NO773303L - Fremgangsm}te for fremstilling av benzylaminer - Google Patents

Description

I de britiske patenter 968.254 og 1.098.140 beskrives blant annet benzylaminer med den generelle formel I,

hvor

Hal betyr et klor- eller bromatom,

R^ et hydrogen-, klor- eller bromatom-,

R2et hydrogenatom eller en lavere alkylrest med 1 til 3 karbonatomer, en hydroksycykloheksylrest og

R^et hydrogenatom eller

R^en isopropylaminokarbonylmety1- eller morfolinokarbohylmetylrest og R^et hydrogenatom eller en -benzoylrest,

fysiologisk forlikelige salter derav med uorganiske eller organiske syrer, og fremgangsmåte for fremstilling derav.

Forbindelsene med den ovenstående generelle formel I oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper, særlig sekretolytiske, hostestillende og/eller åndedretts-stimulerende virkninger.

Det er nu overraskende funnet at forbindelsene med. den ovenstående formel I også kan fremstilles ved følgende fremgangsmåte med utmerkede utbytter og stor renhet.

I henhold til oppfinnelsen omsettes således en forbindelse med den generelle formel II

hvor

Rl'R4°^Ha"*" er som ovenf°r angitt, og ;X betyr en organisk acyloksyrest så som en acetoksy-, butyryloksy-, benzoyloksy- eller 4-klorbenzoyloksygruppe, ;med et amin med den generelle formel III ; ; hvor ;1*2 og R., er som ovenfor angitt.

Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan således utføres med rester X som intermediært muliggjør dannelsen av et benzylkation fra en forbindelse med den ovenstående generelle formel II.

Omsetningen utføres hensiktsmessig i et organisk opp-løsningsmiddel så som etanol, eter, aceton, tetrahydrofuran, benzen, dioksan, kloroform eller karbontetraklorid, eventuelt i nærvær av en uorganisk base så som natriumkarbonat eller natriumhydroksyd, en tertiær organisk base så som trietylamin eller pyridin, fortrinnsvis imidlertid i et overskudd av det anvendte amin med den generelle formel III, og alt efter reaktiviteten av resten X ved temperaturer mellom -70 og 200°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 80 og 170°C. Ved anvendelse av en tertiær organisk base eller et overskudd av aminet med. den generelle formel III kan disse samtidig tjene som oppløsningsmiddel. Omsetningen kan imidlertid også utføres uten oppløsningsmiddel.

De erholdte forbindelser med den generelle formel I kan eventuelt derefter overføres i sine fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske syrer. Som syrer kan f.eks. hensiktsmessig anvendes saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, melkesyre, sitronsyre eller maleinsyre.

De som utgangsstof f er anvendte forbindelser, med den generelle formel II kan fremstilles fra de tilsvarende benzyl-alkoholer, som på sin side kan fremstilles ved reduksjon av de tilsvarende aldehyder med natriumborhydrid, ved. omsetning med en tilsvarende halogenhydrogensyre, med et tilsvarende sulfonsyre-halogenid i nærvær av natriumhydrid, med et tilsvarende tionyl-halogenid eller med et tilsvarende organisk syrehalogenid i nærvær av pyridin. De erholdte utgangsstoffer med den generelle formel II kan imidlertid også omsettes videre uten forutgående isolering.

Den nye fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen kunne ikke forutsees, da det er kjent at estere med den generelle formel II hvor R. betyr et hydrogenatom, polymeriseres i nærvær av baser så som aminer med den generelle formel II, og således ikke er egnet for videre reaksjoner i nærvær av baser (se f.eks. Ber. Dtsch. chem. Ges. 21_, 3509-3525 (1894)), og dessuten dannes normalt amider og alkoholer ved omsetning av aminer med karboksylsyreestere.

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.

