RU2701862C2 - Улучшенный способ получения o-метилоксима (e)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона - Google Patents

Улучшенный способ получения o-метилоксима (e)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона Download PDF

Info

Publication number
RU2701862C2
RU2701862C2 RU2017146672A RU2017146672A RU2701862C2 RU 2701862 C2 RU2701862 C2 RU 2701862C2 RU 2017146672 A RU2017146672 A RU 2017146672A RU 2017146672 A RU2017146672 A RU 2017146672A RU 2701862 C2 RU2701862 C2 RU 2701862C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methanone
dihydro
dioxazin
methyldioxime
reaction
Prior art date
Application number
RU2017146672A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2017146672A (ru
RU2017146672A3 (ru
Inventor
Вик ПРАСАД
Кэмерон ГИББ
Кристофер Линн ЛАРСОН
А. Саи СРИКАНТХ
Дживан Дханрадж ПАВАР
Санкар БАЛАКРИШНАН
К. Н. Равикумар
Авинаш Шешаро МАНЕ
Саджи САТИШ
Сампадарао Ананда РАО
Original Assignee
Ариста Лайфсайенс Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ариста Лайфсайенс Корпорейшн filed Critical Ариста Лайфсайенс Корпорейшн
Publication of RU2017146672A publication Critical patent/RU2017146672A/ru
Publication of RU2017146672A3 publication Critical patent/RU2017146672A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2701862C2 publication Critical patent/RU2701862C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/01—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having one nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу получения O-метилоксима (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона, который включает (i) реакцию O-метилоксима бензофуран-3(2H)-она (1) с одним нитритом, выбранным из н-бутилнитрита и трет-бутилнитрита, в присутствии алкоксида металла, выбранного из алкоксида лития, алкоксида натрия, алкоксида калия, алкоксида рубидия, алкоксида цезия, получая состав, где один изомер преобладает, и O3-метилдиоксим (2Z,3Z)-2,3-бензофурандион (2) представляет собой основной изомер
Figure 00000037
(ii) реакцию O3-метилдиоксима (2Z,3Z)-2,3-бензофурандиона (2) с 2-галогенэтанолом, получая O2-(2-гидроксиэтил) O3-метилдиоксим (2Z,3Z)-бензофуран-2,3-диона (3)
Figure 00000038
и (iii) реакцию O2-(2-гидроксиэтил) O3-метилдиоксима (2Z,3Z)-бензофуран-2,3-диона (3) с кислотой, получая O-метилоксим (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (4)
Figure 00000039
Технический результат – разработан новый способ получения O-метилоксима (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона, который является промежуточным соединением для получения флуоксастробина, применяемого в сельском хозяйстве для борьбы с грибковыми заболеваниями и вредителями. 22 з.п. ф-лы.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ НАСТОЯЩЕЕ ИЗОБРЕТЕНИЕ
[1] Настоящее изобретение относится к улучшенному способу получения O-метилоксима (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона, промежуточного соединения, пригодного для получения флуоксастробина.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[2] Флуоксастробин представляет собой фунгицидный активный ингредиент стробилуринового типа, применяемый для борьбы с грибковыми заболеваниями, такими как альтернариоз, фитофтороз, пятнистость листьев, листовая ржавчина и Rhizoctonia solani. Флуоксастробин зарегистрирован для некорневого применения на земляном орехе, клубневидных и клубнелуковичных растениях, листостебельных растениях, плодоносящих растениях и травяном покрове, а также для обработки семян картофеля, земляного ореха и травяного покрова. Применения на травяном покрове предназначаются для профессиональных работников по борьбе с сельскохозяйственными вредителями.
[3] Байер обеспечивает ряд синтетических путей для получения флуоксастробина, хотя все они протекают через последовательную реакцию 4,6-дихлор-5-фторпиримидина с 2-хлорфенолом и O-метилоксимом (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (4), как описано в US 6734304 и показано ниже:
Figure 00000001
Figure 00000002
[4] O-Метилоксим (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (4) представляет собой важное промежуточное соединение в получении флуоксастробина. Однако, известные способы получения O-метилоксима (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона имеют низкие выходы, включают токсичные реагенты и требуют длительных и трудоемких способов выделения, таких как перекристаллизация и хроматография, которые увеличивают расходы на промышленное получение флуоксастробина. Таким образом, существует необходимость в экономически эффективном способе получения O-метилоксима (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона.
СУЩНОСТЬ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
[5] Настоящее изобретение относится к способу получения O-метилоксима (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона:
(i) реакцией O-метилоксима бензофуран-3(2H)-она (1), по меньшей мере, с одним нитритом, выбранным из н-бутилнитрита и трет-бутилнитрита, в присутствии алкоксида металла, получая O 3-метилдиоксим (2Z,3Z)-2,3-бензофурандиона (2) в качестве основного изомера;
Figure 00000003
(ii) реакцией O 3-метилдиоксима (2Z,3Z)-2,3-бензофурандиона (2) с 2-галогенэтанолом, получая O 2-(2-гидроксиэтил)O 3-метилдиоксим (2Z,3Z)-бензофуран-2,3-диона (3); и
Figure 00000004
(iii) реакцией O 2-(2-гидроксиэтил) O 3-метилдиоксима (2Z,3Z)-бензофуран-2,3-диона (3) с кислотой, получая O-метилоксим (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (4)
Figure 00000005
.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
[6] Настоящее изобретение включает следующие варианты осуществления, которые не следует рассматривать как ограничивающие. Вместо этого, данные варианты осуществления являются примерными и приведены для описания настоящего изобретения специалисту в данной области техники. Подобные номера позиций относятся к подобным элементам во всем настоящем изобретении.
[7] В одном варианте осуществления настоящее изобретение включает способ получения O-метилоксима (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (1):
(i) реакцией O-метилоксима бензофуран-3(2H)-она (1), по меньшей мере, с одним нитритом, выбранным из н-бутилнитрита и трет-бутилнитрита, в присутствии алкоксида металла, получая O 3-метилдиоксим (2Z,3Z)-2,3-бензофурандиона (2) в качестве основного изомера;
Figure 00000006
(ii) реакцией O 3-метилдиоксима (2Z,3Z)-2,3-бензофурандиона (2) с 2-галогенэтанолом, получая O 2-(2-гидроксиэтил) O 3-метилдиоксим (2Z,3Z)-бензофуран-2,3-диона (3); и
Figure 00000007
(iii) реакцией O 2-(2-гидроксиэтил) O 3-метилдиоксима (2Z,3Z)-бензофуран-2,3-диона (3) с кислотой, получая O-метилоксим (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (4);
Figure 00000008
.
[8] Первоначальная стадия в описанном способе представляет собой реакцию O-метилоксима бензофуран-3(2H)-она (1), по меньшей мере, с одним нитритом, выбранным из н-бутилнитрита и трет-бутилнитрита, в присутствии алкоксида металла, получая O 3 -метилдиоксим (2Z,3Z)-2,3-бензофурандиона (2) в качестве основного изомера.
Figure 00000009
[9] Обычно, данную реакцию можно осуществлять рядом нитритных реагентов, известных в данной области техники. Однако неожиданно было обнаружено, что н-бутилнитрит CH3(CH2)3NO2 и трет-бутилнитрит (CH3)3CNO2 являются особенно пригодными для осуществления требуемого превращения. Данные реагенты обеспечивают превосходную селективность и большие выходы O 3 -метилдиоксима (2Z,3Z)-2,3-бензофурандиона (2) по сравнению с другими нитритами. Действительно, содержание O 3 -метилдиоксима (2Z,3Z)-2,3-бензофурандиона (2) в смеси (3E)- и (3Z)-изомеров составляет 94%-98%. Кроме того, н-бутилнитрит и трет-бутилнитрит являются по существу менее токсичными, чем многие другие алкилнитриты (например, метилнитрит CH3NO2). Следовательно, или н-бутилнитрит или трет-бутилнитрит (или оба) можно безопасно применять, когда требуется селективно получить O 3 -метилдиоксим (2Z,3Z)-2,3-бензофурандиона (2) из O-метилоксима бензофуран-3(2H)-она (1) в большом масштабе в лаборатории для синтеза или при промышленном применении.
