UA123210C2 - Поліпшений спосіб одержання о-метилоксиму (е)-(5,6-дигідро-1,4,2-діоксазин-3-іл)(2-гідроксифеніл)метанону - Google Patents
Поліпшений спосіб одержання о-метилоксиму (е)-(5,6-дигідро-1,4,2-діоксазин-3-іл)(2-гідроксифеніл)метанону Download PDFInfo
- Publication number
- UA123210C2 UA123210C2 UAA201713048A UAA201713048A UA123210C2 UA 123210 C2 UA123210 C2 UA 123210C2 UA A201713048 A UAA201713048 A UA A201713048A UA A201713048 A UAA201713048 A UA A201713048A UA 123210 C2 UA123210 C2 UA 123210C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- methyloxime
- solvent
- dihydro
- reaction
- methyldioxime
- Prior art date
Links
- MCYLBKWHWSBJCZ-UHFFFAOYSA-O (2-hydroxyphenyl)methanone Chemical compound OC1=CC=CC=C1[C+]=O MCYLBKWHWSBJCZ-UHFFFAOYSA-O 0.000 title claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N Butyl nitrite Chemical compound CCCCON=O JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 claims abstract description 11
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 10
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N methanone Chemical compound O=[CH-] CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 72
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 68
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 58
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 47
- -1 5,6-dihydro-1,4,2-dioxazin-3-yl Chemical group 0.000 claims description 28
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical group [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 24
- 239000005784 Fluoxastrobin Substances 0.000 claims description 22
- UFEODZBUAFNAEU-NLRVBDNBSA-N fluoxastrobin Chemical compound C=1C=CC=C(OC=2C(=C(OC=3C(=CC=CC=3)Cl)N=CN=2)F)C=1C(=N/OC)\C1=NOCCO1 UFEODZBUAFNAEU-NLRVBDNBSA-N 0.000 claims description 22
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 11
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical group CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical group CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 6
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 claims description 6
- MGKPCLNUSDGXGT-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)COC2=C1 MGKPCLNUSDGXGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims 1
- NGTOQTNVQSGXIS-BENRWUELSA-N 2-[(Z)-C-(5,6-dihydro-1,4,2-dioxazin-3-yl)-N-methoxycarbonimidoyl]phenol Chemical compound C=1C=CC=C(O)C=1C(=N/OC)/C1=NOCCO1 NGTOQTNVQSGXIS-BENRWUELSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 10
- JLLXSRLEXBECPY-UHFFFAOYSA-N 2-(carboxymethoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1C(O)=O JLLXSRLEXBECPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XURJYWPXVPKIOX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)benzoate Chemical compound CCOC(=O)COC1=CC=CC=C1C(=O)OC XURJYWPXVPKIOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- ISPYQTSUDJAMAB-UHFFFAOYSA-N 2-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1Cl ISPYQTSUDJAMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RGBIKVOIODUDLX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-(2-chlorophenoxy)-5-fluoropyrimidine Chemical compound FC1=C(Cl)N=CN=C1OC1=CC=CC=C1Cl RGBIKVOIODUDLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- WLWCQKMQYZFTDR-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-chloropropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)C(=O)OCC WLWCQKMQYZFTDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 4
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- XCBLZAJCKKRBED-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-3-yl acetate Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)C)=COC2=C1 XCBLZAJCKKRBED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- GOWQBFVDZPZZFA-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-fluoropropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(F)C(=O)OCC GOWQBFVDZPZZFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUISWLJHAJBRAA-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)OC2=C1 UUISWLJHAJBRAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 2
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical group 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 2
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXRGKFVQYZGDIY-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1.CC1=CC=CC(C)=N1 NXRGKFVQYZGDIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZDPPXQRJVSKTK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)benzoic acid Chemical compound CCOC(=O)COC1=CC=CC=C1C(O)=O XZDPPXQRJVSKTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 2-[(E)-N-[2-(4-chlorophenoxy)propoxy]-C-propylcarbonimidoyl]-3-hydroxy-5-(thian-3-yl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCC\C(=N/OCC(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1)C1=C(O)CC(CC1=O)C1CCCSC1 KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSECPQCFCWVBKM-UHFFFAOYSA-N 2-iodoethanol Chemical compound OCCI QSECPQCFCWVBKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMWDYLYNWRFEMR-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1.CC1=CC=CC=N1 NMWDYLYNWRFEMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperidine Chemical compound CC1CCCNC1 JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMIGAHDDPJOPN-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-fluoropyrimidine Chemical compound FC1=C(Cl)N=CN=C1Cl DGMIGAHDDPJOPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGSFAIWGUAFXSG-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-4-hydroxy-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound OC=1N=CNC(=O)C=1F XGSFAIWGUAFXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000223600 Alternaria Species 0.000 description 1
- 235000003276 Apios tuberosa Nutrition 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000010744 Arachis villosulicarpa Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N Ethyl salicylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000133018 Panax trifolius Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229930182692 Strobilurin Natural products 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- ZIXLDMFVRPABBX-UHFFFAOYSA-N alpha-methylcyclopentanone Natural products CC1CCCC1=O ZIXLDMFVRPABBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- KLFSCDLQXKYZFJ-UHFFFAOYSA-N ethanamine trihydrofluoride Chemical compound F.F.F.C(C)N KLFSCDLQXKYZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005667 ethyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- BLLFVUPNHCTMSV-UHFFFAOYSA-N methyl nitrite Chemical compound CON=O BLLFVUPNHCTMSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFYDWYVPVAMGRO-UHFFFAOYSA-N n-[3-(dimethylamino)propyl]tetradecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCN(C)C IFYDWYVPVAMGRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N non-4-ene Chemical compound CCCCC=CCCC KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- WPFGFHJALYCVMO-UHFFFAOYSA-L rubidium carbonate Chemical compound [Rb+].[Rb+].[O-]C([O-])=O WPFGFHJALYCVMO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000026 rubidium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- HVZJRWJGKQPSFL-UHFFFAOYSA-N tert-Amyl methyl ether Chemical compound CCC(C)(C)OC HVZJRWJGKQPSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTJBWZHVSJNKAD-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;fluoride Chemical compound [F-].CC[NH+](CC)CC NTJBWZHVSJNKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
- C07D273/01—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having one nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Описано спосіб одержання О-метилоксиму (Е)-(5,6-дигідро-1,4,2-діоксазин-3-іл)(2-гідроксифеніл)метанону, що включає: (і) реакцію О-метилоксиму бензофуран-3(2Н)-ону (1) щонайменше з одним нітритом, вибраним з н-бутилнітриту і трет-бутилнітриту, у присутності алкоксиду металу та біполярного апротонного розчинника, одержуючи О3-метилдіоксим (2Z,3Z)-2,3-бензофурандіону (2) як основний ізомер: , (іі) реакцію О3-метилдіоксиму (2Z,3Z)-2,3-бензофурандіону (2) з 2-галогенетанолом, одержуючи О2-(2-гідроксіетил) O3-метилдіоксим (2Z,3Z)-бензофуран-2,3-діону (3); і , (ііі) реакцію О2-(2-гідроксіетил)-О3-метилдіоксиму (2Z,3Z)-бензофуран-2,3-діону (3) з кислотою, одержуючи О-метилоксим (Е)-(5,6-дигідро-1,4,2-діоксазин-3-іл)(2-гідроксифеніл)метанону (4); .
Description
(її) реакцію ОЗ-метилдіоксиму (22,37)-2,3-бензофурандіону (2) з 2-галогенетанолом, одержуючи
О2-(2-гідроксіетил) ОЗ-метилдіоксим (272,37)-бензофуран-2,З-діону (3); і
Мей ша Ма. к я я М. ей
Же. Ка и пкккекек еко дк ек. Ме й Ї що сн : | ну с пня я В , (її) реакцію О--(2-гідроксіетил)-ОЗ-метилдіоксиму (27,37)-бензофуран-2,З-діону (3) з кислотою, одержуючи О-метилоксим (Е)-(5,6-дигідро-1,4,2-діоксазин-3-іл)(2-гідроксифеніл)метанону (4);
М ; мМ ни їні Я | полк . «М не ММ» нт ка нас вч 3 3. .
