KR0152469B1

KR0152469B1 - 아민염산염을 이용한 라니티딘 염산염의 제조방법

Info

Publication number: KR0152469B1
Application number: KR1019950020588A
Authority: KR
Inventors: 권영칠; 이상구; 김건일; 유서홍
Original assignee: 이승웅; 삼성정밀화학주식회사
Priority date: 1995-07-13
Filing date: 1995-07-13
Publication date: 1998-10-15
Also published as: KR970006295A

Abstract

본 발명은 다음 구조식(I)로 표시되는 라니티딘 염산염의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 히스타민 H_2-수용체를 강력히 봉쇄하므로서 위산의 방출량을 감소시켜서 위의 산도를 낮추어 위궤양 및 소화성 궤양을 치료하고, 외과 수술시 위궤양 예방약으로 또는 히스타민이 매개체로 알려져 있는 알러지성 및 염증성 질환을 치료하는데 유용한 라니티딘을 혼합용매에서 아민염산염과 반응시켜서 라니티딘 염산염으로 결정화하므로서 비점착성을 가지며 여과 및 건조가 용이하고 흡수성이 매우 작은 라니티딘 염산염을 고수율로 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

아민염산염을 이용한 라니티딘 염산염의 제조방법

제1도는 본 발명의 방법에 따라 제조된 라니티딘 염산염에 대한 고체탄소 핵자기공명(¹³C-NMR)스펙트럼 측정결과로서, (a)는 SR=3.5 KHz이고 (b)는 SR=4.0 KHz이며,

제2도는 본 발명의 방법에 따라 제조된 라니티딘 염산염에 대한 적외선(IR) 스펙트럼 측정결과로서, 가로는 파수(cm^-1)이고 세로는 투광도(%)이고,

제3도는 본 발명의 방법에 따라 제조된 라니티딘 염산염에 대한 X선 분말회절도 특정결과로서, 가로는 회절각(2θ)이고 세로는 강도이며,

제4도는 입도분석 측정결과로서, (a)는 본 발명의 방법에 따라 제조된 라니티딘 염산염이고 (b)는 종래 방법에 따라 제조된 제2형의 라니티딘 염산염이고,

제5도는 종래 방법에 따라 제조된 제1형의 라니티딘 염산염에 대한 적외선(IR) 스펙트럼 측정결과로서, 가로는 파수(cm^-1)이고 세로는 투광도(%)이며,

제6도는 종래 방법에 따라 제조된 제1형의 라니티딘 염산염에 대한 X-선 분말 회절도 측정결과로서, 가로는 회절각(θ)이고 세로는 강도이다.

본 발명은 다음 구조식(I)로 표시되는 라니티딘 염산염의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 히스타민 H_2-수용체를 강력히 봉쇄하므로서 위산의 방출량을 감소시켜서 위의 산도를 낮추어 위궤양 및 소화성 궤양을 치료하고, 외과수술시 위궤양 예방약으로 또는 히스타민이 매개체로 알려져 있는 알러지성 및 염증성 질환을 치료하는데 유용한 라니티딘을 혼합용매에서 아민염산염과 반응시켜서 라니티딘 염산염으로 결정화하므로서 비점착성을 가지며 여과 및 건조가 용이하고 흡습성이 매우 작은 라니티딘 염산염을 고수율로 제조하는 방법에 관한 것이다.

라니티딘은 N-[2-[[[5-(디메틸아미노메틸]-2-퓨라닐]메틸]티오]에틸-N'-메틸-2-니트로-1,1-에텐아민의 일반명으로서, 종래에 알려져 있는 라니티딘 염산염의 제조방법으로는 영국특허 제1,565,966호가 있는 바, 여기에서는 염화수소를 함유하고 있는 메틸화된 공업용 주정제(메틸레이트 스피리트)에 라니티딘을 용해시킨 후 이 용액에 에틸아세테이트를 서서히 첨가하므로서 염산염을 결정형으로 수득하였고, 이렇게 얻어진 결정형을 제1형이라고 명명하였다.

그러나, 이와 같은 방법으로 얻어지는 제1형의 라니티딘 염산염은 흡습성이 커서 제조공정중에 대기중의 수분을 쉽게 흡수하여 끈적끈적하게 되기 때문에 얻어진 결정상의 여과 및 건조를 불가능하게 하는 문제가 있었다. 그뿐아니라 라니티딘 염산염의 제조용매와 재결정 용매가 다른 점 등의 제조공정을 어렵게 만드는 문제가 있었다.

