹
拌しながら、溶液に型１のラニチジン・塩酸の純粋な結
晶を種結晶として添加した後、塩酸の8.9Mエタノール溶
液３２ml（0.29モル）を室温で添加した。粘凋な懸濁液
が生じるまで反応混合物を撹拌し、これを５０mlのエタ
ノール／トルエン１：１．５混合物で希釈した。１時間
撹拌した後、２００mlのイソプロパノールを添加した。
この混合物をさらに１時間撹拌して濾過した。濾過ケー
キを１００mlのイソプロパノールで３回洗浄し、５０℃
で真空乾燥したところ、９５ｇ（９０％）の黄白色の生
成物が得られた。IR分析によって、これが純粋な型１の
ラニチジン・塩酸であることが確認された。
ない、全ての試薬及び溶媒はほとんど水を含まないもの
であった。ラニチジンの遊離塩基１０６ｇ（純度８５
％、0.29モル）を１３０mlのエタノールに溶解し、窒素
の定常流下に２４０mlのトルエンで希釈した。機械で撹
拌しながら、溶液に型１のラニチジン・塩酸の純粋な結
晶を種結晶として添加した後、塩酸の8.9Mエタノール溶
液３２ml（0.29モル）を室温で添加した。粘凋な懸濁液
が生じるまで反応混合物を撹拌し、これを５０mlのエタ
ノール／トルエン１：１．５混合物で希釈した。１時間
撹拌した後、２００mlのイソプロパノールを添加した。
この混合物をさらに１時間撹拌して濾過した。濾過ケー
キを１００mlのイソプロパノールで３回洗浄し、５０℃
で真空乾燥したところ、９５ｇ（９０％）の黄白色の生
成物が得られた。IR分析によって、これが純粋な型１の
ラニチジン・塩酸であることが確認された。
【００１２】実施例２ 9.5ｇ（0.26モル）のHClを含有する塩酸のエタノール溶
液５０mlを、エタノール／トルエンの１：２混合物525m
l中のラニチジン遊離塩基100ｇ（純度８５％、0.27モ
ル）溶液に型１のラニチジン・塩酸結晶の存在下に室温
で添加した。１時間撹拌後、エタノール／トルエンの
１：1.5混合物100mlを添加した。さらに１時間した後、
イソプロパノール200mlを添加した。このスラリーをさ
らに１時間撹拌して濾過した。濾過ケーキをイソプロパ
ノールで洗浄したところ、85ｇの黄白色の固体を得た。
これは、IR及び粉末Ｘ線回折分析によって純粋な型１の
ラニチジン・塩酸であることが確認された。
液５０mlを、エタノール／トルエンの１：２混合物525m
l中のラニチジン遊離塩基100ｇ（純度８５％、0.27モ
ル）溶液に型１のラニチジン・塩酸結晶の存在下に室温
で添加した。１時間撹拌後、エタノール／トルエンの
１：1.5混合物100mlを添加した。さらに１時間した後、
イソプロパノール200mlを添加した。このスラリーをさ
らに１時間撹拌して濾過した。濾過ケーキをイソプロパ
ノールで洗浄したところ、85ｇの黄白色の固体を得た。
これは、IR及び粉末Ｘ線回折分析によって純粋な型１の
ラニチジン・塩酸であることが確認された。
【００１３】実施例３ ４５ｇ（0.14モル）の粗ラニチジン遊離塩基を窒素雰囲
気下に１０２mlのイソプロパノールに溶解した後、１５
０mlのトルエンで希釈した。この溶液を氷浴で１０℃に
冷却した。そして、型１のラニチジン・塩酸結晶を加え
た後、HClの2.12Ｍイソプロパノール溶液47.6ml（10モ
ル）を添加した。生成物は油状で生成し始めた。この混
合物を一晩中撹拌し、生成した固体を濾過し、濾過ケー
キを500mlのイソプロパノールで洗浄した。５０℃で真
空乾燥したところ、３２ｇ（６５％）の純粋な型１のラ
ニチジン・塩酸を得た。
気下に１０２mlのイソプロパノールに溶解した後、１５
０mlのトルエンで希釈した。この溶液を氷浴で１０℃に
冷却した。そして、型１のラニチジン・塩酸結晶を加え
た後、HClの2.12Ｍイソプロパノール溶液47.6ml（10モ
ル）を添加した。生成物は油状で生成し始めた。この混
合物を一晩中撹拌し、生成した固体を濾過し、濾過ケー
キを500mlのイソプロパノールで洗浄した。５０℃で真
空乾燥したところ、３２ｇ（６５％）の純粋な型１のラ