[10] Реакцию O-метилоксима бензофуран-3(2H)-она (1), по меньшей мере, с одним нитритом, выбранным из н-бутилнитрита и трет-бутилнитрита, осуществляют в присутствии растворителя. Можно применять любой растворитель, подходящий для осуществления реакции. Однако наилучшие результаты можно получить, применяя апротонный биполярный растворитель, такой как N,N-диметилформамид (ʺDMFʺ), диметилсульфоксид (ʺDMSOʺ) или N-метил-2-пирролидон (ʺNMPʺ), но он не ограничивается ими. Например, реакцию можно осуществлять, применяя N,N-диметилформамид (ʺDMFʺ).
[11] Реакцию O-метилоксима бензофуран-3(2H)-она (1), по меньшей мере, с одним нитритом, выбранным из н-бутилнитрита и трет-бутилнитрита, осуществляют в присутствии алкоксид металла. Алкоксид металла может представлять собой алкоксид лития, алкоксид натрия, алкоксид калия, алкоксид рубидия, алкоксид цезия или их комбинацию, но не ограничивается ими. Например, алкоксид металла может представлять собой алкоксид натрия, алкоксид калия или их комбинацию. Неограничивающие примеры алкоксида натрия включают метоксид натрия (NaOCH3) и этоксид натрия (NaOCH2CH3). Неограничивающие примеры алкоксида калия включают трет-бутоксид калия (KOC(CH3)3).
[12] Реакцию обычно начинают смешением раствора, содержащего нитритный реагент и алкоксид металла в растворителе, с раствором O-метилоксима бензофуран-3(2H)-она (1). Смешение проводят при температуре в диапазоне от приблизительно 0°C до приблизительно 25°C, например, от приблизительно 0°C до приблизительно 5°C. После смешения, реакционную смесь перемешивают при температуре в диапазоне от приблизительно 10°C до приблизительно 50°C, например, приблизительно 25°C, завершая реакцию.
[13] Когда реакцию осуществляют в присутствии н-бутилнитрита или трет-бутилнитрита, реакция дает один моль н-бутанола или трет-бутанола на каждый моль O 3 -метилдиоксима (2Z,3Z)-2,3-бензофурандиона (2). Обычно, в процессе обработки, pH реакционной смеси регулируют кислотой (например, серной кислотой или хлористоводородной кислотой), и выпавший продукт фильтруют. Отфильтрованный продукт промывают водой, удаляя остаточный н-бутанол или трет-бутанол, непрореагировавший алкоксид металла, примеси и DMF. Затем, продукт сушат, удаляя остаточную воду, получая (2Z,3Z)-2,3-бензофурандион O 3 -метилдиоксим (2) в виде твердого остатка.
[14] Следующая стадия в описанном способе представляет собой реакцию O 3 -метилдиоксима (2Z,3Z)-2,3-бензофурандиона (2) с 2-галогенэтанолом, давая O 2 -(2-гидроксиэтил) O 3 -метилдиоксим (2Z,3Z)-бензофуран-2,3-диона (3).
Figure 00000010
[15] Реагент 2-галогенэтанол может включать 2-хлорэтанол, 2-бромэтанол, 2-йодэтанол или их комбинацию. Например, 2-галогенэтанол может представлять собой 2-хлорэтанол. Альтернативно, этиленоксид можно применять вместо 2-галогенэтанола в реакции. Однако, 2-галогенэтанол является мeнее токсичным, чем этиленоксид (который представляет собой газ при температуре окружающей среды), и с ним можно легко манипулировать в большом масштабе.
[16] Реакцию O 3 -метилдиоксима (2Z,3Z)-2,3-бензофурандиона (2) с 2-галогенэтанолом, получая O 2 -(2-гидроксиэтил) O 3 -метилдиоксим (2Z,3Z)-бензофуран-2,3-диона (3), проводят в присутствии растворителя. Можно применять любой растворитель, пригодный для осуществления реакции. Однако в определенных вариантах осуществления применяют апротонный биполярный растворитель, такой как N,N-диметилформамид (ʺDMFʺ), диметилсульфоксид (ʺDMSOʺ) или N-метил-2-пирролидон (ʺNMPʺ), но он не ограничивается ими. Например, реакцию можно осуществлять, применяя N,N-диметилформамид (ʺDMFʺ).
[17] Реакцию O 3 -метилдиоксима (2Z,3Z)-2,3-бензофурандиона (2) с 2-галогенэтанолом, получая O 2 -(2-гидроксиэтил) O 3 -метилдиоксим (2Z,3Z)-бензофуран-2,3-диона (3), осуществляют в присутствии основания. Основание может представлять собой карбонат металла, например, карбонат лития (Li2CO3), карбонат натрия (Na2CO3), карбонат калия (K2CO3), карбонат цезия (Cs2CO3), но он не ограничивается ими. В одном варианте осуществления, основание может представлять собой карбонат калия (K2CO3). Когда карбонат калия применяют в качестве основания, реакция дает один моль бикарбоната калия (KHCO3) на каждый один моль образующегося O 2 -(2-гидроксиэтил) O 3 -метилдиоксима (2Z,3Z)-бензофуран-2,3-диона (3). Реакцию обычно начинают смешением O 3 -метилдиоксима (2Z,3Z)-2,3-бензофурандиона (2), 2-галогенэтанола и основания в растворителе при температуре в диапазоне от приблизительно 0°C до приблизительно 35°C, например, от приблизительно 20°C до приблизительно 30°C. Затем, реакционную смесь встряхивают при температуре смешения реагентов, завершая реакцию. Однако, для достижения более быстрого превращения в продукт, реакционную смесь обычно нагревают при температуре в диапазоне от приблизительно 50°C до приблизительно 100°C, например, от приблизительно 75°C до приблизительно 80°C. Реакцию обычно прекращают водой, осаждая продукт из раствора. Затем, продукт собирают фильтрованием и промывают водой, удаляя растворитель (такой как DMSO), соль (такую как бикарбонат калия), непрореагировавший 2-галогенэтанол и непрореагировавшее основание (такое как карбонат калия). Затем, отфильтрованный продукт сушат, удаляя воду, получая O 2 -(2-гидроксиэтил) O 3 -метилдиоксим (2Z,3Z)-бензофуран-2,3-диона (3) в виде твердого остатка.
[18] Следующая стадия в описанном способе представляет собой реакцию O 2 -(2-гидроксиэтил) O 3 -метилдиоксима (2Z,3Z)-бензофуран-2,3-диона (3) с кислотой, получая O-метилоксим (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (4):
Figure 00000011
[19] Селективное превращение O 2 -(2-гидроксиэтил) O 3 -метилдиоксима (2Z,3Z)-бензофуран-2,3-диона (3) в O-метилоксим (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (4) требует кислотного катализа. Неожиданно было обнаружено, что обработка O 2 -(2-гидроксиэтил) O 3 -метилдиоксима (2Z,3Z)-бензофуран-2,3-диона (3) кислотным катализатором приводит к крайне предпочтительному образованию O-метилоксима (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (4). В определенных вариантах осуществления образуется исключительно O-метилоксим (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (4), без любого заметного количества соответствующего (Z)-изомера. Можно применять любую кислоту, подходящую для осуществления данного превращения. Например, реакцию можно осуществлять с хлористым водородом (например, газообразным хлороводородом), бромоводородом, серной кислотой, метансульфокислотой, трифторметансульфокислотой, трифторуксусной кислотой или уксусной кислотой. Применяя кислоту в качестве катализатора, O-метилоксим (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (4) получают с высокой изомерной чистотой и превосходным выходом. Например соотношение O-метилоксима (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона к O-метилоксиму (Z)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона может быть большим чем 85:1, 90:1, 92:1, 95:1, 98:1 или 99:1.
[20] Реакцию O 2 -(2-гидроксиэтил) O 3 -метилдиоксима (2Z,3Z)-бензофуран-2,3-диона (3) в O-метилоксим (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (4) осуществляют в растворителе, который может представлять собой любой растворитель, стабильный к действию кислоты. Например, реакцию можно осуществлять в присутствии эфирного растворителя, такого как этилацетат, пропилацетат, бутилацетат, но он не ограничивается ими. В одном варианте осуществления, реакцию можно осуществлять в присутствии бутилацетата. Реакцию обычно начинают контактом раствора O 2 -(2-гидроксиэтил) O 3 -метилдиоксима (2Z,3Z)-бензофуран-2,3-диона (3) с кислотой при температуре в диапазоне от приблизительно 0°C до приблизительно 25°C, например, от приблизительно 0°C до приблизительно 15°C и поддержанием данной температуры в течение периода времени от приблизительно 1 до приблизительно 24 часов, например, от приблизительно 4 часов до приблизительно 6 часов до потребления O 2 -(2-гидроксиэтил) O 3 -метилдиоксима (2Z,3Z)-бензофуран-2,3-диона (3). После завершения реакции, смесь обычно разбавляют водой, и pH водного раствора доводят до pH > 12 основанием, например, гидроксидом натрия. Затем, органические примеси удаляют экстракцией растворителем. Растворитель, применяемый для реакции, можно также применять для экстракции. После экстракции, pH водной фазы снижают кислотой, например, уксусной кислотой, кристаллизуя O-метилоксим (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (4). Затем, продукт собирают фильтрованием и промывают водой, удаляя соли и примеси. Затем, отфильтрованный продукт сушат, удаляя остаточную воду, получая O-метилоксим (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (4) в виде твердого остатка.