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ДАНИЙ ВИНАХІД
ЇЇ Даний винахід належить до поліпшеного способу одержання О-метилоксиму (Е)-(5,6- дигідро-1,4,2-діоксазин-3-іл)(2-гідроксифеніл)уметанону, проміжної сполуки, яка придатна для одержання флуоксастробіну.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
(2 Флуоксастробін являє собою фунгіцидний активний інгредієнт стробілуринового типу, який застосовується для боротьби із грибковими захворюваннями, такими як альтернаріоз, фітофтороз, плямистість листя, іржа листя та КПігосіопіа 5о0Їапі. Флуоксастробін зареєстрований для некореневого застосування на земляному горісі, бульбоподібних і бульбоцибулевих рослинах, листостеблових рослинах, рослинах, що плодоносять, і трав'яному покриві, а також для обробки насіння картоплі, земляного горіха і трав'яного покриву.
Застосування на трав'яному покриві призначаються для професійних працівників з боротьби з сільськогосподарськими шкідниками.
ІЗЇ Байєр забезпечує ряд синтетичних шляхів для одержання флуоксастробіну, хоча всі вони протікають через послідовну реакцію 4,б-дихлор-5-фторпіримідину з 2-хлорфенолом і О0- метилоксимом (Е)-(5,6-дигідро-1,4,2-діоксазин-3-іл)(2-гідроксифеніл)метанону (4), як описано в
ОЗ 6734304 і показано нижче:
ОН
"М з «ОМе
Е он Е сі ол аура зу Ко в вузи | с Со (4
М. ж М | - вдетовтрнл М. М р юосо,, ВАВСО
ХО, вм метилізобутилкетон/вода
ВС, 15 ч о "М ДИКО)
СІ ме з М оо
М. Ам флуоксастробін
І О-Метилоксим (Е)-(5,6-дигідро-1,4,2-діоксазин-3-іл)(2-гідроксифеніл)метанону (4) являє собою важливу проміжну сполуку в одержанні флуоксастробіну. Однак, відомі способи одержання О-метилоксиму (Е)-(5,6-дигідро-1,4 2-діоксазин-3-іл)(2-гідроксифеніл)метанону мають низькі виходи, включають токсичні реагенти і вимагають тривалих та трудомістких способів виділення, таких як перекристалізація і хроматографія, які збільшують витрати на промислове одержання флуоксастробіну. Таким чином, існує необхідність в економічно ефективному способі одержання О-метилоксиму (Е)-(5,6-дигідро-1,4,2-діоксазин-3-іл)(2- гідроксифеніл)метанону.
СУТЬ ДАНОГО ВИНАХОДУ
ЇЇ Даний винахід належить до способу одержання О-метилоксиму (Е)-(5,6-дигідро-1,4,2- діоксазин-3-іл)(2-гідроксифеніл)метанону: () реакцією О-метилоксиму бензофуран-З(2Н)-ону (1) щонайменше з одним нітритом, вибраним із н-бутилнітриту і трет-бутилнітриту, у присутності алкоксиду металу, одержуючи О3- метилдіоксим (22, 32)-2,3-бензофурандіону (2) як основний ізомер; у -----яюк о Мт но 6) 1 2 пу (2)
(і) реакцією ОЗ-метилдіоксиму (27, 32)-2,3-бензофурандіону (2) з 2-галогенетанолом, одержуючи О-2-(2-гідроксіетил)уОЗ-метилдіоксим (27, 37)-бензофуран-2,З-діону (3); і
Мео-. у) Ммеб- м х х
М- пит Ме но о; Ге) о; не с) (3) (ії) реакцією О2-(2-гідроксіетил)у ОЗ-метилдіоксиму (227, 37)-бензофуран-2,З-діону (3) з кислотою, одержуючи О-метилоксим (Е)-(5,6-дигідро-1,4,2-діоксазин-3-іл)(2- гідроксифеніл)метанону (4)
Меб- м
Х он
М --н-- - - - -ь»ь ЯМ -х «ОМе у лиш о оди: М
Й що
Ф) но (3) (4)
ДОКЛАДНИЙ ОПИС
ІБ Даний винахід включає наступні варіанти здійснення, які не слід розглядати як обмежуючі. Замість цього, дані варіанти здійснення є зразковими і наведені для опису даного винаходу фахівцеві в даній галузі техніки. Подібні номери позицій належать до подібних елементів у всьому даному винаході.
Г/Ї В одному варіанті здійснення даний винахід включає спосіб одержання О-метилоксиму (Є)-(5,6-дигідро-1,4,2-діоксазин-3-іл)(2-гідроксифеніл)метанону (1): () реакцією О-метилоксиму бензофуран-З(2Н)-ону (1), щонайменше з одним нітритом, вибраним з н-бутилнітриту і трет-бутилнітриту, у присутності алюоксиду металу, одержуючи О3- метилдіоксим (22, 32)-2,3-бензофурандіону (2) як основний ізомер; мео М мео-м у , шен я о -срг но )
ОП) (2) (ї) реакцією ОЗ-метилдіоксиму (27, 32)-2,3-бензофурандіону (2) з 2-галогенетанолом, одержуючи О-2-(2-гідроксіетил) ОЗ-метилдіоксим (27, 37)-бензофуран-2,З-діону (3); і мео--з мео- м х
Мет -Ш3ШЗУННТЧ Й но о о о; но (3 б) (її) реакцією О2-(2-гідроксіетилу ОЗ-метилдіоксиму (27, 37)-бензофуран-2,З-діону (3) з кислотою, одержуючи О-метилоксим (Е)-(5,6-дигідро-1,4,2-діоксазин-3-іл)(2- гідроксифеніл)метанону (4);
МеО-м х ОН --0 поопорстннн М. Ав ОМе / о од: М / Ї о о) (3) (4)
ІВЇ Первинна стадія в описаному способі являє собою реакцію О-метилоксиму бензофуран-
З(2Н)-ону (1) щонайменше з одним нітритом, вибраним з н-бутилнітриту та трет-бутилнітриту, у присутності алкоксиду металу, одержуючи ОЗ-метилдіоксим (22, 32)-2,3-бензофурандіону (2) як основний ізомер.
Мео у) мео-.у) у х о но о
ОП) (2)
ІЗЇ Зазвичай дану реакцію можна здійснювати рядом нітритних реагентів, відомих у даній галузі техніки. Однак несподівано було виявлено, що н-бутилнітрит СНз(СНг)зМО» і трет- бутилнітрит (СНз)з3СМО» є особливо придатними для здійснення необхідного перетворення. Дані реагенти забезпечують чудову селективність і більші виходи ОЗ-метилдіоксиму (27, 32)-2,3- бензофурандіону (2) у порівнянні з іншими нітритами. Дійсно, вміст ОЗ-метилдіоксиму (27, 32)- 2,3-бензофурандіону (2) у суміші (ЗЕ)- ї (32)-ізомерів становить 94 9595-9895. Крім того, н- бутилнітрит і трет-бутилнітрит є по суті менш токсичними, ніж багато інших алкілнітритів (наприклад, метилнітрит СНзМО:»). Отже, або н-бутилнітрит, або трет-бутилнітрит (або обидва) можна безпечно застосовувати, коли потрібно селективно одержати ОЗ-метилдіоксим (27, 32)- 2,3-бензофурандіону (2) з О-метилоксиму бензофуран-З(2Н)-ону (1) у великому масштабі в лабораторії для синтезу або при промисловому застосуванні.
МОЇ Реакцію О-метилоксиму бензофуран-3З(2Н)-ону (1) щонайменше з одним нітритом, вибраним з н-бутилнітриту і трет-бутилнітриту, здійснюють у присутності розчинника. Можна застосовувати будь-який розчинник, що підходить для здійснення реакції. Однак найкращі результати можна одержати, застосовуючи апротонний біполярний розчинник, такий як М, М- диметилформамід ("ОМЕ"), диметилсульфоксид ("ОМ50") або М-метил-2-піролідон ("ММР"), але він не обмежується ними. Наприклад, реакцію можна здійснювати, застосовуючи М, М- диметилформамід ("ОМ").
М) Реакцію О-метилоксиму бензофуран-3З(2Н)-ону (1) щонайменше з одним нітритом, вибраним з н-бутилнітриту і трет-бутилнітриту, здійснюють у присутності алкоксиду металу.