Eksempel 1

2- amino- 3, 5- dibrom- N-( trans- 4- hydroksy- cykloheksyl)- benzylamin

3,5 g (0,01 mol) smørsyre-(2-amino-3,5-dibrom-benzylester) kokes med 5,7 g (0,05 mol) transM-aminq-cykloheksanol i 2,5 timer under tilbakeløpskjøling, efter avkjøling oppløses produktet i eter, og eteroppløsningen utrystes tre ganger med vann. Den organiske fase tørres med natriumsulfat, inndampes, residuet opp-løses i absolutt etanol, surgjøres med etanolisk saltsyre, og ved tilsetning av eter fullføres krystallisasjonen av den ønskede forbindelse.

Utbytte: 2,92 g (77,8% av det teoretiske)

Smeltepunkt for hydrokloridet: 233-234,5°C (spaltn.).

Eksempel 2

2- amino- 3, 5- dibrom- N-( trans- 4- hydroksy- cykloheksyl)- benzylamin.

Smeltepunkt for hydrokloridet: 233-234,5°C (spaltning).

Fremstilt fra benzoesyre-(2-amino-3,5-dibrom-benzylester) og trans-4-amino-cykloheksanol analogt med eksempel 1.

Utbytte: 58,3% av det teoretiske.

Eksempel 3

2- amino- 6- klor- N- metyI- N-( morfolino- karbony1- metyl)- benzylamin Smeltepunkt: 116-118°C.

Fremstilt fra benzoesyre-(2-amino-6-klor-benzylester)

og sarkosinmorfolid analogt med eksempel 1.

Utbytte: 67,0% av det teoretiske.

Eksempel 4

2- benzoylamino- 6- klor- N- mety1- N-( morfolino- karbony1- metyl)- benzylamin 2 g (0,0055 mol) N,O-dibenzoyl-2-amino-6-klor-benzylalkohol og 5 g (0,0316 mol) sarkosinmorfolid oppvarmes i 6 timer til 140°C. Efter avkjøling fortynnes reaksjonsblandingen med 50 ml vann og ekstraheres med etylacetat. Etylacétatekstrakten vaskes med vann og mettet kaliumhydrogenkarbonatoppløsning, tørres over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Inndampningsresiduet kromatograferes i systemet kloroform-metanol (19:1) over en,silikagelkolonne.

Man får 1,75 g av et råprodukt som efter krystallisasjon fra eter gir.1,68 g (76% av det teoretiske) 2-benzoylamino-6-klor-N-metyl-N-(morfolino-karbonylmetyl)-benzylamin.

Smeltepunkt: 122,5-123°C.

Eksempel 5

2- benzoylamino- 6- klor- N- mety1- N-( morfolino- karbonylmetyl)- benzylamin

2,62 g (0,01 mol) 2-benzoylamino-6-klor-benzylalkohol oppløses i 50 ml absolutt eter og 10 ml absolutt tetrahydrofuran og tilsettes 0,32 g (0,01 mol) 75%ig natriumhydrid i olje ved romtemperatur under omrøring i løpet av 5 minutter. Efter 1/2 times omrøring begynner natriumsaltet å utfelles som et geleaktig bunn-fall. Det omrøres i ytterligere 1 time, det hele får stå natten over ved romtemperatur, den dannede blanding fortynnes med 150 ml absolutt eter og avkjøles til -50°C. Under omrøring tilsettes dråpevis en oppløsning av 1,91 g (0,01 mol) p-toluensulfonsyre-klorid i 50 ml absolutt eter i løpet av 15 minutter, og det om-røres1 videre i 2 timer ved -50 til -40°C for å få p-toluensulfon-syreesteren av 2-benzoylamino-6-klor-benzylalkohol. Derefter til-setter man dråpevis i løpet av 5 minutter ved -50°C en oppløsning av 7,9 g (0,05 mol) sarkosinmorfolid i 50 ml absolutt.eter. Man omrører videre i 3 timer og lar temperaturen stige til 10°C. Derefter inndampes reaksjonsblandingen i vakuum, residuet opptas i

100 ml etylacetat, vaskes med vann og 5%ig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og ekstraheres 2 ganger med 2N saltsyre. Den sure ekstrakt vaskes med etylacetat, gjøres alkalisk med konsentrert ammoniakk og ekstraheres 3 ganger med etylacetat. Den organiske fase vaskes med vann, tørres med magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Det oljeaktige 2-benzoylamino-6-klor-N-metyl-N-(morfolino-karbonyl-metyl)-benzylamin krystalliserer fra eter. Utbytte: 1,3 g (32,4% av det teoretiske).