[21] Отличительная особенность описанного настоящего способа заключается в том, что выделение O 3 -метилдиоксима (2Z,3Z)-2,3-бензофурандиона (2), O 2 -(2-гидроксиэтил) O 3 -метилдиоксима (2Z,3Z)-бензофуран-2,3-диона (3) и O-метилоксима (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанон (4) осуществляют, применяя простое фильтрование, и оно не требует дорогих, трудоемких и времязатратных способов очистки, таких как перекристаллизация или хроматография. Кроме того, выделение O 3 -метилдиоксима (2Z,3Z)-2,3-бензофурандиона (2), O 2 -(2-гидроксиэтил) O 3 -метилдиоксима (2Z,3Z)-бензофуран-2,3-диона (3) и O-метилоксима (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (4) осуществляют при температуре 0°C или больше, и оно не требует низкотемпературных криогенных условий. Примечательно, что чистота выделенного O-метилоксима (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (4) составляет 99% или более в определенных вариантах осуществления. Таким образом, благодаря его эффективности, удобству и низкой стоимости, описанный улучшенный способ получения (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанон O-метилоксим (4) является особенно ценным для промышленных применений.
[22] Способы получения O-метилоксима бензофуран-3(2H)-он (1) являются известными в данной области техники. Например, O-метилоксим бензофуран-3(2H)-она (1) можно получить, как показано на схеме 1.
Схема 1
Figure 00000012
[23] Согласно схеме 1, метилсалицилат реагирует с этилхлорацетатом в присутствии карбоната калия, давая метил 2-(2-этокси-2-оксоэтокси)бензоат (7). Гидролиз метил 2-(2-этокси-2-оксоэтокси)бензоата (7), с последующей циклизацией 2-(карбоксиметокси)бензойной кислоты (8) с уксусным ангидридом в присутствии ацетата натрия дает бензофуран-3-илацетат (9), который превращают в бензофуран-3(2H)-он (10) метанолизом. Обработка бензофуран-3(2H)-она (9) O-метилггидроксиламином и ацетатом натрия дает O-метилоксим бензофуран-3(2H)-она (1).
[24] Как указано выше, оксимная функция O-метилоксима (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (4) имеет ту же конфигурацию, как оксимная функция флуоксастробина. Данное промежуточное соединение можно применять для получения флуоксастробина, как описано ниже.
[25] Согласно одному варианту осуществления, описанный способ получения O-метилоксима (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (4) дополнительно включает способы получения флуоксастробина из O-метилоксима (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (4).
[26] Например, настоящее изобретение включает способ получения флуоксастробина, включающий:
(iv) реакцию 4,6-дигалоген-5-фтор-пиримидина (5), в котором X1 представляет собой галоген, с O-метилоксимом (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (4), необязательно в присутствии первого растворителя и необязательно в присутствии основания, получая O-метилоксим (E)-(2-((6-галоген-5-фторпиримидин-4-ил)окси)фенил)(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)метанона (6):
Figure 00000013
[27] Стадия реакции 4,6-дигалоген-5-фторпиримидина (5), в котором каждый X1 представляет собой галоген, с O-метилоксимом (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (4) можно осуществлять в присутствии третичного амина, например, 1,4-диазабицикло[2,2,2]октана (ʺDABCOʺ), 1,5-диазабицикло[4,3,0]нон-5-ена (ʺDBNʺ) или 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена (ʺDBUʺ) и, например, 1,4-диазабицикло[2,2,2]октана (ʺDABCOʺ).
[28] В одном варианте осуществления, количество 1,4-диазабицикло[2,2,2]октана может составлять от приблизительно 0,02 молей до приблизительно 0,4 моля на моль O-метилоксима (E)-(2-((6-галоген-5-фторпиримидин-4-ил)окси)фенил)(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)метанона (4).
[29] В другом варианте осуществления, количество 1,4-диазабицикло[2,2,2]октана составляет от приблизительно 0,02 моля до приблизительно 0,2 моля на моль O-метилоксима (E)-(2-((6-галоген-5-фторпиримидин-4-ил)окси)фенил)(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)метанона (4).
(v) За стадией (iv) следует реакция O-метилоксима (E)-(2-((6-галоген-5-фторпиримидин-4-ил)окси)фенил)(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)метанона (6) с 2-хлорфенолом, необязательно в присутствии второго растворителя и необязательно в присутствии основания, получая флуоксастробин:
Figure 00000014
Первый и второй растворитель могут быть одинаковыми или различными.
[30] Стадии (iv) и (v) в способе получения флуоксастробина можно осуществлять в виде способа без выделения, т.е. без выделения и очистки промежуточного соединения (6). Когда стадии (iv) и (v) осуществляют в виде способа без выделения, первый и второй растворители обязательно являются одинаковыми.
[31] На стадии реакции 4,6-дигалоген-5-фтор-пиримидина (5), где X1 представляет собой галоген, с O-метилоксимом (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (4), количество 4,6-дигалоген-5-фтор-пиримидина (5) может составлять от приблизительно 1 моля до приблизительно 4 молей на один моль O-метилоксима (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (4).
[32] На стадии реакции O-метилоксима (E)-(2-((6-галоген-5-фторпиримидин-4-ил)окси)фенил)(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)метанона (6) с 2-хлорфенолом, количество 2-хлорфенола может составлять от приблизительно 0,8 молей до приблизительно 4 молей на один моль O-метилоксима (E)-(2-((6-галоген-5-фторпиримидин-4-ил)окси)фенил)(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)метанона (6).
[33] В способе получения флуоксастробина, стадию реакции 4,6-дигалоген-5-фтор-пиримидина (5), где X1 представляет собой галоген, с O-метилоксимом (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (6) можно осуществлять при температуре от приблизительно 0°C до приблизительно 100 °C, например, от приблизительно 40°C до приблизительно 80°C. Продолжительность реакции может изменяться от приблизительно 1 часа до приблизительно 10 часов, например, от приблизительно 1 часа до приблизительно 6 часов.
[34] Альтернативно, флуоксастробин можно получить из O-метилоксима (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (4)
(iv) реакцией 4,6-дигалоген-5-фтор-пиримидина (5), в котором X1 представляет собой галоген, с 2-хлорфенолом, необязательно в присутствии растворителя и необязательно в присутствии основания, получая 4-галоген-6-(2-хлорфенокси)-5-фторпиримидин (11):
Figure 00000015
(v) и реакцией 4-галоген-6-(2-хлорфенокси)-5-фторпиримидина (11) с O-метилоксимом (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (4), необязательно в присутствии растворителя и необязательно в присутствии основания, получая флуоксастробин:
Figure 00000016
Растворитель на стадиях (iv) и (v) для обоих способов получения флуоксастробина может представлять собой кетоновый растворитель, например, метилизобутилкетон (MIBK). Основание на стадиях (iv) и (v) для обоих способов может представлять собой карбонат металла, например, карбонат калия.
[35] В данных вариантах осуществления X1 может представлять собой фтор, хлор, бром и йод. Например, X1 может представлять собой хлор.