Алкоксид металу може являти собою алкоксид літію, алкоксид натрію, алкоксид калію, алкоксид рубідію, алкоксид цезію або їх комбінацію, але не обмежується ними. Наприклад, алкоксид металу може являти собою алкоксид натрію, алкоксид калію або їх комбінацію. Приклади
Зо алкоксиду натрію, які не обмежують, включають метоксид натрію (МаоснН»з) і етоксид натрію (МмаосСносСнН»з). Приклади алкоксиду калію, які не обмежують, включають трет-бутоксид калію (КОС(СНЗ)з). 121 Реакцію зазвичай починають із змішування розчину, що містить нітритний реагент і алкоксид металу в розчиннику, з розчином О-метилоксиму бензофуран-З(2Н)-ону (1).
Змішування проводять при температурі в діапазоні від приблизно 09С до приблизно 2526, наприклад, від приблизно 09С до приблизно 52С. Після змішування, реакційну суміш перемішують при температурі в діапазоні від приблизно 102 до приблизно 502С, наприклад, приблизно 252С, завершуючи реакцію. 13) Коли реакцію здійснюють у присутності н-бутилнітриту або трет-бутилнітриту, реакція дає один моль н-бутанолу або трет-бутанолу на кожен моль ОЗ-метилдіоксиму (22, 32)-2,3- бензофурандіону (2). Зазвичай у процесі обробки рН реакційної суміші регулюють кислотою (наприклад, сірчаною кислотою або хлористоводневою кислотою), і продукт, що випав, фільтрують. Відфільтрований продукт промивають водою, видаляючи залишковий н-бутанол або трет-бутанол, алкоксид металу, який не прореагував, домішки і ОМЕ. Потім, продукт сушать, видаляючи залишкову воду, одержуючи (27, 32)-2,3-бензофурандіон ОЗ-метилдіоксим (2) у вигляді твердого залишку. 141 Наступна стадія в описаному способі являє собою реакцію ОЗ-метилдіоксиму (27, 32)- 2,3-бензофурандіону (2) з 2-галогенетанолом, даючи О-2-(2-гідроксіетилу ОЗ-метилдіоксим (27, 327)-бензофуран-2,З-діону (3).
Мео-. к меб-- з) дО
М--- --Ш5Ш:ЩЙїхйЬ И - Й ' - о» М-- но о бо но-/ (2) () 151) Реагент 2-галогенетанол може включати 2-хлоретанол, 2-брометанол, 2-йодетанол або їх комбінацію. Наприклад, 2-галогенетанол може являти собою 2-хлоретанол. Альтернативно, етиленоксид можна застосовувати замість 2-галогенетанолу в реакції. Однак, 2-галогенетанол є менш токсичним, ніж етиленоксид (який являє собою газ при температурі навколишнього середовища), і з ним можна легко маніпулювати у великому масштабі.
І16Ї Реакцію ОЗ-метилдіоксиму (27, 37)-2,3-бензофурандіону (2) з 2-галогенетанолом, одержуючи О--(2-гідроксіетил) ОЗ-метилдіоксим (27, 37)-бензофуран-2,3-діону (3), проводять у присутності розчинника. Можна застосовувати будь-який розчинник, придатний для здійснення реакції. Однак у певних варіантах здійснення застосовують апротонний біполярний розчинник, такий як М, М-диметилформамід ("ОМЕ"), диметилсульфоксид ("МБО") або М-метил-2- піролідон ("ММР"), але він не обмежується ними. Наприклад, реакцію можна здійснювати, застосовуючи М, М-диметилформамід ("ОМ").
МИ7Ї Реакцію ОЗ-метилдіоксиму (27, 37)-2,3-бензофурандіону (2) з 2-галогенетанолом, одержуючи О--(2-гідроксіетил) ОЗ-метилдіоксим (27, 37)-бензофуран-2,3-діону (3), здійснюють у присутності основи. Основа може являти собою карбонат металу, наприклад, карбонат літію (го), карбонат натрію (МагСОз), карбонат калію (КгСОз), карбонат цезію (С52СО3з), але вона не обмежується ними. В одному варіанті здійснення, основа може являти собою карбонат калію (КСО). Коли карбонат калію застосовують як основу, реакція дає один моль бікарбонату калію (КНСО») на кожен один моль, що утворюється, О-2-(2-гідроксіетил) ОЗ-метилдіоксиму (22, 32)- бензофуран-2,З3-діону (3). Реакцію зазвичай починають змішуванням ОЗ-метилдіоксиму (22, 327)- 2,3-бензофурандіону (2), 2-галогенетанолу і основи в розчиннику при температурі в діапазоні від приблизно 02С до приблизно 352С, наприклад, від приблизно 202С до приблизно 3020.
Зо Потім, реакційну суміш струшують при температурі змішування реагентів, завершуючи реакцію.
Однак, для досягнення більш швидкого перетворення в продукт, реакційну суміш зазвичай нагрівають при температурі в діапазоні від приблизно 502С до приблизно 1002С, наприклад, від приблизно 752С до приблизно 802С. Реакцію зазвичай припиняють водою, осаджуючи продукт із розчину. Потім, продукт збирають фільтруванням і промивають водою, видаляючи розчинник (такий як ОМ5О), сіль (таку як бікарбонат калію), 2-галогенетанол, що не прореагував, і основа, що не прореагувала (така як карбонат калію). Потім, відфільтрований продукт сушать, видаляючи воду, одержуючи О--(2-гідроксіетил) ОЗ-метилдіоксим (27, 37)-бензофуран-2,3-діону (3) у вигляді твердого залишку. 18) Наступна стадія в описаному способі являє собою реакцію О-2-(2-гідроксіетил). О3- метилдіоксиму (27, 32)-бензофуран-2,3-діону (3) з кислотою, одержуючи О-метилоксим (Е)-(5,6- дигідро-1,4,2-діоксазин-3-іл)(2-гідроксифеніл)метанону (4): ме - М х он
М-- - Д. ояжлв М з »ОМе її о Оз М де М о (3) (4)
І19| Селективне перетворення О--(2-гідроксіетил) ОЗ-метилдіоксиму (27, 327)-бензофуран- 2,3-діону (3) в О-метилоксим (Е)-(5,6-дигідро-1,4,2-діоксазин-3-іл)(2-гідроксифеніл)метанону (4) вимагає кислотного каталізу. Несподівано було виявлено, що обробка О-2-(2-гідроксіетил). 03- метилдіоксиму (27, 37)-бензофуран-2,3-діону (3) кислотним каталізатором призводить до вкрай переважного утворення О-метилоксиму (Е)-(5,6-дигідро-1,4,2-діоксазин-3-іл)(2- гідроксифенілуметанону (4). У певних варіантах здійснення утворюється винятково О- метилоксим (Е)-(5,6-дигідро-1,4,2-діоксазин-3-іл)(2-гідроксифеніл)метанону (4), без будь-якої помітної кількості відповідного (7)-ізомеру. Можна застосовувати будь-яку кислоту, що підходить для здійснення даного перетворення. Наприклад, реакцію можна здійснювати з хлористим воднем (наприклад, газоподібним хлороводнем), бромоводнем, сірчаною кислотою, метансульфокислотою, трифторметансульфокислотою, трифтороцтовою кислотою або оцтовою кислотою. Застосовуючи кислоту як каталізатор, О-метилоксим (Е)-(5,6-дигідро-1,4,2- діоксазин-3-іл)(2-гідроксифеніл)уметанону (4) одержують із високою ізомерною чистотою і чудовим виходом. Наприклад співвідношення О-метилоксиму (Е)-(5,6-дигідро-1,4,2-діоксазин-3- іл)(2-гідроксифеніл)уметанону до О-метилоксиму (/ (2)-(5,6-дигідро-1,4,2-діоксазин-3-іл)(2- гідроксифеніл)метанону може бути більшим, ніж 85:1, 90:1, 9271, 95:1, 98:1 або 99:1.