이러한, 문제점을 해결하기 위하여 한국특허공고 제87-1431호(미국특허 제4,672,133호)는 물을 포함한 극성유기용매에 라니티딘을 용해시킨 용액을 염산과 반응시킨 후 극성용매를 추가로 더 첨가하고 40 내지 60℃로 가열 냉각하여 상기 제1형과 결정구조가 다른 제2형의 라니티딘 염산염을 제조하여 제1형의 라니티딘 염산염에서 흡승성으로 인해 나타난 점착성 문제를 해결하였다.

그러나, 이 방법에서는 제조과정에서 필연적으로 가열 및 냉각과정이 수반되기 때문에 공정상의 번거로운 점과 라니티딘 염산염을 매우 잘 녹이는 용매인 물을 포함한 반응용매를 사용하므로서 수율이 저하되는 점 등이 단점으로 지적되고 있다.

또한, 상술한 공지기술(영국특허 제1,565,966호, 미국특허 제4,672,133호)은 공통적으로 공정중 라니티딘에 염화수소 또는 염산을 직접 반응시킴으로서 반응에 사용하는 염산의 당량 조절이 매우 어려워 비정량적으로 반응이 된다.

그러므로 염산이 과량으로 투입되어 부반응물이 생성되거나 염산이 적게 투입되어 미반응의 라니티딘이 남아 수율이 낮아지는 문제점이 있었다. 그뿐 아니라 염산이 과량으로 투입되는 경우 라니티딘의 디메틸아민기와 염화수소가 반응한 후 다른 아민기와도 염화수소가 반응하여 라니티딘 2염산염을 형성하는 부반응이 일어나므로 수율저하 등 바람직하지 못한 점으로 지적되고 있다.

본 발명자들을 위와같은 종래의 방법에서 나타난 문제점을 해결하기 위해 라니티딘 염산염의 반응물질과 결정화 조건을 변화시켜 주므로서 여과 및 건조가 용이하고 흡승성이 작은 결정형 라니티딘 염산염을 제조할 수 있다는 사실을 알게되어 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명은 라니티딘과 염화수소 화합물로부터 반응용매 존재하에 라니티딘 염산염을 생성하는 공지의 제조방법에 있어서, 특정한 혼합용매에서 염화수소 화합물로서 종래에 사용되어 왔던 염산 대신에 아민 염산염과 라니티딘을 반응시켜 라니티딘 염산염을 결정화하므로서 매우 간단한 공정으로 여과 및 건조가 용이하고 흡승성이 매우 작은 라니티딘 염산염을 고수율로 제조하는 개량된 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.

이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 라니티딘과 염화수소 화합물을 반응용매 중에서 반응시켜서 결정형의 라니티딘 염산염을 제조함에 있어서, 상기 염화수소 화합물로서 아민염산염을 사용하고 상기 반응용매로서는 극성 유기용매와 비극성 유기용매가 1:20 내지 20:1의 부피 비로 혼합된 혼합용매를 이용하는 반응조건하에서 결정화시킴을 그특징으로 한다.

이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 종래에 라니티딘과 염화수소 화합물, 예컨대 염산을 유기 반응용매중에 반응시켜서 결정화된 라니티딘 염산염을 제조하는 반응과정에서, 염화수소 화합물로 염산 대신에 아민염산염을 사용하되 그 반응조건을 라니티딘을 잘 녹이는 극성 유기용매와 라니티딘을 잘 녹이지 못하는 비극성 유기용매의 혼합용매 조건하에서 진행시켜 결정화한 것에 특징이 있다.

본 발명에서는 염화수소 화합물로서 아민염산염을 사용하므로서 그 반응 매카니즘을 종래와는 전혀 새롭게 한 것이다. 본 발명에 따르면, 라니티딘의 염기도 및 해당 아민의 염기도의 차이를 적절히 활용하는 간접적 염산 도입법으로서 정량적인 염화수소의 전이(transfer)가 가능하게 되어 부반응의 요인을 원천 봉쇄함으로서 제조공정을 극히 간단하고 안전하게 유도하게 된다. 염화수소의 전이능력은 해당 아민의 염기도(PKa값)에 의하여 차이가 생길 수 있지만 해당 용매의 종류에 따라 변화한다. 따라서 라니티딘의 염기도보다 더 높은 염기도를 갖는 아민은 염화수소를 전이할 수 없게 된다.

본 발명의 핵심기술인 염화수소 전이의 구체적 상황을 알아보면 다음과 같다.