[36] Стадии (iv) и (v) способа обоих способов получения флуоксастробина можно осуществлять в присутствии растворителя. В одном варианте осуществления, растворитель может включать углеводородный растворитель, галогенированный углеводородный растворитель, эфирный растворитель, кетоновый растворитель, нитрильный растворитель, амидный растворитель, сложноэфирный растворитель, сульфоксидный растворитель, сульфоновый растворитель, воду или их комбинацию. Углеводородный растворитель может включать алифатический растворитель, алициклический растворитель, ароматический растворитель или их комбинацию. Неограничивающие примеры углеводородного растворителя включают петролейный эфир, пентан, гексан, гептан, циклогексан, метилциклогексан, бензол, толуол, 1,2-ксилол, 1,3-ксилол, 1,4-ксилол, этилбензол и кумол. Неограничивающие примеры галогенированного растворителя включают хлорбензол, дихлорбензол, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,1-дихлопентан, 1,2-дихлопентан, 1,1,1-трихлопентан и 1,1,2-трихлопентан. Неограничивающие примеры эфирного растворителя включают диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, метил трет-амиловый эфир, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран (ʺTHFʺ), 2-метилтетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан (ʺDMEʺ) и анизол. Неограничивающие примеры кетонового растворителя включают ацетон, 2-бутанон, метилизобутилкетон, циклопентанон и циклогексанон. В одном варианте осуществления, кетоновый растворитель может включать метилизобутилкетон. Неограничивающие примеры нитрильного растворителя включают ацетонитрил (ʺACNʺ), пропионитрил, н-бутиронитрил, изобутиронитрил и бензонитрил. Неограничивающие примеры амидного растворителя включают N,N-диметилформамид (ʺDMFʺ), N,N-диметилацетамид (ʺDMAʺ), N-метилформамид, N-метилпирролидон (ʺNMPʺ) и триамид гексаметилфосфорной кислоты (ʺHMPAʺ). Неограничивающие примеры сложноэфирного растворителя включают метилацетат и этилацетат. Неограничивающий пример сульфоксидного растворителя включает диметилсульфоксид (ʺDMSOʺ). Неограничивающий пример сульфонового растворителя включает сульфолан.
[37] В одном варианте осуществления растворитель может представлять собой смесь углеводородного растворителя и амидного растворителя.
[38] Например, растворитель может представлять собой смесь ароматического углеводородного растворителя и амидного растворителя. Неограничивающие примеры ароматического углеводородного растворителя в данной смеси могут включать бензол, толуол, 1,2-ксилол, 1,3-ксилол, 1,4-ксилол, этилбензол и кумол. Неограничивающие примеры амидного растворителя могут включать N,N-диметилформамид (ʺDMFʺ), N,N-диметилацетамид (ʺDMEʺ), N-метилформамид, N-метилпирролидон (ʺNMPʺ) и триамид гексаметилфосфорной кислоты (ʺHMPAʺ). Например, растворитель может представлять собой смесь ароматического углеводородного растворителя, такого как любой ксилол или толуол, и амидного растворителя, который может представлять собой, например, N,N-диметилформамид (ʺDMFʺ), N,N-диметилацетамид (ʺDMEʺ), N-метилформамид, N-метилпирролидон (ʺNMPʺ) или триамид гексаметилфосфорной кислоты (ʺHMPAʺ). Например, растворитель может представлять собой смесь ароматического углеводородного растворителя, такого как любой ксилол, и амидного растворителя, например, N,N-диметилформамида (ʺDMFʺ), N,N-диметилацетамида (ʺDMEʺ), N-метилформамида, N-метилпирролидона (ʺNMPʺ) или триамида гексаметилфосфорной кислоты (ʺHMPAʺ). В другом примере, растворитель может представлять собой смесь ароматического углеводородного растворителя, такого как толуол, и амидного растворителя, такого как N,N-диметилформамид (ʺDMFʺ), N,N-диметилацетамид (ʺDMEʺ), N-метилформамид, N-метилпирролидон (ʺNMPʺ) или триамид гексаметилфосфорной кислоты (ʺHMPAʺ).
[39] Кроме того, стадии (iv) и (v) обоих способов получения флуоксастробина можно осуществлять в присутствии основания. В одном варианте осуществления, основание может включать неорганическое основание, органическое основание или их комбинацию. Неорганическое основание может включать гидроксид, гидрид, ацетат, карбонат, бикарбонат или их комбинацию. Неограничивающие примеры неорганического основания включают гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрид натрия, гидрид калия, гидрид кальция, ацетат натрия, ацетат калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат рубидия, карбонат цезия, бикарбонат натрия и бикарбонат калия. Неограничивающие примеры органического основания включают триметиламин, триэтиламин, трибутиламин, N,N-диметиламин, N,N-ди-изопропилэтиламин, N,N-диметилбензиламин, пиридин, 2-метилпиридин (2-пиколин), 2,6-диметилпиридин (2,6-лутидин), N-метилпиперидин, N-метилморфолин (ʺNMMʺ), N,N-диметиламинопиридин (ʺDMAPʺ), 1,5-диазобицикло[4,3,0]нон-5-ен (ʺDBNʺ) и 1,8-диазобицикло[5,4,0]ундец-7-ен (ʺDBUʺ).
[40] Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими примерами, которые являются иллюстративными и не следует считать их ограничивающими.
ПРИМЕРЫ
Метил 2-(2-этокси-2-оксоэтокси)бензоат (7)
Figure 00000017
[41] К раствору этилсалицилата (500 г, 3,288 моль) и K2CO3 (500 г, 1,1 экв.) в DMF (2,0 л) добавляли этилхлорацетат (441,4 г, 1,1 экв.), поддерживая температуру ниже 30°C. Реакционную смесь нагревали при 60-65°C в течение 18 часов. Когда реакция завершалась, смесь охлаждали до 20-30°C и фильтровали. Собранный осадок промывали DMF (2 × 500 мл) и сушили пропусканием воздуха в течение 15-30 минут. Объединенные маточники концентрировали при 60-65°C в вакууме, и остаток дополнительно выдерживали в вакууме при 60-65°C в течение 30-60 минут, получая метил 2-(2-этокси-2-оксоэтокси)бензоат (7) в виде неочищенного продукта (783 г, 100%), который применяли в следующей стадии без дополнительной очистки.
[42] ИК (см-1) 2985,71m, 1725,89s, 1598,81s, 1489,10s, 1448,49s, 1378,78m, 1300,25m, 1250,90m, 1193,64s, 1136,53w, 1088,35s, 959,50w, 834,93w, 756,49s, 706,30w, 658,81w.
[43] 1H ЯМР (400 МГц; CDCl3) δ 1,306-1,271 (т, J=3,2 Гц, 3H), 3,906 (с, 3H), 4,292-4,238 (кв, 2H), 4,713 (с, 2H), 6,897-6,877 (д, J= 8 Hz, 1H), 7,068-7,028 (м, 1H,), 7,464-7,420 (м, 1H), 7,844-7,820 (дд, 1H, J= 8 Гц).
[44] Чистота по ВЭЖХ: 99%.
2-(Карбоксиметокси)бензойная кислота (8)
Figure 00000018
[45] К раствору NaOH (394,5 г, 3,0 экв.) в H2O (3,12 л) добавляли 2-(2-этокси-2-оксоэтокси)бензоат (7) (783 г, 3,286 моль), поддерживая температуру равной 15-25°C. Реакционную смесь перемешивают и нагревали при 40°C в течение 2 часов. Когда реакция завершалась, смесь разбавляли H2O (295,5 г, 5 экв.), и pH доводили до 2-3, применяя концентрированную H2SO4 (578 г, 1,76 экв.), поддерживая температуру равной 15-25°C. Полученную в результате смесь перемешивают при 15-25°C в течение 2 часов. Продукт собирали фильтрованием и промывали H2O (2 × 1,57 л). Продукт сушили пропусканием воздуха при 20-30°C в течение 60 минут, и затем сушили на воздухе при 70-85°C до того, как содержание влаги составляло NMT 1,0% вес/вес, получая 2-(карбоксиметокси)бензойную кислоту (8) (548 г, 85%) в виде твердого остатка.
[46] ИК (KBr) (см-1) 3467,78w, 3178,72m, 2756,30w, 1743,43s, 1678,65s, 1367,36s, 1236,72s, 1056,69s.
[47] 1H ЯМР (400 МГц; DMSO-d6) δ 4,734(с, 2H), 6,975-6,954 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,008-6,954 (м, 1H), 7,457-7,413 (м, 1H), 7,633-7,610 (м, J=1,6 Гц, 1H), 12,791 (уш с, 2H). MS (EI) m/z: 195,2 (M-1); MS (EI) (m/z): 195,2 (M-1), 137,2, 117, 97. Чистота по ВЭЖХ: 98%.
Бензофуран-3-илацетат (9)
Figure 00000019
[48] 2-(Карбоксиметокси)бензойную кислоту (8) (548 г, 2,793 моль) добавляли к уксусному ангидриду (1,778 г, 6,23 экв.) при перемешивании при 20-30°C. Добавляли к ним пиридин (22,11 г, 0,1 экв.), и смесь кипятили с обратным холодильником (130-140°C) в течение 20 часов. Когда реакция завершалась, смесь охлаждали до 50-60°C и концентрировали отгонкой в вакууме. После завершения отгонки, остаток выдерживали в вакууме при 50-60°C в течение 30 минут, получая неочищенный бензофуран-3-илацетат (9) (492 г, 100% выход), который применяли в следующей стадии без дополнительной очистки.
[49] ИК (см-1) 3060,43w, 1759,45s, 1577,24s, 1449,18s, 1361,45s, 1179,20s, 1090,38s, 890,75, 742,41.
[50] 1H ЯМР (400 МГц; DMSO-d6) δ 2,384 (с, 3H), 7,332-7,292(дд, 1H), 7,411-7,37 (дд, 1H), 7,62-7,576 (дд, J=9 Гц, 2H), 8,2 (с, 1H). GC-MS (EI) m/z: 176. Чистота по ВЭЖХ: 99%.