І20О1Ї Реакцію О0--(2-гідроксіетил)у ОЗ-метилдіоксиму (27, 37)-бензофуран-2,З-діону (3) в О- метилоксим (Е)-(5,6-дигідро-1 4,2-діоксазин-3-іл)(2-гідроксифеніл)уметанону (4) здійснюють у розчиннику, що може являти собою будь-який розчинник, стабільний до дії кислоти. Наприклад, реакцію можна здійснювати в присутності ефірного розчинника, такого як етилацетат, пропілацетат, бутилацетат, але він не обмежується ними. В одному варіанті здійснення, реакцію можна здійснювати в присутності бутилацетату. Реакцію зазвичай починають контактом розчину
О2-(2-гідроксіетилу ОЗ-метилдіоксиму (27, 37)-бензофуран-2,З-діону (3) з кислотою при температурі в діапазоні від приблизно 02С до приблизно 252С, наприклад, від приблизно 02С до приблизно 152С і підтримкою даної температури протягом періоду часу від приблизно 1 до приблизно 24 годин, наприклад, від приблизно 4 годин до приблизно 6 годин до споживання О2- (2-гідроксіетил) ОЗ-метилдіоксиму (27, 37)-бензофуран-2,З-діону (3). Після завершення реакції, суміш зазвичай розбавляють водою, і рН водного розчину доводять до рН»12 основою, наприклад, гідроксидом натрію. Потім, органічні домішки видаляють екстракцією розчинником.
Зо Розчинник, який застосовується для реакції, можна також застосовувати для екстракції. Після екстракції, рН водної фази знижують кислотою, наприклад, оцтовою кислотою, кристалізуючи О- метилоксим (Е)-(5,6-дигідро-1,4,2-діоксазин-3-іл)(2-гідроксифеніл)метанону (4). Потім, продукт збирають фільтруванням і промивають водою, видаляючи солі і домішки. Потім, відфільтрований продукт сушать, видаляючи залишкову воду, одержуючи О-метилоксим (Е)- (5,6-дигідро-1,4,2-діоксазин-3-іл)(2-гідроксифеніл)метанону (4) у вигляді твердого залишку. (211) Відмітна особливість описаного даного способу полягає в тому, що виділення О3- метилдіоксиму (27, 32)-2,3-бензофурандіону (2), О2-(2-гідроксіетил)у ОЗ-метилдіоксиму (27, 32)- бензофуран-2,З-діону (3) і О-метилоксиму (Е)-(5,6-дигідро-1,4 2-діоксазин-3-іл)(2- гідроксифеніл)метанону (4) здійснюють, застосовуючи просте фільтрування, і воно не вимагає дорогих, трудомістких способів очищення і способів очищення, які потребують багато часу, таких як перекристалізація або хроматографія. Крім того, виділення ОЗ-метилдіоксиму (27, 32)- 2,3-бензофурандіону (2), О2-(2-гідроксіетил) ОЗ-метилдіоксиму (27, 37)-бензофуран-2,З-діону (3) і О-метилоксиму (Е)-(5,6-дигідро-1,4,2-діоксазин-3-іл)(2-гідроксифеніл)метанону (4) здійснюють при температурі 09С або більше, і воно не вимагає низькотемпературних кріогенних умов.
Примітно, що чистота виділеного О-метилоксиму (Е)-(5,6-дигідро-1,4,2-діоксазин-3-іл)(2- гідроксифеніл)метанону (4) становить 99 95 або більше в певних варіантах здійснення. Таким чином, завдяки його ефективності, зручності і низькій вартості, описаний поліпшений спосіб одержання (Е)-(5,6-дигідро-1,4,2-діоксазин-3-іл)(2-гідроксифеніл)уметанон О-метилоксиму (4) є особливо цінним для промислових застосувань. (22) Способи одержання О-метилоксиму бензофуран-З(2Н)-он (1) є відомими в даній галузі техніки. Наприклад, О-метилоксим бензофуран-З(2Н)-ону (1) можна одержати, як показано на схемі 1.
Схема 1
Го! ІВ)
Сен ог АСМ, КО, Сен гідроліз ! ши ; р. ОБ он со оту о о (0
ОН Ас оту АсеоО, МаОде со Мен, НС зт о ке (8 (91 о мМеО-ю і
СПУОМН», МаОде со пе з о о (19) (
І23| Відповідно до схеми 1, метилсаліцилат реагує з етилхлорацетатом у присутності карбонату калію, даючи метил 2-(2-етокси-2-оксоетокси)бензоат (7). Гідроліз метил 2-(2-етоксі- 2-оксоетокси)бензоату (7), з наступною циклізацією 2-(карбоксиметокси)бензойної кислоти (8) з оцтовим ангідридом у присутності ацетату натрію дає бензофуран-З-ілацетат (9), що перетворюють у бензофуран-З(2Н)-он (10) метанолізом. Обробка бензофуран-З(2Н)-ону (9) О- метилгідроксиламіном і ацетатом натрію дає О-метилоксим бензофуран-З(2Н)-ону (1). (24| Як вказано вище, оксимна функція О-метилоксиму (Е)-(5,6-дигідро-1,4,2-діоксазин-3- іл)(2-гідроксифеніл)метанону (4) має ту ж конфігурацію, що і оксимна функція флуоксастробіну.
Дану проміжну сполуку можна застосовувати для одержання флуоксастробіну, як описано нижче. (25) Відповідно до одного варіанта здійснення, описаний спосіб одержання О-метилоксиму (Е)-(5,6-дигідро-1,4,2-діоксазин-3-іл)(2-гідроксифеніл)метанону (4) додатково включає способи одержання флуоксастробіну з О-метилоксиму (Е)-(5,6-дигідро-1,4,2-діоксазин-3-іл)(2- гідроксифеніл)метанону (4). (26) Наприклад, даний винахід включає спосіб одержання флуоксастробіну, що включає: (ім) реакцію 4,6-дигалоген-5-фтор-піримідину (5), у якому Хі: являє собою галоген, з О- метилоксимом (Е)-(5,6-дигідро-1,4 2-діоксазин-3-іл)(2-гідроксифеніл)метанону (4), необов'язково в присутності першого розчинника і необов'язково в присутності основи, одержуючи О- метилоксим (Е)-(2-(6-галоген-5-фторпіримідин-4-іл)окси)феніл)(5,6-дигідро-1,4,2-діоксазин-3- ілуметанону (6): 07
ЯМ о)
Е он Е нІСоб Сх М ери й М що /Осна зе хе
Оз М
Мом Со М. лем (5) (4) (6) (27| Стадія реакції 4,б-дигалоген-5--фторпіримідину (5), у якому кожен Хі являє собою галоген, з О-метилоксимом (Е)-(5,6-дигідро-1,4,2-діоксазин-3-іл)(2-гідроксифеніл)метанону (4) можна здійснювати в присутності третинного аміну, наприклад, 1,4-діазабіцикло|2,2,2|октану ("ОАВСО"), 1,5-діазабіцикло(4,3,ФО|нон-б5-ену ("ОВМ") або 1,8-діазабіцикло|5,4,Фундец-7-ену ("ОВИ") і, наприклад, 1,4-діазабіцикло|2,2,2|октану ("ПАВСО"). (28) В одному варіанті здійснення, кількість 1,4-діазабіцикло|2,2,2октану може становити від
Зо приблизно 0,02 моля до приблизно 0,4 моля на моль О-метилоксиму (Е)-(2-((6б-галоген-5- фторпіримідин-4-іл)окси)феніл)(5,6-дигідро-1,4,2-діоксазин-3-іл)метанону (4).
(29) В іншому варіанті здійснення, кількість 1,4-діазабіцикло|2,2,2|октану становить від приблизно 0,02 моля до приблизно 0,2 моля на моль О-метилоксиму (Е)-(2-((6б-галоген-5- фторпіримідин-4-ил)окси)феніл)(5,6-дигідро-1,4,2-діоксазин-3-іл)уметанону (4). (м) За стадією (ім) йде реакція О-метилоксиму (Е)-(2-((6б-галоген-5-фторпіримідин-4- іл)уокси)феніл)(5,б-дигідро-1,4,2-діоксазин-3-ілуметанону (6) з 2-хлорфенолом, необов'язково в присутності другого розчинника і необов'язково в присутності основи, одержуючи флуоксастробін: 97 он (З "ше
ЯМ и Ми
Е необ М | су сит Е НЕО М"
Хі о І пт о о ко а в т у
М. М М. ем (8) флуоксзстробін
Перший і другий розчинник можуть бути однаковими або різними.
