KR100207860B1 - 제1형 염산라니티딘의 제조방법 - Google Patents

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잔 우덴스
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Abstract

순수한 제1형 염산라니티딘이 에탄올과 같은 적어도 하나의 저급 알카올 1용적부 및 톨루엔과 같은 C6-C10방향족 탄화수소 1-2.0용적부를 포함하는 혼합용매 중에서, 그리고 순수한 제1형 염산라니티딘 결정핵의 존재 중에서 염산라니티딘 용액으로부터 결정화 방법에 의하여 제조된다. 본 발명에 따른 바람직한 방법에서는, 결정핵의 존재 중에서 용매 혼합액 내에 있는 유리염기의 용액에 염산을 가하는 것에 의하여, 염산라니티딘이 용매 혼합액 중에서 바로 제조된다.

Description

제1형 염산라니티딘의 제조방법
본 발명은 염산라니티딘으로 알려진 약제학적 화합물, 및 그의 특정한 결정형을 제조 및 분리하는 방법에 관한 것이다.
라니티딘은 화학적으로는 N-[2-[[[5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸라닐]메틸]티오]에틸]-N'-메틸-2-니트로-1,1-에텐 디아민으로, 다음과 같은 화학적 구조식을 갖는다.
라니티딘은 염산염의 형태로 궤양을 치료하는 약물로서 광범위하게 허용된다.
염산라니티딘에 관한 특허 및 기술적 문헌에는 이것이 제1형 및 제2형의 두가지 다른 결정형으로 존재한다고 보고한다. 통상적으로 시판되는 형태인 염산라니티딘 제2형의 제조 및 특성은 글락소 그룹 리미티드에 양도되고 1986. 4. 1일에 등록된 크룩스(Crookes)의 카나다 특허 제1,202,638호에 기술되어 있다. 이 특허의 개시에는 염산라니티딘 제1형이 염화수소를 포함하는 공업적으로 메틸화된 용제중의 라니티딘 용액으로부터 침전 및 결정화, 여기에 에틸아세테이트의 부가에 의하여 형성된다고 보고하고 있다.
여기에는 또한 이렇게 생산된 제1형 염산라니티딘은 부적절한 여과 및 건조 특성을 가지며, 제2형 염산라니티딘이 제조라는 관점에서 보다 유리한 특성을 갖는다고 보고한다. 이러한 제2형 염산라니티딘은 적절하게 선택된 결정화 공정에 의하여 보고된 바와 같이 얻어진다. 이들중 하나는 프로판-2-올과 같은 히드록실 용매 중에서 유리염기를 용해하고 염산으로 이 용액을 처리한 다음, 상승시킨 온도에서 더 많은 양의 프로판-2-올을 가하는 것에 의하여 결정화시키는 것이다. 다른 것은 제1형 염산라니티딘을 가온하면서 메탄올 또는 에탄올에 용해시킨 다음, 냉각시킴으로서 제2형 염의 결정화를 야기하고, 선택적으로 안티-용매를 부가하거나 또는 제2형 염산라니티딘 결정으로 결정핵을 만들어주는 것이다.
본 발명은 제1형 염산라니티딘의 생산을 위한 신규한 결정화 공정을 제공한다. 제2형 염산라니티딘이 일반적으로 알코올로부터의 침전 및 결정화로 생성되는 반면, 본 발명에 따르면, 염산라니티딘이 하나 또는 그 보다 많은 저급 지방족 알콜의 혼합물 및 용매의 상대적 비율의 어떤 범위 내에 있는 방향족 탄화수소를 포함하는 용액으로부터 결정화되고, 이 용액에 순수한 제1형 염산라니티딘의 결정을 핵으로 넣는다면, IR 및 분말 X-선 회절 분석에 의하여 측정된 바와 같이 제1형 염산라니티딘이 순수한 형태로 얻어진다는 것이 발견되었다. 게다가, 본 발명에 따라 생산된 제1형 염산라니티딘은 양호한 여과 및 건조 특성을 갖는다.
따라서, 본 발명에 따르면, 적어도 하나의 C1-C4알칸올 및 C6-C10방향족 탄화수소를 알칸올(들) 대 탄화수소의 용적 비율이 약 1:1 내지 1:2로 포함하는 혼합 용매에서 염산라니티딘의 용액을 형성하고, 순수한 제1형 염산라니티딘의 결정핵의 존재 중에서 상기 용액으로부터 제1형 염산라니티딘의 결정화를 개시하는 것을 포함하는 제1형 염산라니티딘의 제조방법이 제공된다.
본 발명에서 사용하기에 바람직한 방향족 탄화수소는 톨루엔이다.
라니티딘 유리염기는 저급 알칸올에 매우 잘 녹지만, 그의 염산염은 실온에서 알칸올에 거의 녹지 않는다. 따라서, 본 발명에 따른 바람직한 작업 방법은 혼합 용매 중에서 유리염기의 용액을 만들고, 이 용액에 적절한 양의 염산을, 바람직하게는 혼합 용매 시스템의 일부로서 선택된 것과 같은 저급 알칸올 중에서의 용액으로서 가하여, 혼합 용매 중에서 용액 중에 바로 염산라니티딘을 형성하는 것이다. 적절한 산의 양은 유리염기 당량당 약 0.8 내지 1.15당량이고, 가장 바람직하게는 약 0.95 내지 약 1.0당량이다. 염산염이 용액중에 형성됨에 따라, 제1형 염산라니티딘 결정핵의 존재중에서 제1형 염산라니티딘의 결정화가 일어난다. 염산염이 형성됨에 따라, 결정화는 용액의 교반 및 냉각에 의하여 촉진될 수 있다.
본 발명에서 사용하기에 바람직한 알칸올은 에탄올 및 이소프로판올이고, 에탄올이 가장 바람직하다.
유리염기로부터 라니티딘의 염산염의 형성은 발열반응이고, 용액 점도의 증가를 수반한다. 따라서 용액이 적절히 교반될 수 있도록, 반응이 진행됨에 따라 유사한 용매 혼합물 또는 이소프로판올로 용액을 희석하는 것이 바람직하다. 용매의 특정한 용적 비율은 따라서 결정화의 개시에 존재하는 것을 참고한다. 일단 결정화가 시작되면, 비록 희석으로 인해 혼합 용매의 용적 비율이 상기의 특정 범위로부터 변화된다 하더라도 순수한 제1형 라니티딘이 계속해서 결정화된다. 실온 부근에서 작업하고 어떠한 시기에도 온도가 약 40 보다 높아지는 것을 피하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르면 최종적인 결정화된 생성물에 대하여 이소프로판올을 사용하여 세척 단계를 수행하는 것이 또한 바람직하다. 실온 및 이보다 낮은 온도에서 제1형 염산라니티딘은 실질적으로 이소프로판올에 불용성이다. 이 단계에서 이소프로판올로 세척하는 것은 이 방법에 따라 형성된 생성물에 있어서 상당한 색도 개선을 가져온다.
이 공정은 실질적으로 무수(water-free)인 시약 및 용매를 가지고, 그리고 질소 대와 같은 불활성 분위기 하에서 수행하는 것이 물론 가장 적당하다.
본 발명은 다음의 특정 실시예를 참고로 하여 예시적인 목적으로 더욱 기술될 것이다.
[실시예 1]
과정 중의 모든 단계는 질소 분위기 하에서 수행되고, 모든 시약 및 용매는 실질적으로 무수이다.
균일한 질소 흐름 하에서 라니티딘 유리염기 106g(85% 순도, 0.29몰)을 에탄올 130중에 용해시키고 톨루엔 240로 희석하였다. 기계적 교반과 함께 용액에 순수한 제1형 염산라니티딘 결정을 핵으로 넣은 후, 실온에서 에탄올 중의 8.9M 염산 용액 32(0.29몰)를 가하였다. 점성의 현탁액이 형성될 때까지 반응 혼합물을 교반하고, 이것을 에탄올/톨루엔 1:1.5 혼합액 50로 희석하였다. 1시간 동안 교반한 후, 이소프로판올 200를 가하였다. 혼합물을 또 1시간동안 교반하고 여과하였다. 여과물을 이소프로판올 100 3회 세척하고, 50에서 진공 건조하여 백색의 생성물 95g(90%)을 얻었다. IR 분석으로 이것이 순수한 제1형 염산라니티딘을 확인하였다.
[실시예 2]
HCl 9.5g(0.26몰)을 함유하는 에탄올 중의 염산 용액 50를 실온에서 에탄올/톨루엔의 1:2 혼액 525중의 라니티딘 유리염기 100g(85% 순도, 0.25몰)의 용액에, 제1형 염산라니티딘 결정의 존재 중에서 가하였다. 1시간동안 교반 후, 에탄올/톨루엔의 1:1.5 혼합액 100를 가하였다. 또 1시간 후, 이소프로판올 200를 가하였다. 이 슬러리를 또 1시간 동안 교반하고 여과하였다. 여과물을 이소프로판올로 세척하여 백색 고형물 85g을 얻고, 이것은 IR 및 분말 X-선 회절 분석에 의하여 순수한 제1형 염산라니티딘을 확인하였다.
[실시예 3]
정제되지 않은 라니티딘 유리염기 45g(0.14몰)을 질소 분위기 하에서 이소프로판올 102에 용해시킨 다음 톨루엔 150로 희석하였다. 이 용액을 빙욕으로 10 까지 냉각하였다. 다음에 제1형 염산라니티딘 결정을 가하고 나서, 이소프로판올 중의 2.12M HCl 47.6(10몰)을 가하였다. 생성물이 석출되기 시작하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반하고 형성된 고형물을 여과하여, 여과물을 이소프로판올 500로 세척하였다. 진공하 50에서 건조하여 순수한 제1형 염산라니티딘 32g(65%)를 얻었다.