Бензофуран-3(2H)-он (10)
Figure 00000020
[51] К раствору бензофуран-3-илацетата (9) (492 г, 2,792 моль) в метаноле (1,915 мл) при 20-30°C добавляли раствор H2SO4 (98%, 346,6 г, 1,24 экв.) в воде H2O (2,266 г, 45 экв.). Полученную в результате смесь кипятили с обратным холодильником (65-70°C) в течение 3 часов. Когда реакция завершалась, смесь охлаждали до 5-10°C и выдерживали при данной температуре в течение 1 часа, обеспечивая осаждение продукта. Продукт собирали фильтрованием и промывали H2O (3 × 1,644 мл) при 20-30°C. Затем, собранный продукт сушили в вакууме при 20-30°C, получая бензофуран-3-он (307 г, 82%) в виде твердого остатка.
[52] ИК (см-1) 2935,34, 1725,66, 1468,50, 1193,97.
[53] 1H ЯМР (400 МГц; DMSO) δ 4,807 (с, 2H), 7,176-7,138 (т, 1H), 7,303-7,283 (д, J=8 Гц, 1H), 7,657-7,635 (м, 1H), 7,748-7,705 (м, 1H). GC-MS (EI) m/z: 134,13. ТПЛ: 101-103°C. Чистота по ВЭЖХ: 95%.
O-Метилоксим бензофуран-3(2H)-она (1)
Figure 00000021
[54] К смеси бензофуран-3-она (307 г, 2,288 моль), гидрохлорида O-метилгидроксиламина (210,57 г, 1,1 экв.) и ацетата натрия (206,82 г, 1,1 экв.) в дихлорметане (1,700 г, 1,282 мл) медленно добавляли уксусную кислоту (128,17 г, 0,93 экв.), поддерживая температуру равной 20-30°C. После добавления, смесь кипятили с обратным холодильником (40-45°C) в течение 3 часов. Когда реакция завершалась, смесь охлаждали до 20-30°C. Добавляли H2O (1,538 мл), и полученную в результате смесь перемешивают при 20-30°C в течение 10-15 минут. Когда смесь разделялась, фазы разделяли, и органический слой промывали H2O (1,538 мл). Органическую фазу концентрировали в вакууме при 20-40°C. После завершения отгонки, остаток выдерживали в вакууме в течение 60 минут при 40-45°C, получая неочищенный O-метилоксим бензофуран-3(2H)-она (1) в виде смеси изомеров (355 г, 95%), которую применяли в следующей стадии без дополнительной очистки.
[55] ИК (см-1) 3070,02, 2898,40, 1604,89s, 1398,80s, 1537,36, 1465,17, 1041,49, 985,45s, 747,70s, 628,55s, 554,54s.
[56] 1H ЯМР (400 МГц; CDCl3) δ 3,990 (с, 3H), 5,081 (с, 2H), 6,997-6,931 (м, 1H), 7,354-7,311 (м, 1H), 7,610-7,589 (м, J=7,8 Гц, 1H). MS (EI) m/z: 164 (M+1); MS (EI) m/z: 164 (M+1); 132,9. M.P: 35-37°C. Чистота по ВЭЖХ: 99%.
O 3-метилдиоксим (2Z,3Z)-бензофуран-2,3-диона (2)
Figure 00000022
[57] К раствору метоксида натрия (176,36 г, 1,5 экв.) в DMF (2,960 мл) медленно добавляли н-бутилнитрит (274,42 г, 1,1 экв.), поддерживая температуру равной 0-5°C. После завершения добавления, смесь перемешивают при 0-5°C в течение 10-15 минут. Медленно добавляли к реакционной смеси раствор O-метилоксима бензофуран-3(2H)-она (1) (355 г, 2,177 моль) в DMF (355 мл), поддерживая температуру равной 0-5°C. Полученную в результате смесь перемешивают при 0-5°C в течение 30 минут. Смесь нагревали до 20-30°C, перемешивали в течение 4 часов до завершения реакции, и затем охлаждали до 0-10°C. Очень медленно добавляли H2O (7,105 мл) при 0-10°C, прекращая реакцию. pH смеси доводили до pH 1-2, применяя 50% водную H2SO4 (665,76 г, 1,56 экв.), поддерживая температуру равной 0-5°C. Затем, смесь перемешивали при 5-10°C в течение 30 минут. Продукт собирали фильтрованием, промывали H2O (4 × 1,420 мл) при 30°C и сушили в вакууме при 60-70°C, получая O 3 -метилдиоксим (2Z,3Z)-бензофуран-2,3-диона (2) в виде твердого остатка (310 г, 74%).
[58] ИК (см-1) 3243,39s, 3109,24m, 2935,39m, 2830,17m, 1599,15s.
[59] 1H ЯМР (400 МГц; CDCl3) δ 4,112 (с, 3H), 7,259-7,221 (м, J=7,6 Гц, 1H), 7,347-7,327 (д, J=8 Гц, 1H), 7,605-7,563 (м, 1H), 8,043-8,022 (м, J=7,6 Гц, 1H), 11,351 (с, 1H). MS (EI) m/z: 193,1 (M+1); MS (EI) (m/z): 193,1 (M+1), 195,3, 175,9, 162,1, 149,2. M.P: 180-182°C. Чистота по ВЭЖХ: 95%.
O 2-(2-гидроксиэтил) O 3-метилдиоксим (2Z,3Z)-бензофуран-2,3-диона (3)
Figure 00000023
[60] Смесь O 3 -метилдиоксима (2Z,3Z)-бензофуран-2,3-диона (2) (310 г, 1,611 моль), DMSO (930 мл), 2-хлорэтанола (155,92 г, 1,2 экв.) и карбоната калия (311,28 г, 1,4 экв.) нагревали при 75-80°C в течение 12 часов до завершения реакции. Реакционную смесь охлаждали до 20-30°C. Смесь аккуратно выливали в H2O (3,718 мл), поддерживая температуру равной 10-35°C. После завершения добавления, полученную в результате смесь перемешивают при 10-20°C в течение 45-60 минут. Выпавший продукт собирали фильтрованием и промывают водой (2×1,240 мл). Собранный продукт сушили в вакууме на фильтре в течение 1-2 часов, получая O 2 -(2-гидроксиэтил) O 3 -метилдиоксим (2Z,3Z)-бензофуран-2,3-диона (3) (323,5 г, 85%) в виде твердого остатка.
[61] ИК (см-1 , KBr) 3434,29s, 3078,21w, 2939,71s, 2819,94w, 1594,86s, 1456,72s, 1345,45m, 1301,57w, 1064,99s, 933,28w, 868,16w.
[62] 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 2,126-2,140 (т, J=5,6 Гц, 1H), 3,974-3,980 (м, 2H), 4,220 (с, 3H), 4,379-4,389 (м, 2H), 7,162-7,196 (м, 2H), 7,448-7,487 (т, J=8 Гц, 1H), 8,056-8,076 (д, J=8 Гц, 1H).
[63] 13C ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 59,534 (-CH2-), 64,342, 77,543, 111,742, 118,106, 124,788, 128,187, 134,436, 142,573, 147,753, 157,036.
MS (EI) m/z 236,8 (M+1); MS2 (EI) m/z 237, 193,1, 162,0, 144,0 130,1, 119,1, 104,1, 90,0, 65,2. HPLC (площадь %): 86%. Тпл 89-91°C.
O-Метилоксим (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (4)
Figure 00000024
[64] К бутилацетату (1,100 мл), охлажденному до 0-15°C, добавляли сухой HCl (299,89 г, 6,0 экв.) в течение 60 минут. Добавляли O 2 -(2-гидроксиэтил) O 3 -метилдиоксим (2Z,3Z)-бензофуран-2,3-диона (3) (323,5 г, 1,369 моль), и смесь перемешивают при 0°C в течение 4 часов. Когда реакция завершалась, систему продували азотом в течение 30 минут и разбавляли H2O (970,57 мл). pH реакционной смеси доводили до pH >12 11,13% раствором водного гидроксида натрия (2,461 г, 5,0 экв.), поддерживая температуру равной 10-15°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут, и фазы разделяли. Водный слой, обогащенный продуктом, промывали бутилацетатом (2 × 1,470 мл), и pH водного слоя доводили до pH 5-5,5, применяя 50% водную уксусную кислоту (323,5 г, 1,96 экв.). Полученную в результате смесь охлаждали до 0°C и перемешивали в течение 30 минут, кристаллизуя продукт. Продукт собирали фильтрованием, промывали H2O (647 мл) и сушили в вакууме при 40°C, получая O-метилоксим (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (4) в виде кристаллического твердого остатка (210 г, 65%).
[65] 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 3,960 (с, 3H), 4,149-4,169 (т, J =4 Гц, 2H), 4,411-4,431 (т, J =4 Гц, 2H), 6,844-6,907 (м, 4H), 7,270-7,313 (м, 1H), 7,367-7,390 (дд, J =1,2 Гц, J =1,6 Гц, 1H). HPLC (площадь %): 99%. Тпл 110-114°C.
Диэтил 2-хлормалонат
Figure 00000025
[66] Получение диэтил 2-хлормалоната можно осуществлять способами, известными в данной области техники, например способом Babu, G.R. et al. (Der Pharma Chemica (2011) 3(6):437-442). Сульфурилхлорид добавляли к диэтилмалонату при 60°C. Молярное соотношение сульфурилхлорида к диэтилмалонату составляло приблизительно 1,2: 1. Генерируемые HCl и SO2 газы отводили в газоочиститель по мере их образования. Смесь перемешивают в течение 6 часов при 60°C и концентрировали при пониженном давлении, получая диэтил 2-хлормалонат в виде остатка, который применяли далее без дополнительной очистки.
Диэтил 2-фтормалонат
Figure 00000026
[67] Диэтил 2-хлормалонат добавляли к смеси тригидрофторида этиламмония и триэтиламина при 80-90°C при перемешивании. Применяли молярный избыток гидрофторида триэтиламмония и триэтиламина к диэтил 2-хлормалонату. Полученную в результате смесь перемешивают при 100°C в течение 18 часов. Смесь охлаждали и разбавляли водой. Продукт экстрагировали ксилолом. Фазы разделяли, и органическую фазу концентрировали, получая диэтил 2-фтормалонат в виде остатка, который применяли далее без дополнительной очистки.
5-Фторпиримидин-4,6-диол
Figure 00000027