ニチジン・塩酸を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジェフリー デビッド マックゴーリッ ク カナダ国 エル４ジイ ４エイ３、オン タリオ、オーロラ、ウエリントン スト リート ウエスト 55、アパートメント 418 (72)発明者 カシミール アンチャック カナダ国 エル４ジイ ５エム５、オン タリオ、オーロラ、ティンプソン ドラ イブ 103 (72)発明者 ジェームズ ローン アンソニー チン ダル カナダ国 エル０シー １エイ０、オン タリオ、グッドウッド、アール．アー ル． １番 (56)参考文献 特開 昭62−72680（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−91983（ＪＰ，Ａ)
Claims (9)
- 【請求項１】−少なくとも１種のＣ1−Ｃ4アルカノール
とＣ6−Ｃ10芳香族炭化水素を該炭化水素に対する該ア
ルカノールの容量比率約１：１乃至１：２で含有する混
合物を溶媒とするラニチジン・塩酸溶液を形成し、 −純粋な型１のラニチジン・塩酸の種結晶の存在下に、
該溶液から型１のラニチジン・塩酸の結晶化を開始す
る、ことからなる型１のラニチジン・塩酸の調製方法。 - 【請求項２】 上記溶媒混合物中のラニチジン遊離塩基
又はその溶解性塩溶液に塩酸を添加する前工程を含む請
求項１の方法。 - 【請求項３】 遊離塩基１モル当量に対して約0.8乃至
1.15モル当量の塩酸を添加する請求項２の方法。 - 【請求項４】 遊離塩基１モル当量に対して約0.95乃至
1.0モル当量の塩酸を添加する請求項２又は３の方法。 - 【請求項５】 芳香族炭化水素がトルエンである請求項
１乃至４の何れか１項に記載の方法。 - 【請求項６】 アルカノールがエタノール若しくはイソ
プロパノール又はこれらの混合物である請求項１乃至５
の何れか１項に記載の方法。 - 【請求項７】 結晶化開始時における芳香族炭化水素に
対するアルカノールの容量比率が約１：1.5である請求
項１乃至６の何れか１項に記載の方法。 - 【請求項８】 生成した型１のラニチジン・塩酸をイソ
プロパノールで洗浄する付加的な後工程を有する請求項
１乃至７の何れか１項に記載の方法。 - 【請求項９】 アルカノールがエタノールである請求項
１乃至８の何れか１項に記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5193906A JP2514901B2 (ja) | 1993-07-12 | 1993-07-12 | 型１のラニチジン・塩酸の調製方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5193906A JP2514901B2 (ja) | 1993-07-12 | 1993-07-12 | 型１のラニチジン・塩酸の調製方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07291956A JPH07291956A (ja) | 1995-11-07 |
| JP2514901B2 true JP2514901B2 (ja) | 1996-07-10 |
Family
ID=16315712
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5193906A Expired - Lifetime JP2514901B2 (ja) | 1993-07-12 | 1993-07-12 | 型１のラニチジン・塩酸の調製方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2514901B2 (ja) |
-
1993
- 1993-07-12 JP JP5193906A patent/JP2514901B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH07291956A (ja) | 1995-11-07 |
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