아민염산염을 사용하여 라니티딘 염산염을 만드는 경우 PKa 값(이하 25℃, 수용액에서 측정한 값:CRC Handbook of Chemistry and Physics, 72nd ed., 1991-1992, 8-37)이 9이하인 아민의 염산염은 1당량 이상 사용하여도 무방하나 용액의 극성을 고려하여 적당히 사용하는 것이 좋다. PKa값이 9이상인 아민염산염은 염기인 라니티딘에 염화수소를 전이하지 못하기 때문에 염산 대신에 PKa 9이상인 아민의 염산염을 사용할 수 없다. 상술한 염기의 PKa값은 문헌에 따라 측정값이 미세하게 다를 수 있지만 염기도의 순서는 거의 변함이 없다.

또한, 본 발명에 따르면, 아민염산염의 사용대신에 공지의 염화수소와 함께 아민을 사용해도 되는데, 이때 아민은 역시 아민염산염에서의 사용조건과 동일하게 사용할 수 있다.

한편, 용매사용과 관련하여서는 일반적인 종래의 용매도 사용할 수 있으나, 혼합용매가 더욱 바람직한 바, 일반적으로 아민 4급염은 다양한 조건으로 형성될 수 있으나, 비극성 유기용매에서는 겔 형태 또는 흡습성이 큰 결정형으로 형성되고 물과 같은 극성유기용매에서는 염의 생성반응이 쉽게 진행되기는 하지만 용해도가 크기 때문에 결정형으로 석출이 어려운 문제가 있다. 극히 일부의 기존방법에서도 재결정 반응용매로 극성.비극성 용매가 혼합 사용된 예가 있으나, 본 발명에서와 같이 염의 생성과 재결정이 모두 이루어져야 하는 라니티딘 염산염의 생성 반응계에서 극성과 비극성 용매의 혼합사용은 시도된 바 없다.

본 발명에서와 같은 극성 유기용매와 비극성 유기용매를 혼합하여 적절한 극성을 갖춘 상태의 용매조건하에서는 라니티딘 염산염을 쉽게 결정으로 얻을 수 있으며, 다양한 결정형을 취할 수도 있다는 점을 알게 되었다. 즉, 특정한 아민염의 구조는 각 용매의 미세한 특성에 따라 결정화되는 과정이 달라질 수 있기 때문에 본 발명의 범위내에서 적절한 형태의 혼합용매를 사용하면 특정하게 요구되는 형태의 결정형을 얻을 수 있다.

다만, 이러한 혼합용매의 사용시 라니티딘 용액과 아민염산염 용액에서의 사용용매가 상이한 경우도 가능하지만 전체적인 혼합용액의 극성은 본 발명에서 추구하는 혼합용매계의 극성수준에 차이가 없어야 한다.

이와같이 본 발명에서는 혼합용매의 사용이 또 하나의 특징인데, 이것은 단순한 혼합용매의 사용이 아니라 라니티딘 염산염의 제조라는 특정성분에 적용을 전혀 고려하지 못했던 새로운 용매계의 사용이라는 점에서, 또 아민염산염과의 반응계에 새롭게 적용된다는 점에서, 그리고 그로인한 결정형의 특성이 전혀 다른 특성을 보여주고 있다는 점에서 놀라운 결과라고 할 수 있다.

일반적으로 라니티딘 염산염의 구조는 니트로기를 함유한 탄소-탄소 이중결합이 아민의 수소전이에 의해 옮겨지는 호변이성체(Tautomer)를 가질 수 있고, 니트로기의 산소와 아민기의 수소에 의한 분자내 수소결합으로 인하여 6각형 고리의 구조를 메틸아민쪽과 에틸아민쪽으로 취하는 것이 가능하다(Acta Cryst. 1982, B38, P1837-1840). 이러한 다양한 이성체 구조들은 결정화 과정에서 용매의 극성 및 용매의 조성에 따라 분자내 수소결합, 분자간 수소결합 및 이온짝(Ion-pair)사이의 용매 개입정도가 변할 수 있기 때문에 본 발명에서는 이러한 라니티딘 염산염이라는 특정 화합물 제조분야에서 그 구조의 특성을 고려하여 종래에 적용되지 않은 혼합용매를 사용하므로서 종래방법에 비해 제조공정이 간편할 뿐아니라 흡습성이 작은 동질이상(Polymorph)의 라니티딘 염산염을 고수율로 제조하게 된 것이다. 본 발명에서 사용된 극성 유기용매와 비극성 유기용매의 홉합비율은 1:20내지 20:1, 더욱 바람직하기로는 1:5내지 20:1의 혼합비율 범위내에서 여러 가지로 만들어 사용할 수 있으며, 그 사용량도 라니티딘이 충분히 용해될 수 있는 한도내에서 증감하여 사용할 수 있다. 상기 혼합비율에서 극성 유기용매의 경우는 염기인 라니티딘을 잘 녹이는 극성이 큰 용매로서 그 사용량이 비극성 유기용매에 비해 너무 적으면 라니티딘의 융해성이 부족하여 아민염산염과의 반응수율이 저하되고 반응이 잘 이루어지지 않는 문제가 있고, 이와 반대로 그 사용량이 너무 많으면 상대적으로 비극성 유기용매의 혼합사용량이 적어서 재결정 공정이 원활이 진행되지 못하는 문제가 있게된다.