[68] Раствор диэтил 2-фтормалоната в формамиде добавляли к раствору, содержащему молярный избыток метилата натрия в метаноле, нагревали при 65 °C в течение более чем 4 часа. Когда реакция завершалась, добавляли воду. Смесь подкисляли хлороводородной кислотой, осаждая продукт. Продукт собирали фильтрованием, промывают водой и тщательно сушили, получая 5-фторпиримидин-4,6-диол (75%) в виде твердого остатка.
4,6-Дихлор-5-фторпиримидин
Figure 00000028
[69] 5-Фторпиримидин-4,6-диол суспендировали в избытке оксихлорида фосфора, и смесь нагревали при перемешивании при 85°C в течение 4 часов до прекращения выделения хлороводорода. К данной смеси добавляли трихлорид фосфора в течение 15 минут, с последующим эквимолярным добавлением газообразного хлора в течение 1-2 часов. Смесь нагревали до 105-108°C и перемешивали до прекращения образования газообразных продуктов. Смесь концентрировали до остатка, удаляя избыток POCl3 при давлении 150-200 мбар. Затем, остаток перегоняли при давлении 0,5 мбар при приблизительно 40°C, получая 4,6-дихлор-5-фторпиримидин (82%) в виде жидкости.
4-Хлор-6-(2-хлорфенокси)-5-фторпиримидин (11)
Figure 00000029
[70] К перемешиваемой смеси метилизобутилкетона (MIBK) (5000 л), карбоната калия (1150 кг, 1,3 экв.) и DCFP (1067 кг, 6,39 кмоль), нагретой до 65°C, добавляли 2-хлорфенол (825 кг, 1,003 экв.) в течение 2 часов. В процессе добавления температура реакционной смеси повышалась до 78°C. Перемешивание продолжали при 78°C в течение 4 часов. Когда реакция завершалась, добавляли к смеси воду (4000 л), растворяя образующуюся соль. После разделения фаз, нижнюю соляную фазу переносили в установку для очистки отработанной воды гидролизом под давлением. Оставшийся 4-хлор-6-(2-хлорфенокси)-5-фторпиримидин (11) в MIBK переносили в емкость для хранения для применения на конечной стадии.
Флуоксастробин
Figure 00000030
[71] Раствор O-метилоксима (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (4) (800 кг, 3,38 кмоль) и DABCO (16 кг, 0,142 кмоль, 0,042 экв.) в воде (650 кг) добавляли к раствору 4-хлор-6-(2-хлорфенокси)-5-фторпиримидина (11) в MIBK (3,176 кг, приблизительно 28% по весу, 3,43 кмоль, 1,015 экв.). К данной смеси добавляли карбонат калия (625 кг, 1,34 экв.). Смесь нагревали при 70°C в течение 3 часов. Добавляли к горячей смеси воду (приблизительно 2500 кг), растворяя все образовавшиеся соли. Фазы разделяли. Нижнюю соляную фазу переносили в установку для очистки отработанной воды гидролизом под давлением. Органическую фазу с продуктом упаривали до приблизительно 1/3 его первоначального объема. Смесь охлаждали до 20°C. Добавляли метанол, осаждая продукт. Суспензию охлаждали до 5°C, фильтровали, промывали метанолом и сушили, получая флуоксастробин (1430 кг, 92% на 2 стадии).
[72] ИК (см-1 , KBr) 3072,99w, 2981,58w, 2936,76s, 2819,79w, 2502,01w, 1601,14s, 1572,37s, 1447,88s, 1305,43m, 1268,11m, 1217,15m, 1191,21m, 1092,60m, 1049,05m, 1001,26w, 910,25w, 762,81w.
[73] 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 3,846(с, 3H), 4,170-4,160 (т, J=4 Гц, 2H), 4,464-4,484 (т, J=4 Гц, 2H), 7,261-7,295 (м, 2H), 7,322-7,409 (2, 4H), 8,069 (с, 1H). 13C ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 63,103, 64,153, 64,550, 122,659, 123,259, 123,823, 125,712, 127,150, 127,397, 128,094, 130,511, 130,679, 130,776, 131,473, 134,138, 146,004, 148,166, 148,943, 150,354, 150,478, 151,819, 157,395, 157,466, 157,783, 157,854.
[74] MS (EI) m/z 459,1 (M+1); MS2 (EI) m/z 427,1, 383,0, 366,9, 342,1, 306,2, 246,0, 231,1, 188,0. HPLC (площадь %): 99,40%. Тпл 108-112°C.
[75] Предполагается, что настоящее изобретение включает все изотопы атомов, встречающихся в настоящих соединениях. Изотопы включают атомы, которые имеют одинаковый атомный номер, но разные массовые числа. В качестве общего примера и без ограничения, изотопы водорода включают тритий и дейтерий, и изотопы углерода включают 11C, 13C и 14C.
[76] Терминология, применяемая в настоящем изобретении, приведена только с целью описания конкретных вариантов осуществления и не предполагается ограничивающей. Как применяют в настоящем изобретении, предполагается, что единичные формы ʺa,ʺ ʺanʺ и ʺtheʺ включают множественные формы, включая ʺпо меньшей мере, один, если содержание явно не диктует обратного. ʺИлиʺ обозначает ʺи/или.ʺ Как применяют в настоящем изобретении, термин ʺи/илиʺ включает любую и все комбинации одного или более из объединенных перечисленных пунктов. Кроме того, ясно, что термин ʺсодержитʺ и/или ʺсодержащийʺ или ʺвключаетʺ и/или ʺвключаяʺ, при применении в данном описании, обозначают наличие указанных признаков, областей, целых, стадий, операций, элементов и/или компонентов, но не исключают наличия или добавления одного или более других признаков, областей, целых, стадий, операций, элементов, компонентов, и/или групп.
[77] Термины ʺaʺ и ʺanʺ не обозначают ограничение количества, но скорее обозначают наличие, по меньшей мере, одного из перечисленных элементов. Термин ʺилиʺ обозначает ʺи/илиʺ. Неограниченная переходная фраза ʺвключаяʺ включает промежуточную переходную фразу ʺсостоящий по существу изʺ и замкнутую фразу ʺсостоящий изʺ. Пункты формулы изобретения, перечисляющие одну из данных трех переходных фраз или чередующуюся переходную фразу, такую как ʺсодержащийʺ или ʺвключающийʺ, можно записывать с любой другой переходной фразой, если явно не исключено по контексту или данной областью техники. Перечисление диапазонов величин предполагается просто для того, чтобы служить стенографическим способом для отдельного перечисления каждой отдельной величины, попадающей в пределы диапазона, если не указано иначе в настоящем изобретении, и каждую отдельную величину включают в настоящее изобретение, как если бы она отдельно перечислялась в настоящем изобретении. Конечная величина всех диапазонов включена в диапазон, и их независимо можно комбинировать. Все способы, описанные в настоящем изобретении, можно осуществлять в подходящем порядке, если не указано иначе в настоящем изобретении или иначе явно не противоречит по контексту. Применение любого и всех примеров, или языка примеров (например, ʺтакой какʺ), предполагается просто для лучшей иллюстрации настоящего изобретения и не накладывает ограничения на объем настоящего изобретения, если не указано иначе. Язык описания не следует рассматривать как указывающий на любой незаявленный элемент как существенный для осуществления на практике настоящего изобретения, как применяют в настоящем изобретении. Если не определено иначе, технические и научные термины, применяемые в настоящем изобретении, имеют те же значения, обычно известные специалисту в области техники, к которой относится настоящее изобретение.
[78] Как применяют в настоящем изобретении, термин ʺгалогенʺ относится к фтору, хлору, брому или йоду.
[79] Если не определено иначе, все термины (включая технические и научные термины), применяемые в настоящем изобретении, имеют значения, обычно известные специалисту в данной области техники, к которой относится настоящее описание. Кроме того, ясно, что термины, такие как термины, определенные в общепринятых словарях, следует интерпретировать как имеющие значение, которое соответствует их значению в контексте релевантной области техники и настоящего изобретения, и не следует интерпретировать их в идеализированном или чрезмерно формальном смысле, если явно не определено в настоящем изобретении.
Тогда как настоящее изобретение описано со ссылкой на примерный вариант осуществления, специалисту в данной области техники ясно, что различные изменения можно вносить, и их элементы можно заменять на эквиваленты, не выходя за пределы объема настоящего изобретения. Кроме того, можно вносить многие модификации, приспосабливая конкретную ситуацию или материал к принципам настоящего изобретения, не выходя за пределы его существенного объема. Следовательно, предполагается, что настоящее изобретение не ограничивается конкретным вариантом осуществления, описанным как лучший вариант, предполагаемый для осуществления настоящего изобретения, но что настоящее изобретение будет включать все варианты осуществления, попадающие в пределы объема прилагаемой формулы изобретения.