Claims (9)

  1. 적어도 하나의 C1-C4알칸올 및 C6-C10방향족 탄화수소를 알칸올(들)대 탄화수소의 용적비율이 약 1:1 내지 1:2로 포함하는 혼합 용매중에 용해된 염산라니티딘 용액을 형성하는 단계; 및 순수한 제1형 염산라니티딘 결정핵의 존재 하에 상기 용액으로부터 제1형 염산라니티딘의 결정화를 개시하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제1형 염산라니티딘의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 혼합 용매 중에 용해된 라니티딘 유리염기 또는 그의 가용성 염의 용액에 염산을 가하는 예비 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제2항에 있어서, 염산이 유리염기 몰당량 당 약 0.8 내지 1.15 산몰당량의 양으로 첨가되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제3항에 있어서, 염산이 유리염기 몰당량 당 약 0.95 내지 1.0 산몰당량의 양으로 첨가되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 방향족 탄화수소가 톨루엔인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 알칸올이 에탄올 또는 이소프로판올, 또는 이들의 혼합액인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 결정화의 개시에서 알칸올(들) 대 방향족 탄화수소의 용적 비율이 약 1:1.5인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 형성된 제1형 염산라니티딘을 이소프로판올로 세척하는 후속 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제1항에 있어서, 알칸올이 에탄올인 것을 특징으로 하는 제조방법.
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