본 발명에 따르면, 혼합용매로 사용되는 극성 유기용매로는 히드록시성 용매, 니트로알칸 용매를 사용하는데, 예컨대 메톡시에탄올, 에톡시에탄올, 메톡시메탄올, 에톡시메탄올, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 니트로메탄, 니트로에탄 중에서 선택된 것을 사용할 수 있으며, 그중에서도 메톡시에탄올, 에톡시에탄올, 에탄올, 2-프로판을 또는 니트로메탄이 더욱 바람직하게 사용될 수 있다.

또한, 비극성 유기용매로서는 아세테이트류, 에테르류, 염화메탄류 또는 케톤류가 사용될 수 있는데, 예컨대 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 메틸아세토아세테이트, 에틸아세토아세테이트, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 염화메탄, 클로로포롬, 사염화탄소 및 아세톤 중에서 선택된 것을 사용할 수 있으며, 그중에서도 에틸아세티이트, 에틸아세토아세테이트, 1,4-디옥산, 클로로포름, 사염화탄소 또는 아세톤 등이 더욱 바람직하게 사용될 수 있다.

이러한 극성 및 비극성 유기용매의 혼합용매는 상온에서 반응시킬 때 재결정 속도가 빠른 것이 유리하다.

그러나, 본 발명에서 사용되는 용매로 혼합용매 대신에 에톡시에탄올과 같은 단일용매의 사용도 가능하다.

본 발명에서는 상기와 같은 혼합용매를 사용하여 라니티딘과 아민염산염을 반응시킬 때 라니티딘을 함유한 용액에 아민염산염을 함유한 용액을 상온에서 반응시키거나 고체의 아민염산염을 첨가하여 반응시켜서 라니티딘 염산염을 결정으로 석출한다.

본 발명에서 사용되는 아민 염산염은 그 사용량에 제한은 없으나 바람직하게는 1당량-5당량으로 사용하는 것이 좋다. 또한, 아민염산염이 아니라 공지의 염화수소와 아민을 함께 사용하는 경우도 동일한 방법으로 사용하면 된다.

즉, 본 발명에 따르면, 라니티딘을 혼합용매와 섞어서 용액을 제조하고, 이와는 별도로 아민염산염을 동일한 조성 또는 상이한 조성의 혼합용매와 혼합하여 용액을 제조한 다음, 상기 라니티딘 용액에 아민염산염 용액을 상온에서 적하하면서 교반하여 반응생성물을 결정화하고, 이렇게 생성된 고체상의 라니티딘 염산염 결정을 여과한 다음 혼합용매로 세척한 후 감압.건조시켜서 최종 목적물을 제조한다.

이와같은 본 발명의 방법은 종래의 영국특허 제1,565,966호(제1형)에서 나타나는 문제점인 반응용매와 재결정 용매가 다르기 때문에 공정상 어려운 문제와 제1형 라니티딘 염산염 자체의 흡습성이 크기 때문에 나타나는 문제를 적절한 혼합용매를 사용하므로서 해결할 수 있게 되었다. 또한

한국특허공고 제87-1431호(미국특허 제4,672,133호)에서는 제2형 라니티딘 염산염을 얻기 위해 반응용액을 가열하여 완전히 용해시킨 후 재결정함으로서 제조공정에서 가열장치의 도입이 필요한 점을 상온에서의 반응으로 인해 가열을 불필요하게 하여 공정을 크게 개선할 수 있게 되었고, 반응용매 및 재결정 용매에 라니티딘 염산염을 매우 잘 녹이는 물을 사용하지 않으므로서 수율이 향상되었다.

그리고, 본 발명에서는 아민염산염을 사용하는 반응은 정량적으로 1당량의 염화수소를 라니티딘에 전이시켜서 부반응물이 적게 생겨 수율이 향상되고, 고체의 아민염산염을 사용하므로 염산을 사용하는 공정보다 간단하고 용이하다.