ЇЗОЇ Стадії (ім) і (м) у способі одержання флуоксастробіну можна здійснювати у вигляді способу без виділення, тобто без виділення і очищення проміжної сполуки (6). Коли стадії (ім) і (м) здійснюють у вигляді способу без виділення, перший і другий розчинники обов'язково є однаковими.
ІЗ1І На стадії реакції 4,6-дигалоген-5-фтор-піримідину (5), де Хі являє собою галоген, з О- метилоксимом (Е)-(5,6-дигідро-1,4 2-діоксазин-3-іл) (2-гідроксифеніл)метанону (4), кількість 4,6- дигалоген-5-фтор-піримідину (5) може становити від приблизно 1 моля до приблизно 4 моль на один моль О-метилоксиму (Е)-(5,6-дигідро-1,4,2-діоксазин-3-іл)(2-гідроксифеніл)метанону (4).
ІЗ2Ї На стадії реакції О-метилоксиму (Е)-(2-((6-галоген-5-фторпіримідин-4-іл)уокси)феніл)(5,6- дигідро-1,4,2-діоксазин-З-ілуметанону (6) з 2-хлорфенолом, кількість 2-хлорфенолу може становити від приблизно 0,8 моля до приблизно 4 моль на один моль О-метилоксиму (Е)-(2-((6- галоген-5-фторпіримідин-4-ил)окси)феніл)(5,6-дигідро-1,4,2-діоксазин-3-іл)метанону (б).
ІЗ3З)Ї У способі одержання флуоксастробіну, стадію реакції 4,6-дигалоген-5-фтор-піримідину (5), де Хі являє собою галоген, з О-метилоксимом (Е)-(5,6-дигідро-1,4,2-діоксазин-З-іл)у(2- гідроксифенілуметанону (б) можна здійснювати при температурі від приблизно 09С до приблизно 100 "С, наприклад, від приблизно 402С до приблизно 802С. Тривалість реакції може змінюватися від приблизно 1 години до приблизно 10 годин, наприклад, від приблизно 1 години до приблизно 6 годин.
ІЗ4| Альтернативно, флуоксастробін можна одержати з О-метилоксиму (Е)-(5,6-дигідро- 1,4,2-діоксазин-3-іл)(2-гідроксифеніл)метанону (4)
Зо (ім) реакцією 4,6-дигалоген-5-фтор-піримідину (5), у якому Хі являє собою галоген, з 2- хлорфенолом, необов'язково в присутності розчинника і необов'язково в присутності основи, одержуючи 4-галоген-6-(2-хлорфенокси)-5-фторпіримідин (11): й он Е сі кори | /сі о
Ж сн І
М. ле М М. ж (5) (11) (м) і реакцією 4-галоген-6-(2-хлорфенокси)-5-фторпіримідину (11) з О-метилоксимом (Е)-(5,6- дигідро-1,4,2-діоксазин-3-іл)(2-гідроксифенілуметанону (4), необов'язково в присутності розчинника і необов'язково в присутності основи, одержуючи флуоксастробін:
Е сі фі 9773 оше й ов с вно а ми диму и ОСНя тя
М. М - Ге) Б М о ку
С ю ті
ММ жи
ННІ (4) фплуоксастробін
Розчинник на стадіях (ім) і (м) для обох способів одержання флуоксастробіну може являти собою кетоновий розчинник, наприклад, метилізобутилкетон (МІВК). Основа на стадіях (ім) і (м) для обох способів може являти собою карбонат металу, наприклад, карбонат калію.
ІЗ5) У даних варіантах здійснення Х: може являти собою фтор, хлор, бром і йод. Наприклад,
Хі може являти собою хлор.
ІЗ6Ї Стадії (їм) і (м) способу обох способів одержання флуоксастробіну можна здійснювати в присутності розчинника. В одному варіанті здійснення, розчинник може включати вуглеводневий розчинник, галогенований вуглеводневий розчинник, ефірний розчинник, кетоновий розчинник, нітрильний розчинник, амідний розчинник, складноефірний розчинник, сульфоксидний розчинник, сульфоновий розчинник, воду або їх комбінацію. Вуглеводневий розчинник може включати аліфатичний розчинник, аліциклічний розчинник, ароматичний розчинник або їх комбінацію. Приклади вуглеводневого розчинника, які не обмежують, включають петролейний ефір, пентан, гексан, гептан, циклогексан, метилциклогексан, бензол, толуол, 1,2-ксилол, 1,3- ксилол, 1,4-ксилол, етилбензол і кумол. Приклади галогенованого розчинника, які не обмежують, включають хлорбензол, дихлорбензол, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид вуглецю, 1,1-дихлоретан, 1,2-дихлоретан, 1,1,1-трихлоретан і 1,1,2-трихлоретан. Приклади ефірного розчинника, які не обмежують, включають діетиловий ефір, діззопропіловий ефір, метил-трет-бутиловий ефір, метил трет-аміловий ефір, 1,4-діоксан, тетрагідрофуран ("ТНЕ"), 2- метилтетрагідрофуран, 1,2-диметоксіетан ("ОМЕ") і анізол. Приклади кетонового розчинника, які не обмежують, включають ацетон, 2-бутанон, метилізобутилкетон, циклопентанон і циклогексанон. В одному варіанті здійснення, кетоновий розчинник може включати метилізобутилкюетон. Приклади нітрильного розчинника, які не обмежують, включають ацетонітрил ("АСМ"), пропіонітрил, н-бутиронітрил, ізобутиронітрил і бензонітрил. Приклади амідного розчинника, які не обмежують, включають М, М-диметилформамід ("ОМЕ"), М, М- диметилацетамід ("ОМА"), М-метилформамід, М-метилпіролідон ("ММР") її триамід гексаметилфосфорної кислоти ("НМРА"). Приклади складноефірного розчинника, які не обмежують, включають метилацетат і етилацетат. Приклад сульфоксидного розчинника, який не обмежує, включає диметилсульфоксид ("ОМ5О"). Приклад сульфонового розчинника, який не обмежує, включає сульфолан.
Зо ІЗ7Ї В одному варіанті здійснення розчинник може являти собою суміш вуглеводневого розчинника і амідного розчинника.
ЇЗ8| Наприклад, розчинник може являти собою суміш ароматичного вуглеводневого розчинника і амідного розчинника. Приклади ароматичного вуглеводневого розчинника, які не обмежують, в даній суміші можуть включати бензол, толуол, 1,2-ксилол, 1,3-ксилол, 1,4-ксилол, етилбензол і кумол. Приклади амідного розчинника, які не обмежують, можуть включати М, М- диметилформамід ("ОМЕ"), М, М-диметилацетамід ("ОМЕ") М-метилформамід, /-М- метилпіролідон ("ММР") ї триамід гексаметилфосфорної кислоти ("НМРА"). Наприклад, розчинник може являти собою суміш ароматичного вуглеводневого розчинника, такого як будь- який ксилол або толуол, і амідного розчинника, що може являти собою, наприклад, М, М- диметилформамід ("ОМЕ"), М, М-диметилацетамід ("ОМЕ") М-метилформамід, /-М- метилпіролідон ("ММР") або триамід гексаметилфосфорної кислоти ("НМРА"). Наприклад, розчинник може являти собою суміш ароматичного вуглеводневого розчинника, такого як будь- який ксилол, і амідного розчинника, наприклад, М, М-диметилформаміду ("ОМ"), М, М- диметилацетаміду ("ОМЕ"), М-метилформаміду, М-метилпіролідону ("ММР") або триаміду гексаметилфосфорної кислоти ("НМРА"). В іншому прикладі, розчинник може являти собою суміш ароматичного вуглеводневого розчинника, такого як толуол, і амідного розчинника, такого як М, М-диметилформамід ("ОМЕ"), М, М-диметилацетамід ("ОМЕ"), М-метилформамід, М- метилпіролідон ("ММР") або триамід гексаметилфосфорної кислоти ("НМРА").