Smeltepunkt: 122,5-123°C.

Eksempel 6

2-benzoylamino-6-klor-N-mety1-N-(morfolino-karbonyl-metyl) - benzylamin

Smeltepunkt for hydrokloridet: 206-208°C (spaltning). Fremstilt fra smørsyre—(2-benzoylamino-6-klor-benzylester) og sarkosinmorfolid analogt med eksempel 4.

Utbytte: 24,0% av det teoretiske..

Eksempel 7

2-benzoylamino-6-klor-N-isopropyl-N-(morfolino-karbonylmetyl)-benzylamin

Smeltepunkt: 125-127°C.

Fremstilt fra benzoesyre-(2-benzoylamino-6-klor-benzyl-ester) og N-isopropy1-glycin-morfolid analogt med eksempel 4. Utbytte: 63,0% av det teoretiske.

Eksempel 8

2-benzoylamino-4-klor-N-metyl-N-(isopropylamino-karbonyl-metyl)-benzylamin

Smeltepunkt: 140-142°C.

Fremstilt fra p-klor-benzoesyre-(2-benzoylamino-4-klor-benzylester) og sarkosin-isopropylamid analogt med eksempel 4. Utbytte: 68,0% av det teoretiske).

Eksempel 9

, 2- benzoylamino- 6- brom- N- mety1- N-( morfolino- karbonylmetyl)- benzylamin Smeltepunkt: 159-161°C.

Fremstilt fra N,0-dibenzoyl-2-amino-6-brom-benzylalkohol og sarkosinmorfolid analogt med eksempel 4. utbytte: 72,0% av det teoretiske.

Claims (5)

1. I. Fremgangsmåte i henhold til patent (ansøkn. 3063/73) for fremstilling av benzylaminer med den generelle formel I

   hvor Hal betyr et klor- eller bromatom, et hydrogen-, klor- eller bromatom, R2et hydrogenatom eller en lavere alkylrest med 1-3 karbonatomer, R^en hydroksycykloheksylrest og R^et hydrogenatom eller R^en isopropylaminokarbonylmetyl- eller morfolinokarbonylmetylrest og R^et hydrogenatom eller en benzoylrest, og deres fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske syrer,karakterisert vedaten forbindelse med formel II

   hvor Rl'R4 °^ Ha^" er som ovenf°r angitt, og X betyr en organisk acyloksyrest, omsettes med et amin med den generelle formel III,

   hvor R2og R3er som ovenfor angitt, og eventuelt overføres en erholdt forbindelse med den generelle formel I til sitt fysiologisk forlikelige salt med en uorganisk eller organisk syre.
2. 2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert vedat omsetningen utføres ved temperaturer mellom -70 og 200°C.
3. 3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 og 2, karakterisert vedat omsetningen utføres i et oppløsningsmiddel, f.eks. etanol, eter, aceton, tetrahydrofuran, benzen, dioksan, kloroform, karbontetraklorid eller i et overskudd av det anvendte amin med den generelle formel III.
4. 4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, 2 og 3, karakterisert vedat det som organisk acyloksyrest i en forbindelse med den generelle formel II anvendes en acetyloksy-, butyryloksy-, benzoyloksy- eller 4-klorbenzoyloksy-rest.
5. 5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, 2, 3 og 4,karakterisert vedat det ved omsetningen anvendes en forbindelse med den generelle formel II uten forutgående•isolering derav.