본 발명은 이렇게 새로운 혼합용매와 아민염산염의 사용으로 인해 공정단축 및 수율증가는 물론이거니와 흡습성도 크게 낮추고 부잔응물인 라니티딘.2염산염의 생성을 억제하게 된 것이다.

한편, 본 발명은 새로운 제조방법에 의해 새로운 특성을 갖는 라니티딘 염산염을 제공하는데 또 다른 목적이 있다. 즉, 본 발명의 방법에 따라 제조된 라니티딘 염산염은 그 결정형에서 제1형의 라니티딘 염산염과 동일한 특성을 나타내지만, 용액중에서는 제2형의 라니티딘 염산염과 동일한 특성을 나타내고, 고체상태에서는 제2형의 라니티딘 염산염과 전혀 다른 결정구조를 갖는 특징을 보여주고 있다.

실제로, 본 발명의 방법에 따라 얻어진 라리티딘 염산염의 결정을 녹인 용액에서 수소 핵자기고명(¹H NMR) 및 고체탄소 핵자기공명(¹³C NMR)스펙트럼을 측정하면 제2형의 라니티딘 염산염과 동일한 스펙트럼을 나타내고 있으나, 고체상태에서는 녹는점, 적외선(IR) 스펙트럼, X선 분말회절도 및 고체탄소 핵자기 공명(¹³C NMR)스펙트럼이 제2형의 라니티딘 염산염과 현저한 차이를 보이고 있다. 또한 고체상태에서의 적외선(IR) 스펙트럼, X선 분말회절도는 제1형의 라니티딘 염산염과 동일하다.

이러한 고체상태에서의 특성측정결과는 실시예 1에 잘 설명되어 있다. 또한, 본 발명에 따른 라니티딘 염산염과 종래의 제2형 라니티딘 염산염을 12시간동안 대기중에 노출시킨 후 수분함량을 측정해 보면(Karl-Fisher 적정에 의해 측정)표2와 같이 흡습성이 매우 낮음을 알 수 있다.

그리고, 입도분석기(Malvern series 2000)를 사용하여 사염화탄소 용매에서 입자크기를 측정하면 본 발명에 의해 제조된 라니티딘 염산염의 평균입자 크기는 20㎛이상이고 분포도는 정규분포이며, 제2형의 라니티딘 염산염의 평균입자 크기는 11.56㎛로 분포도가 넓다.

따라서, 본 발명의 방법에 따라 제조된 라니티딘 염산염은 그 결정형이 제1형의 라니티딘 염산염과 같은 구조를 갖지만 흡습성이 매우 작고 결정크기가 큰 점에서 우수하다. 그리고, 제2형의 라니티딘 염산염과 전혀 다른 구조를 가지며 제조공정중에 가열.냉각장치를 별도로 설치하지 않아도 되는 간단한 공정으로 제조할 수 있고, 또한 흡습성이 매우 작고 결정크기가 큰점에서 역시 제2형 보다도 우수함을 알 수가 있다.

한편, 본 발명에 따라 제조된 라니티딘 염산염은 인체에 투여할 경우 공지의 방법에 따라 공지형태로 제형화시켜서 경구투여, 구강투여, 국소투여, 비경구적투여, 직장투여 등의 여러 경로로 종래의 사용량대로 투여가 가능한 바, 특히 정제나 캡슐제로 제조하여 경구투여하는 것이 가장 바람직하다.

이러한, 각종 제형은 약제학에서 널리 이용되는 방법에 다라 약제학적으로 허용 가능한 각종 담체와 함께 종래방법에 의해 정제, 분말, 액상, 시럽등 기타 여러형태로 제조할 수 있으며, 연고, 크림, 분무액, 젤 상으로도 제조할 수 있다.

상술한 바와 같이, 본 발명에 따르면 반응용매와 반응조건 등 라니티딘 염산염의 결정화 조건을 새롭게 변화시키므로서 여과 및 건조가 용이하고 흡습성이 작은 라니티딘 염산염을 고수율로 제조할 수 있는 효과가 있다.