Claims (35)

1. Способ получения O-метилоксима (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона, включающий:
(i) реакцию O-метилоксима бензофуран-3(2H)-она (1) по меньшей мере с одним нитритом, выбранным из н-бутилнитрита и трет-бутилнитрита, в присутствии алкоксида металла, выбранного из алкоксида лития, алкоксида натрия, алкоксида калия, алкоксида рубидия, алкоксида цезия, получая состав, где один изомер преобладает, и O3-метилдиоксим (2Z,3Z)-2,3-бензофурандион (2) представляет собой основной изомер
Figure 00000031
(ii) реакцию O3-метилдиоксима (2Z,3Z)-2,3-бензофурандиона (2) с 2-галогенэтанолом, получая O2-(2-гидроксиэтил) O3-метилдиоксим (2Z,3Z)-бензофуран-2,3-диона (3)
Figure 00000032
и (iii) реакцию O2-(2-гидроксиэтил) O3-метилдиоксима (2Z,3Z)-бензофуран-2,3-диона (3) с кислотой, получая O-метилоксим (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (4)
Figure 00000033
2. Способ по п. 1, дополнительно включающий:
(iv) реакцию 4,6-дигалоген-5-фторпиримидина (5), в котором каждый X1 представляет собой галоген, с O-метилоксимом (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (4), получая O-метилоксим (E)-(2-((6-галоген-5-фторпиримидин-4-ил)окси)фенил)(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)метанона (6)
Figure 00000034
3. Способ по п. 2, дополнительно включающий:
(v) реакцию O-метилоксима (E)-(2-((6-галоген-5-фторпиримидин-4-ил)окси)фенил)(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)метанона (6), где X1 представляет собой галоген, с 2-хлорфенолом, получая флуоксастробин
Figure 00000035
4. Способ по п. 1, где кислота представляет собой хлористоводородную кислоту.
5. Способ по п. 1, где выделяют O3-метилдиоксим (2Z,3Z)-2,3-бензофурандиона (2), O2-(2-гидроксиэтил) O3-метилдиоксим (2Z,3Z)-бензофуран-2,3-диона (3) и O-метилоксим (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (4), и выделение O3-метилдиоксима (2Z,3Z)-2,3-бензофурандиона (2), O2-(2-гидроксиэтил) O3-метилдиоксима (2Z,3Z)-бензофуран-2,3-диона (3) и O-метилоксима (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (4) не включает перекристаллизацию или хроматографию, и где чистота выделенного O-метилоксима (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (4) составляет 99% или более.
6. Способ по п. 1, где выделение O3-метилдиоксима (2Z,3Z)-2,3-бензофурандиона (2), O2-(2-гидроксиэтил) O3-метилдиоксима (2Z,3Z)-бензофуран-2,3-диона (3) и O-метилоксима (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (4) осуществляют при температуре 0°C или выше.
7. Способ по п. 3, где каждый X1 представляет собой хлор.
8. Способ по п. 2, где реакцию 4,6-дигалоген-5-фтор-пиримидина (5) с O-метилоксимом (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (4) осуществляют в присутствии третичного амина.
9. Способ по п. 8, где третичный амин представляет собой 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан.
10. Способ по п. 2 или 3, где стадии (iv)-(v) осуществляют в виде способа без выделения.
11. Способ по п. 1, где реакцию O-метилоксима бензофуран-3(2H)-она (1) по меньшей мере с одним нитритом или реакцию O3-метилдиоксима (2Z,3Z)-2,3-бензофурандиона (2) с 2-галогенэтанолом осуществляют в присутствии апротонного биполярного растворителя.
12. Способ по п. 11, где апротонный биполярный растворитель представляет собой N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, N-метил-2-пирролидон или их комбинацию.
13. Способ по п. 1, где содержание O3-метилдиоксима (2Z,3Z)-2,3-бензофурандиона (2) в смеси (3E)- и (3Z)-изомеров составляет 94-98%.
14. Способ по п. 1, где реакцию O2-(2-гидроксиэтил) O3-метилдиоксима (2Z,3Z)-бензофуран-2,3-диона (3) с кислотой осуществляют в сложноэфирном растворителе.
15. Способ по п. 14, где сложноэфирный растворитель представляет собой н-бутилацетат.
16. Способ по п. 10, где способ осуществляют в кетоновом растворителе.
17. Способ по п. 16, где растворитель представляет собой метилизобутилкетон.
18. Способ по п. 10, где основание представляет собой карбонат металла.
19. Способ по п. 18, где карбонатное основание представляет собой карбонат калия.
20. Способ по п. 1, дополнительно включающий:
(v) реакцию 4-галоген-6-(2-хлорфенокси)-5-фторпиримидина (11), где X1 представляет собой галоген, с O-метилоксимом (E)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона (4), где X1 представляет собой галоген, в присутствии растворителя и основания, получая флуоксастробин
Figure 00000036
21. Способ по п. 20, где растворитель представляет собой кетоновый растворитель и основание представляет собой карбонат металла.
22. Способ по п. 20, где растворитель представляет собой метилизобутилкетон (MIBK).
23. Способ по п. 21, где основание представляет собой карбонат натрия или карбонат калия.
RU2017146672A 2015-05-29 2016-05-10 Улучшенный способ получения o-метилоксима (e)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона RU2701862C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562168196P 2015-05-29 2015-05-29
US62/168,196 2015-05-29
PCT/IB2016/000871 WO2016193822A1 (en) 2015-05-29 2016-05-10 Process for preparing (e)-(5,6-dihydro-1,4,2-dioxazine-3-yl) (2-hydroxyphenyl) methanone o-methyl oxime