ІЇЗ9Ї Крім того, стадії (ім) і (м) обох способів одержання флуоксастробіну можна здійснювати в присутності основи. В одному варіанті здійснення, основа може включати неорганічну основу, органічну основу або їх комбінацію. Неорганічна основа може включати гідроксид, гідрид, ацетат, карбонат, бікарбонат або їх комбінацію. Приклади неорганічної основи, які не обмежують, включають гідроксид натрію, гідроксид калію, гідрид натрію, гідрид калію, гідрид кальцію, ацетат натрію, ацетат калію, карбонат натрію, карбонат калію, карбонат рубідію, карбонат цезію, бікарбонат натрію і бікарбонат калію. Приклади органічної основи, які не обмежують, включають триметиламін, триетиламін, трибутиламін, М, М-диметиламін, М, М-ді- ізопропілетиламін, М, М-диметилбензиламін, піридин, 2-метилпіридин (2-піколін), 2,6- диметилпіридин (2,6-лутидин), М-метилпіперидин, М-метилморфолін ("МММ"), М, (М-
диметиламінопіридин ("ОМАР"), 1,5-діазобіцикло|4,3,Ф|нон-5-ен ("Ов") і 1,8- діазобіцикло|5,4,Фундец-7-ен ("ОВО").
ЇОЇ Даний винахід додатково проілюстрований наступними прикладами, які є ілюстративними і не слід вважати їх обмежуючими.
ПРИКЛАДИ
Метил 2-(2-етокси-2-оксоетокси)бензоат (7) 0)
Осн
Ок отр о о
Ї41| До розчину етилсаліцилату (500 г, 3,288 моль) і КгСОз (500 г, 1,1 екв.) в ОМЕ (2,0 л) додавали етилхлорацетат (441,4 г, 1,1 екв.), підтримуючи температуру нижче 302С. Реакційну суміш нагрівали при 60-652С протягом 18 годин. Коли реакція завершувалася, суміш охолоджували до 20-302С і фільтрували. Зібраний осад промивали ЮМЕ (2 х 500 мл) і сушили пропусканням повітря протягом 15-30 хвилин. Об'єднані маточники концентрували при 60-6520 у вакуумі і залишок додатково витримували у вакуумі при 60-652С протягом 30-60 хвилин, одержуючи метил 2-(2-етокси-2-оксоетокси)бензоат (7) у вигляді неочищеного продукту (783 г, 100 95), який застосовували в наступній стадії без додаткового очищення. 421 ІЧ (см") 2985,71т, 1725,895, 1598,815, 1489,105, 1448,495, 1378,78т, 1300,25т, 1250,90т, 1193,645, 1136,53му, 1088,355, 959,50м, 834,9Зму, 756,495, 706,30, 658,81 м.
І43| "Н ЯМР (400 МГц; СОСІіз») б 1,306-1,271 (т, 9-3,2 Гц, ЗН), 3,906 (с, ЗН), 4,292-4,238 (кв, 2Н), 4,713 (с, 2Н), 6,897-6,877 (д, 9-8 Н7, 1Н), 7,068-7,028 (м, 1Н, ), 7,464-7,420 (м, 1Н), 7,844- 7,820 (дд, 1Н, 9-8 Гц).
І44| Чистота по ВЕРХ: 99 95. 2-(Карбоксиметокси)бензойна кислота (8) в) он он ср
ІФ) (8)
І45| До розчину Маон (394,5 г, 3,0 екв) в НгО (3,12 л) додавали 2-(2-етокси-2- оксоетокси)бензоат (7) (783 г, 3,286 моль), підтримуючи температуру, яка дорівнювала 15-25260.
Реакційну суміш перемішують і нагрівали при 409С протягом 2 годин. Коли реакція завершувалася, суміш розбавляли НгО (295,5 г, 5 екв.), і рН доводили до 2-3, застосовуючи концентровану Н25О54 (578 г, 1,76 екв.), підтримуючи температуру, яка дорівнювала 15-2520.
Отриману в результаті суміш перемішують при 15-252С протягом 2 годин. Продукт збирали
Зо фільтруванням і промивали НО (2х1,57 л). Продукт сушили пропусканням повітря при 200-302 протягом 60 хвилин, і потім сушили на повітрі при 70-852С до того, як вміст вологи становив
ММТ 1,095 вага/вага, одержуючи 2-(карбоксиметокси)бензойну кислоту (8) (548 г, 85 95) у вигляді твердого залишку.
І46Ї ІЧ (КВ) (см"у) 3467,78м, 3178,72т, 2756,30м/, 1743,435, 1678,655, 1367,365, 1236,725, 1056,695.
І47 "Н ЯМР (400 МГц; ЮОМ50-ав) 6 4,734(с, 2Н), 6,975-6,954 (д, 2-8,4 Гц, 1Н), 7,008-6,954 (м, 1Н), 7,457-7,413 (м, 1Н), 7,633-7,610 (м, 9У-1,6 Гц, 1Н), 12,791 (розш. с, 2Н). М5 (ЕЇ) т/72: 195,2 (М-1); М5 (ЕЇ) (т/2): 195,2 (М-1), 137,2, 117, 97. Чистота по ВЕРХ: 98 95.
Бензофуран-з-ілацетат (9)
ОАс
СО о (9)
І48) 2-(«Карбоксиметокси)бензойну кислоту (8) (548 г, 2,793 моль) додавали до оцтового ангідриду (1,778 г, 6,23 екв.) при перемішуванні при 20-302С. Додавали до них піридин (22,11 г, 0,1 екв.), і суміш кип'ятили зі зворотним холодильником (130-1402С) протягом 20 годин. Коли реакція завершувалася, суміш охолоджували до 50-602С і концентрували відгоном у вакуумі.
Після завершення відгону, залишок витримували у вакуумі при 50-602С протягом 30 хвилин, одержуючи неочищений бензофуран-З-ілацетат (9) (492 г, 100 95 вихід), що застосовували в наступній стадії без додаткового очищення.
І49| ІЧ (см") 3060,4Зм/, 1759,455, 1577245, 1449,185, 1361,455, 1179205, 1090,385, 890,75, 742.41.
БОЇ "Н ЯМР (400 МГц; ОМ50-ав) б 2,384 (с, ЗН), 7,332-7,292(дд, 1Н), 7,411-7,37 (дд, 1Н), 7,62-7,576 (дд, 9-9 Гц, 2Н), 8,2 (с, 1Н). С-М5 (ЕЇ) т/7: 176. Чистота по ВЕРХ: 99 95.
Бензофуран-зЗ(2Н)-он (10) о зе (10)
ІБ1) До розчину бензофуран-3-ілацетату (9) (492 г, 2,792 моль) у метанолі (1,915 мл) при 20- 302С додавали розчин На5Ох (98 95, 346,6 г, 1,24 екв.) у воді НО (2,266 г, 45 екв.). Отриману в результаті суміш кип'ятили зі зворотним холодильником (65-702С) протягом З годин. Коли реакція завершувалася, суміш охолоджували до 5-102С і витримували при даній температурі протягом 1 години, забезпечуючи осадження продукту. Продукт збирали фільтруванням і промивали НгО (3х1,644 мл) при 20-302С. Потім зібраний продукт сушили у вакуумі при 20-3020, одержуючи бензофуран-3-он (307 г, 82 95) у вигляді твердого залишку.
І52 ІЧ (см") 2935,34, 1725,66, 1468,50, 1193,97.
І5З| "Н ЯМР (400 МГц; ОМ5О) 5 4,807 (с, 2Н), 7,176-7,138 (т, 1Н), 7,303-7,283 (д, 9-8 Гц, 1Н), 7,657-7,635 (м, 1Н), 7,748-7,705 (м, 1Н). 5С-М5 (ЕЇ) т/7: 134,13. ТПЛ: 101-10320. Чистота по
ВЕРХ: 95 ор.
О-Метилоксим бензофуран-З(2Н)-ону (1) ме,
М
Їх 7 о (1)
І54) До суміші бензофуран-3З-ону (307 г, 2,288 моль), гідрохлориду О-метилгідроксиламіну (210,57 г, 1,1 екв.) і ацетату натрію (206,82 г, 1,1 екв.) у дихлорметані (1,700 г, 1,282 мл)
Зо повільно додавали оцтову кислоту (128,17 г, 0,93 екв.), підтримуючи температуру, яка дорівнювала 20-302С. Після додавання, суміш кип'ятили зі зворотним холодильником (40-4520) протягом З годин. Коли реакція завершувалася, суміш охолоджували до 20-302С. Додавали НгО (1,538 мл), і отриману в результаті суміш перемішують при 20-30 протягом 10-15 хвилин.