이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 상세히 설명하면 다음과 같은 바, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1]

온도계, 교반기가 부착된 3구 250ml플라스크에 에톡시에탄올(100ml)과 에틸아세테이트(100ml)의 혼합용매에 라니티딘(20.0g)을 넣고 교반하였다. 여기에 피리딘 염산염7.35g을 첨가하였다. 이 혼합용액을 1시간동안 상온에서 교반하여 라니티딘 염산염을 결정화하였다. 생성된 고체를 여과하고 에톡시에탄올과 에틸아세테이트 혼합용매(1/1, 2x100ml)로 세척한 후 진공오븐(건조기)에서 감압하에 50℃로 건조시키므로서 융점이 135-136℃인 라니티딘 염산염(22.00g, 수율98.6%)을 얻었다.

[결정구조측정 실험]

상기 실시예 1에서 얻은 라니티딘 염산염은 증수(D₂O)에서¹H-NMR과 DMSO-d₆에서¹³C-NMR스펙트럼, KBr을 사용하여 적외선(IR)스펙트럼을 측정하거나 또는 고체¹³C-NMR스펙트럼, X선 분말 회절선에 의하여 특정지울수 있다.

먼저, 용액 중에서 비점착성인 라니티딘 염산염의¹H-NMR과¹³C-NMR스펙트럼을 측정한 결과는 다음과 같다.

D₂O에서¹H-NMR 스펙트럼

상기 실시예1에서 얻은 라니티딘 염산염의¹H-NMR 스펙트럼은 D₂O(4,8ppm)용매에서 300MHz 핵자기공명기기를 사용하여 다음과 같은 값(ppm)을 얻을 수 있었다.

(ppm) 2.6-3.0(11H, 다중선), 3.3-3.5(2H, 3중선), 2.8(2H, 1중선), 4.3(2H, 1중선), 6.3-6.4(1H, 2중선), 6.6-6.7(1H, 2중선)

DMSO-d₆에서¹³C-NMR스펙트럼

상기 실시예 1에서 얻은 라니티딘 염산염의¹³C-NMR스펙트럼은 DMSO-d₆(39.5ppm)에서 300MHz NMR(핵자기공명)기기를 사용하여 다음과 같은 값(ppm)을 얻을 수 있다(탄소 1개는 측정용매 DMSO-d₆와 중복되어 나타난다).

(ppm) 26.9, 28.4, 30.1, 41.3, 51.5, 97.2, 109.2, 115.2, 144.1, 153.7, 156.1

상기 측정결과는 비점착성인 라니티딘 염산염으로서 제2형(미국특허 제4,672,133호)의 라니티딘 염산염과 일치하므로 용액중에서는 동일한 형태임을 나타낸다.

다음으로, 고체중에서의 특성은 다음의 고체¹³C-NMR스펙트럼, IR스펙트럼, X선 분말회절선 등으로 나타낼 수 있다.

고체¹³C-NMR스펙트럼

상기 실시예1에서 얻은 라니티딘 염산염의 고체¹³C-NMR스펙트럼은 300MHz 핵자기공명기기를 사용하여 CP-MAS(Cross Polarizatlon-Magic Angle Spinning)법에 의해 회전수를 3.5KHz와 4.0KHz로 변화시키면서 측정하여 얻을 수 있었다.

(ppm) 25.5, 28.8, 32.0, 38.9, 43.3, 51.5, 100.0, 111.9, 115.2, 146.1, 151.2, 164.8

상기의 방법과 동일한 조건에서 제2형의 라니티딘 염산염의 고체¹³C-NMR스펙트럼을 측정한 값(ppm)은 다음과 같다.

(ppm) 25.3, 30.8, 40.9, 42.8, 51.0, 101.0, 109.7, 115.0, 144.7, 153.7, 160.4

상기 실시예 1에서 얻은 생성물의 고체¹³C-NMR스펙트럼을 측정한 결과는 첨부도면 제1도에 나타나 있는데, 이 도면에서 가로 좌표는 Chemical Shift를 ppm으로 나타내고, 이 도면의 위 스펙트럼은 SR(Spinning Rate)값을 3.5KHz에서 측정하고 아래 스펙트럼은 SR값을 4.0KHz에서 측정한 것이다.

IR스펙트럼

KBr을 사용하여 라니티딘 염산염의 IR스펙트럼을 측정한 결과 다음의 주 밴드(main band)들이 나타났다.

3227, 3170, 2994, 2946, 2659, 2600, 2522, 2482, 1615, 1596, 1475, 1430, 1387, 1351, 1253, 1230, 1202, 1163, 1012, 978, 955, 805, 760, 705, 640cm^-1

상기 실시예1에서 얻은 생성물의 IR스펙트럼을 측정한 결과는 첨부도면 제2도에 나타나 있는데, 이 도면에서 세로 좌표는 투광도를 %로 나타낸 것이고, 가로 좌표는 파수를 cm^-1로 나타낸 것이다.