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2017146672A RU2017146672A (ru) 2019-07-01
RU2017146672A3 RU2017146672A3 (ru) 2019-07-17
RU2701862C2 true RU2701862C2 (ru) 2019-10-02

Family

ID=56694191

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017146672A RU2701862C2 (ru) 2015-05-29 2016-05-10 Улучшенный способ получения o-метилоксима (e)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона

Country Status (13)

Country Link
US (1) US10087152B2 (ru)
EP (1) EP3303312B1 (ru)
JP (1) JP6930923B2 (ru)
CN (1) CN107690428A (ru)
BR (2) BR112017025678B1 (ru)
CA (1) CA2987545C (ru)
CO (1) CO2017012269A2 (ru)
ES (1) ES2960228T3 (ru)
MX (1) MX2017015326A (ru)
PL (1) PL3303312T3 (ru)
RU (1) RU2701862C2 (ru)
UA (1) UA123210C2 (ru)
WO (1) WO2016193822A1 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021250558A1 (en) * 2020-06-08 2021-12-16 Upl Limited Process for the preparation of fluoxastrobin and intermediates thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0846691A1 (de) * 1996-12-09 1998-06-10 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 3-(1-Hydroxyphenyl-1-alkoximinomethyl)dioxazinen
RU2258066C2 (ru) * 1993-08-11 2005-08-10 Байер Аг Замещенные азадиоксоциклоалкены, способы их получения, промежуточные продукты, фунгицидные средства и способ их получения, способ борьбы с нежелательными грибами
WO2006021368A1 (de) * 2004-08-23 2006-03-02 Bayer Cropscience Ag Verfahren zur herstellung eines dioxazin-derivats
WO2015006203A1 (en) * 2013-07-08 2015-01-15 Arysta Lifescience Corporation Process for preparing fluoxastrobin

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW492962B (en) * 1996-05-30 2002-07-01 Bayer Ag Process for preparing 3-(1-hydroxyphenyl-1-alkoximinomethyl)dioxazines
DE10014607A1 (de) 2000-03-24 2001-09-27 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen 4,6-Bis(aryloxy pyrimidin-Derivaten

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2258066C2 (ru) * 1993-08-11 2005-08-10 Байер Аг Замещенные азадиоксоциклоалкены, способы их получения, промежуточные продукты, фунгицидные средства и способ их получения, способ борьбы с нежелательными грибами
EP0846691A1 (de) * 1996-12-09 1998-06-10 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 3-(1-Hydroxyphenyl-1-alkoximinomethyl)dioxazinen
WO2006021368A1 (de) * 2004-08-23 2006-03-02 Bayer Cropscience Ag Verfahren zur herstellung eines dioxazin-derivats
WO2015006203A1 (en) * 2013-07-08 2015-01-15 Arysta Lifescience Corporation Process for preparing fluoxastrobin

Also Published As

Publication number Publication date
CO2017012269A2 (es) 2018-02-20
UA123210C2 (uk) 2021-03-03
RU2017146672A (ru) 2019-07-01
EP3303312A1 (en) 2018-04-11
JP6930923B2 (ja) 2021-09-01
RU2017146672A3 (ru) 2019-07-17
JP2018517696A (ja) 2018-07-05
US20180148423A1 (en) 2018-05-31
US10087152B2 (en) 2018-10-02
ES2960228T3 (es) 2024-03-01
PL3303312T3 (pl) 2024-06-17
CN107690428A (zh) 2018-02-13
BR122019027818B1 (pt) 2023-03-14
WO2016193822A1 (en) 2016-12-08
CA2987545A1 (en) 2016-12-08
BR112017025678B1 (pt) 2021-12-28
EP3303312B1 (en) 2023-07-19
BR112017025678A2 (pt) 2018-08-07
MX2017015326A (es) 2018-05-04
CA2987545C (en) 2022-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3812366B1 (en) A preparation method for m-diamide compounds
EP2610250B1 (en) Method for producing a methylene disulfonate compound
RU2653542C2 (ru) Способ получения флуоксастробина
ES2732045T3 (es) Procedimiento de preparación de 3-cloro-2-vinilfenilsulfonatos
WO2016051423A2 (en) An improved process for the preparation of enzalutamide
RU2701862C2 (ru) Улучшенный способ получения o-метилоксима (e)-(5,6-дигидро-1,4,2-диоксазин-3-ил)(2-гидроксифенил)метанона
CN110835331A (zh) 一种具有杀虫活性的取代水杨酰胺类化合物的制备方法
KR101728443B1 (ko) 2-아미노니코틴산벤질에스테르 유도체의 제조 방법
AU2021302173B2 (en) Preparation method for phenylisoxazoline compound
JP4026233B2 (ja) ４，５−ジクロロ−６−（α−フルオロアルキル）ピリミジンの製法
CN115335368B (zh) 环溴虫酰胺的制造中间体的制造方法
TWI542578B (zh) Preparation of Benzyl Nicotinic Acid Benzyl Ester Derivatives
JPH0665180A (ja) ベンゾイルアセトニトリル誘導体及びその製造方法
KR20190090808A (ko) 3-치환된 2-비닐페닐 설포네이트의 제조 방법
JPH0236164A (ja) ２‐ニトロ‐５‐（置換アリールオキシ）ベンゾヒドロキシム酸誘導体の製造法
JPS6225145B2 (ru)
JPS58222070A (ja) ４−ヒドロキシ−５−ハロゲノ−６−アルキルピリミジンのハロゲン化水素酸塩の製法
JPH04308552A (ja) ジ炭酸エステル化合物およびその製造方法
JPH10130246A (ja) ピリミジン化合物及びその製法
JP2003055355A (ja) １，２，５−チアジアゾイルメタノン誘導体の製造方法及びジオキシム誘導体
JPS63270670A (ja) ３−メチル−５−トリハロゲノエトキシ−４−イソチアゾ−ルスルホン酸及びその製造方法
JPH05262756A (ja) ４−ヒドロキシクマリンの製造方法