Коли суміш розділялася, фази розділяли і органічний шар промивали НО (1,538 мл). Органічну фазу концентрували у вакуумі при 20-402С. Після завершення відгону, залишок витримували у вакуумі протягом 60 хвилин при 40-452С, одержуючи неочищений О-метилоксим бензофуран-
З(2Н)-ону (1) у вигляді суміші ізомерів (355 г, 95 95), що застосовували в наступній стадії без додаткового очищення.
55) ІЧ (см") 3070,02, 2898,40, 1604,895, 1398,805, 1537,36, 1465,17, 1041,49, 985,455, 7А47,705, 628,555, 554,545.
І56| "Н ЯМР (400 МГц; СОсСіз) б 3,990 (с, ЗН), 5,081 (с, 2Н), 6,997-6,931 (м, 1Н), 7,354-7,311 (м, 1Н), 7,610-7,589 (м, У-7,8 Гц, 1Н). М5 (ЕЇ) т/72: 164 (М--1); М5 (ЕЇ) т/72: 164 (М--1); 132,9. МР: 35-3726. Чистота по ВЕРХ: 99 95.
ОЗ-метилдіоксим (27, 37)-бензофуран-2,З-діону (2)
Х
ИМ- но о (2)
І57| До розчину метоксиду натрію (176,36 г, 1,5 екв.) в ОМЕ (2,960 мл) повільно додавали н- бутилнітрит (274,42 г, 1,1 екв.-), підтримуючи температуру, яка дорівнювала 0-52. Після завершення додавання, суміш перемішують при 0-52 протягом 10-15 хвилин. Повільно додавали до реакційної суміші розчин О-метилоксиму бензофуран-З(2Н)-ону (1) (355 г, 2,177 моль) в ОМЕ (355 мл), підтримуючи температуру, що дорівнювала 0-52С. Отриману в результаті суміш перемішують при 0-52С протягом 30 хвилин. Суміш нагрівали до 20-302С, перемішували протягом 4 годин до завершення реакції, ії потім охолоджували до 0-102С. Дуже повільно додавали Н2гО (7,105 мл) при 0-102С, припиняючи реакцію. рН суміші доводили до рН 1-2, застосовуючи 5095 водну На5Ої (665,76 г, 1,56 екв.), підтримуючи температуру, що дорівнювала 0-52С. Потім, суміш перемішували при 5-102С протягом 30 хвилин. Продукт збирали фільтруванням, промивали НгО (4х1,420 мл) при 302С і сушили у вакуумі при 60-7020, одержуючи ОЗ-метилдіоксим (27, 37)-бензофуран-2,З3-діону (2) у вигляді твердого залишку (310
Г, 74 У).
ІБ8ВІ ІЧ (см") 3243,395, 3109,24т, 2935,39т, 2830,17 т, 1599,155.
І59| "Н ЯМР (400 МГц; СОСІ») б 4,112 (с, ЗН), 7,259-7,221 (м, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,347-7,327 (д, 9-8 Гу, 1Н), 7,605-7,563 (м, 1Н), 8,043-8,022 (м, 9У-7,6 Гу, 1Н), 11,351 (с, 1Н). М5 (ЕЇ) т/2: 193,1 (Ма1); М5 (ЕЇ) (т/2): 193,1 (МТ), 195,3, 175,9, 162,1, 149,2. М.Р: 180-1822С. Чистота по ВЕРХ: 95 Фр.
О2-(2-гідроксіетил) ОЗ-метилдіоксим (27, 37)-бензофуран-2,З-діону (3) мео-к, х
Ме (в) в) но--
О)
ІБОЇ Суміш ОЗ-метилдіоксиму (27, 32)-бензофуран-2,3-діону (2) (310 г, 1,611 моль), ОМ5О (930 мл), 2-хлоретанолу (155,92 г, 1,2 екв.) і карбонати калію (311,28 г, 1,4 екв.) нагрівали при
Зо 75-802С протягом 12 годин до завершення реакції. Реакційну суміш охолоджували до 20-3020.
Суміш акуратно виливали в НО (3,718 мл), підтримуючи температуру, що дорівнювала 10-3520.
Після завершення додавання, отриману в результаті суміш перемішують при 10-202С протягом 45-60 хвилин. Продукт, що випав, збирали фільтруванням і промивають водою (2х1,240 мл).
Зібраний продукт сушили у вакуумі на фільтрі протягом 1-2 годин, одержуючи О-2-(2- гідроксіетил) ОЗ-метилдіоксим (27, 37)-бензофуран-2,3-діону (3) (323,5 г, 8595) у вигляді твердого залишку.
ІЄТІ ІЧ (см", КВ) 3434295, 307821, 2939,715, 2819,94м/, 1594865, 1456,725, 134545, 1301,57м, 1064,995, 933,28м, 868,1 6бму.
Іб2| "Н ЯМР (СОСіз, 400 МГц) б 2,126-2,140 (т, 9-5,6 Гц, 1Н), 3,974-3,980 (м, 2Н), 4,220 (с,
ЗН), 4,379-4,389 (м, 2Н), 7,162-7,196 (м, 2Н), 7,448-7,487 (т, 9-8 Гц, 1Н), 8,056-8,076 (д, 9-8 Гц, 1Н).
ІЗ "С ЯМР (СОСІз, 400 МГц) б 59,534 (-СН»е-), 64,342, 77,543, 111,742, 118,106, 124,788, 128,187, 134,436, 142,573, 147,753, 157,036.
М5 (ЕЇ) т/2 236,8 (М--1); М52 (ЕЇ) т/2 237, 193,1, 162,0, 144,0 130,1, 119,1, 104,1, 90,0, 65,2.
НРІ С (площа 95): 86 95. Тпл 89-9120.
О-Метилоксим (Е)-(5,6-дигідро-1,4 2-діоксазин-3-іл)(2-гідроксифеніл)метанону (4) он
ЯМ 5 «ОМе оди: М що (4)
ІБ4) До бутилацетату (1,100 мл), що охолоджений до 0-152С, додавали сухий НСІ (299,89 г, 6,0 екв.) протягом 60 хвилин. Додавали Оз-(2-гідроксіетилу ОЗ-метилдіоксим (27, 32)- бензофуран-2,З-діону (3) (323,5 г, 1,369 моль), і суміш перемішують при 02С протягом 4 годин.
Коли реакція завершувалася, систему продували азотом протягом 30 хвилин і розбавляли НгО (970,57 мл). рН реакційної суміші доводили до рН 212 11,13 95 розчином водного гідроксиду натрію (2,461 г, 5,0 екв.), підтримуючи температуру, що дорівнювала 10-152С. Реакційну суміш перемішують протягом 15 хвилин і фази розділяли. Водний шар, збагачений продуктом, промивали бутилацетатом (2х1,470 мл), і рН водного шару доводили до рН 5-5,5, застосовуючи 50 95 водну оцтову кислоту (323,5 г, 1,96 екв.). Отриману в результаті суміш охолоджували до
ОС ії перемішували протягом 30 хвилин, кристалізуючи продукт. Продукт збирали фільтруванням, промивали НО (647 мл) і сушили у вакуумі при 402С, одержуючи О-метилоксим (Є)-(5,6-дигідро-1,4,2-діоксазин-3-іл)(2-гідроксифенілуметанону (4) у вигляді кристалічного твердого залишку (210 г, 65 Об).
ІЄБ) "Н ЯМР (СОСІ», 400 МГц) б 3,960 (с, ЗН), 4,149-4,169 (т, У-4 Гц, 2Н), 4,411-4,431 (т, У-4
Гц, 2Н), 6,844-6,907 (м, 4Н), 7,270-7,313 (м, 1Н), 7,367-7,390 (дд, 9У-1,2 Гц, 9У-1,6 Гц, 1Н). НРІ С (площа 95): 99 95. Тал 110-11426.
Дієтил 2-хлормалонат (8) (Ф) во ов
СІ
І66|Ї Одержання дієтил 2-хлормалонату можна здійснювати способами, відомими в даній галузі техніки, наприклад способом Вари, О.К. еї аІ. (Оег Рпагта Спетіса (2011) 3(6):437-442).