X선 분말회절도

상기 실시예1의 고체 라니티딘 염산염의 X선 분말회절도 측정조건은 다음과 같고, 그 결과는 다음 표1에 나타내었으며, 이에대한 그래프는 제3도와 같다.

따라서, 본 발명에서 결정형으로 얻은 비점착성인 라니티딘 염산염은 용액중에서는 제2형의 라니티딘 염산염(미국특허 제4,672,133호)과 동일한 특성을 나타내고 있지만, 고체상태에서는 제2형의 라니티딘 염산염과 전혀 다른 결정구조를 갖는 것을 확인할 수 있었다.

[실시예 2-5]

상기 실시예1과 동일한 방법에 의해 라니티딘염산염을 제조하되, 다음 표2에 나타낸바와같이 아민염산염의 종류를 달리하였다. 그결과 얻어진 라니티딘 염산염의 융점과 수율은 다음 표2에 나타내었다.

[실시예 6-17]

상기 실시예1과 동일한 방법에 의해 라니티딘 염산염을 제조하되, 다음 표2에 나타낸 바와 같이 혼합용매의 종류와 비율을 달리하였다. 그 결과 얻어진 라니티딘 염산염의 융점과 수율은 다음 표2에 나타내었다.

[실시예 18]

온도계, 교반기, 적하장치가 부착된 3구 250ml 플라스크에 에톡시에탄올(50ml)에 에틸아세테이트(50ml)의 혼합용매에 라니티딘(20.0g)을 넣고 교반하였다. 여기에 피리딘 염산염22.05g을 에탄올(25ml)과 아세톤(75ml)의 혼합용매에 녹이고 적하장치를 이용하여 적하하였다. 이 혼합용액을 1시간동안 상온에서 교반하여 라니티딘 염산염을 결정화하였다. 생성된 고체를 여과하고 에톡시에탄올과 에틸아세테이트 혼합용액(1/1, 2x100ml)로 세척한 후 진공오븐(건조기)에서 감압하에 50℃로 건조시키므로서 융점이 133-135℃인 라니티딘 염산염(21.69g, 수율97.2%)을 얻었다.

[실시예 19]

온도계, 교반기, 적하장치가 부착된 3구 250ml 플라스크에 에톡시에탄올(25ml)에 에틸아세테이트(150ml)의 혼합용매에 라니티딘(20.0g)을 넣고 교반하였다. 여기에 피리딘 염산염7.35g을 2-프로판올(25ml)에 녹이고 적하장치를 이용하여 적하하였다. 이 혼합용액을 1시간동안 상온에서 교반하여 라니티딘 염산염을 결정화하였다. 생성된 고체를 여과하고 에톡시에탄올과 에틸아세테이트 혼합용액(1/1, 2x100ml)로 세척한 후 진공오븐(건조기)에서 감압하에 50℃로 건조시키므로서 융점이 132-134℃인 라니티딘 염산염(21.95g, 수율98.3%)을 얻었다.

[실시예 20]

온도계, 교반기, 적하장치가 부착된 3구 250ml 플라스크에 에톡시에탄올(200ml)에 라니티딘(20.0g)을 넣고 교반하였다. 여기에 피리딘 염산염7.35g을 첨가하였다. 이 혼합용액을 1시간동안 상온에서 교반하여 라니티딘 염산염을 결정화하였다. 생성된 고체를 여과하고 에톡시에탄올(1/1, 2x50ml)로 세척한 후 진공오븐(건조기)에서 50℃로 건조시키므로서 융점이 133-134℃인 라니티딘 염산염(22.03g, 수율98.7%)을 얻었다.

[실시예 21]

온도계, 교반기, 적하장치가 부착된 3구 100ml 플라스크에 에톡시에탄올(5ml)에 에틸아세테이트(5ml)의 혼합용매에 라니티딘(2.0g)과 라니티딘에 대해 0.95당량(0.45g)의 피리딘을 첨가하고 교반하였다. 여기에 염화수소를 무게비로 21.3% 함유한 에톡시에탄올과 에틸아세테이트(1/1, 부피/부피)의 혼합용액을 적하장치를 이용하여 염화수소가 라니티딘에 대해 1.30당량이 되게 1.41g을 적하하였다. 이 혼합용액을 2시간동안 상온에서 교반하여 생성물을 결정화하였다. 생성된 고체를 여과하고 에톡시에탄올과 에틸아세테이트 혼합용액(1/1, 2x10ml)로 세척한 다음 진공오븐(건조기)에서 감압하에 50℃로 건조시키므로서 융점이 134-135℃인 라니티딘 염산염(2.19g, 수율98.2%)을 얻었다.

[비교예 1]

45℃에서 2-프로판올(130ml)과 물(4ml)의 혼합용액중의 라니티딘(20g)용액에 1당량(약 5.3ml)의 진한 염산을 가한다. 이 혼합용액에 2-프로판올(68ml)을 더 첨가하면서 50℃에서 가열한다. 이어서, 생성된 용액을 50℃에서 교반하여 생성물을 절정화한다. 이 슬러리를 10내지 12℃로 냉각시키고 그 결과 생긴 생성물을 여과하여 2-프로판올(2x27ml)로 세척한 다음 감압하에 50℃로 건조시키므로서 융점139-141℃인 제2형 라니티딘 염산염(21g, 수율94.1%)을 얻었다.

[비교예 2]

0.16당량의 염화수소를 함유하고 있는 공업용 메틸레이트 스프리트(200ml)에 라니티딘(50g)을 가하여 녹인다. 이 용액에 에틸아세테이트를 천천히 첨가하면 결정이 생성된다. 이 결정을 여과하고 공업용 메틸레이트 스프리트(50ml)와 에틸아세테이트(50ml)의 혼합액으로 세척한 다음 감압하에 50℃로 건조시키므로서 융점 133-134℃인 제1형 라니티딘 염산염(50g, 수율89.6%)을 얻었다.

Claims

라니티딘과 염화수소 화합물을 반응용매 중에서 반응시켜서 결정형의 라니티딘 염산염을 제조함에 있어서, 상기 염화수소 화합물로서 아민염산염을 사용하고 상기 반응용매로서는 극성 유기용매와 비극성 유기용매가 1:20 내지 20:1의 부피비로 혼합된 혼합용매를 상온에서 반응시켜서 결정화시킴을 특징으로 하는 라니티딘 염산염의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 아민염산염은 아민의 PKa 값이 9이하인 것임을 특징으로 하는 라니티딘 염산염의 제조방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 아민염산염은 1당량 내지 5당량으로 사용하는 것을 특징으로 하는 라니티딘 염산염의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 반응용매는 사용량의 일부는 라니티딘과 혼합하고, 나머지는 아민염산염과 혼합시켜서 각각 용액상으로 만든 후 이들을 혼합반응시키는 방법으로 사용함을 특징으로 하는 라니티딘 염산염의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 반응용매는 그 전부를 라니티딘과 혼합하여 사용하고 아민염산염은 고체상태로 첨가 반응시켜서 제조함을 특징으로 하는 라니티딘 염산염의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 극성 유기용매는 히드록시성 용매, 니트로알칸 용매인 것을 특징으로 하는 라니티딘 염산염의 제조방법.
제6항에 있어서, 상기 히드록시성 용매는 메톡시에탄올, 에톡시에탄올, 메톡시메탄올, 에톡시메탄올, 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 라니티딘 염산염의 제조방법.
제7항에 있어서, 상기 히드록시성 용매는 메톡시에탄올, 에톡시에탄올, 에탄올 또는 2-프로판올 인 것을 특징으로 하는 라니티딘 염산염의 제조방법.
제6항에 있어서, 상기 니트로알칸은 니트로메탄인 것을 특징으로 하는 라니티딘 염산염의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 비극성 유기용매는 아세테이트, 에테르, 염화메탄류 또는 케톤 용매인 것을 특징으로 하는 라니티딘 염산염의 제조방법.
제10항에 있어서, 상기 아세테이트 용매는 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 메틸아세토아세테이트 및 에틸아세토아세테이트 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 라니티딘 염산염의 제조방법.
제11항에 있어서, 상기 아세테이트 용매는 에틸아세테이트 또는 에틸아세토아세테이트인 것을 특징으로 하는 라니티딘 염산염의 제조방법.
제10항에 있어서, 상기 에테르 용매는 1,4-디옥산인 것을 특징으로 하는 라니티딘 염산염의 제조방법.
제10항에 있어서, 상기 염화메탄류 용매는 클로로포름 또는 사염화탄소인 것을 특징으로 하는 라니티딘 염산염의 제조방법.
제10항에 있어서, 상기 케톤 용매는 아세톤인 것을 특징으로 하는 라니티딘 염산염의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 혼합용매 대신에 단일용매로 에톡시에탄올만을 사용함을 특징으로 하는 라니티딘 염산염의 제조방법.