Сульфурилхлорид додавали до діетилмалонату при 6б0С. Молярне співвідношення сульфурилхлориду до діетилмалонату становило приблизно 1,2:1. НСІ ї 5052 гази, які генерувалися, відводили в газоочисник в міру їх утворення. Суміш перемішують протягом 6 годин при 602С і концентрували при зниженому тиску, одержуючи діетил 2-хлормалонат у вигляді залишку, що застосовували далі без додаткового очищення.
Зо Діетил 2-фтормалонат о (о) вози сов
Е
ІЄ7| Діеєтил 2-хлормалонат додавали до суміші тригідрофториду етиламонію і триетиламіну при 80-90 при перемішуванні. Застосовували молярний надлишок гідрофториду триетиламонію і триєтиламіну до діетил 2-хлормалонату. Отриману в результаті суміш перемішують при 1002С протягом 18 годин. Суміш охолоджували і розбавляли водою. Продукт екстрагували ксилолом. Фази розділяли і органічну фазу концентрували, одержуючи діетил 2- фтормалонат у вигляді залишку, що застосовували далі без додаткового очищення.
Б5-Фторпіримідин-4,6-діол
Е ноу чиея
М. М
І68) Розчин дієтил 2-фтормалонату у формаміді додавали до розчину, що містить молярний надлишок метилату натрію в метанолі, нагрівали при 65 "С протягом більше, ніж 4 години. Коли реакція завершувалася, додавали воду. Суміш підкислювали хлороводневою кислотою, осаджуючи продукт. Продукт збирали фільтруванням, промивали водою і ретельно сушили, одержуючи 5-фторпіримідин-4,б-діол (75 95) у вигляді твердого залишку. 4,6-дихлор-5-фторпіримідин
Е яерзия
М. М
ІЄЗ|Ї 5-фторпіримідин-4,6-діол суспендували в надлишку оксихлориду фосфору, і суміш нагрівали при перемішуванні при 852С протягом 4 годин до припинення виділення хлороводню.
До даної суміші додавали трихлорид фосфору протягом 15 хвилин, з наступним еквімолярним додаванням газоподібного хлору протягом 1-2 годин. Суміш нагрівали до 105-1082С і перемішували до припинення утворення газоподібних продуктів. Суміш концентрували до залишку, видаляючи надлишок РОСІз при тиску 150-200 мбар. Потім залишок переганяли при тиску 0,5 мбар при приблизно 402С, одержуючи 4,б-дихлор-5-фторпіримідин (82 95) у вигляді рідини. 4-Хлор-6-(2-хлорфенокси)-5-фторпіримідин (11)
Е (ФІ
М. М (11)
ІЇ79)Ї До суміші метилізобутилкетону (МІВК), що перемішувалася, (5000 л), карбонату калію (1150 кг, 1,3 екв.) і ОСЕР (1067 кг, 6,39 кмоль), нагрітої до 652С, додавали 2-хлорфенол (825 кг, 1,003 екв.) протягом 2 годин. У процесі додавання температура реакційної суміші підвищувалася до 782С. Перемішування продовжували при 782С протягом 4 годин. Коли реакція завершувалася, додавали до суміші воду (4000 л), розчиняючи сіль, що утвориться. Після розділення фаз, нижню соляну фазу переносили в установку для очищення відпрацьованої води гідролізом під тиском. 4-хлор-6-(2-хлорфенокси)-5-фторпіримідин (11), що залишився в
МІВК, переносили в ємність для зберігання для застосування на кінцевій стадії.
Флуоксастробін 07
М хо
СІ Б нЮюфО М ви?
М. ам
Ї/1|Ї Розчин О-метилоксиму (Е)-(5,6-дигідро-1,4,2-діоксазин-3-іл)(2-гідроксифеніл)метанону (4) (800 кг, 3,38 кмоль) і ОАВСО (16 кг, 0,142 кмоль, 0,042 екв.) у воді (650 кг) додавали до розчину 4-хлор-6-(2-хлорфенокси)-5-фторпіримідину (11) в МІВК (3,176 кг, приблизно 28 95 по вазі, 3,43 кмоль, 1,015 екв.). До даної суміші додавали карбонат калію (625 кг, 1,34 екв.). Суміш нагрівали при 702С протягом З годин. Додавали до гарячої суміші воду (приблизно 2500 кг), розчиняючи всі солі, що утворилися. Фази розділяли. Нижню соляну фазу переносили в установку для очищення відпрацьованої води гідролізом під тиском. Органічну фазу із продуктом упарювали до приблизно 1/3 його первинного об'єму. Суміш охолоджували до 2020.
Додавали метанол, осаджуючи продукт. Суспензію охолоджували до 52С, фільтрували, промивали метанолом і сушили, одержуючи флуоксастробін (1430 кг, 92 95 на 2 стадії). 721) ІЧ (см"у, КВ) 3072,99му, 2981,58му, 2936,765, 2819,79м/, 2502,01м, 1601,145, 1572,375, 1447,885, 1305,4Зт, 1268,11т, 1217,15т, 1191,21т, 1092,60т, 1049,05т, 1001,26бм, 910,25м, 762,81.
І73| "Н ЯМР (СОСіз», 400 МГц) б 3,846(с, ЗН), 4,170-4,160 (т, 9-4 Гц, 2Н), 4,464-4,484 (т, 9-4
Гц, 2Н), 7,261-7,295 (м, 2Н), 7,322-7,409 (2, 4Н), 8,069 (с, 1Н). Зб ЯМР (СОСІіз, 400 МГц) б 63,103, 64,153, 64,550, 122,659, 123,259, 123,823, 125,712, 127,150, 127,397, 128,094, 130,511, 130,679, 130,776, 131,473, 134,138, 146,004, 148,166, 148,943, 150,354, 150478, 151,819, 157,395, 157,466, 157,783, 157,854. 74) М5 (ЕЇ) т/2 459,1 (М-1); М52 (ЕЇ) т/2 427,1, 383,0, 366,9, 342,1, 306,2, 246,0, 2311, 188,0. НРІ С (площа 95): 99,40 95. Тпл 108-11220.
І/5) Припускається, що даний винахід включає всі ізотопи атомів, що зустрічаються в даних сполуках. Ізотопи включають атоми, які мають однаковий атомний номер, але різні масові числа. Як загальний приклад і без обмеження, ізотопи водню включають тритій і дейтерій, і ізотопи вуглецю включають "С, 196 і 140,
І/6Ї Термінологія, застосовувана в даному винаході, наведена тільки з метою опису конкретних варіантів здійснення і не передбачається такою, що обмежує. Як застосовують у даному винаході, припускається, що одиничні форми "а", "ап" ії "Ше" включають множинні форми, включаючи "щонайменше один", якщо вміст явно не диктує протилежного. "Або" означає "і/або." Як застосовують у даному винаході, термін "і/або" включає будь-яку і всі комбінації одного або більше з об'єднаних перерахованих пунктів. Крім того, ясно, що термін "містить" і/або "який містить" або "включає" і/або "включаючи", при застосуванні в даному описі, означають наявність вказаних ознак, ділянок, цілих, стадій, операцій, елементів і/або компонентів, але не виключають наявності або додавання однієї або більше інших ознак, ділянок, цілих, стадій, операцій, елементів, компонентів, і/або груп.
І/7| Терміни "а" ї "ап" не означають обмеження кількості, але скоріше означають наявність щонайменше одного з перерахованих елементів. Термін "або" означає "і/або". Необмежена перехідна фраза "включаючи" включає проміжну перехідну фразу "що складається по суті з" і
Зо замкнуту фразу "що складається з". Пункти формули винаходу, що перераховують одну з даних трьох перехідних фраз або перехідну фразу, що чергується, таку як "що містить" або "що включає", можна записувати з будь-якою іншою перехідною фразою, якщо явно не виключено за контекстом або даною галуззю техніки. Перерахування діапазонів величин передбачається просто для того, щоб служити стенографічним способом для окремого перерахування кожної окремої величини, що потрапляє в межі діапазону, якщо не вказано інакше в даному винаході, і кожну окрему величину включають у даний винахід, так якби вона окремо перераховувалася в даному винаході. Кінцева величина всіх діапазонів включена в діапазон, і їх незалежно можна комбінувати. Всі способи, описані в даному винаході, можна здійснювати в підходящому порядку, якщо не зазначено інакше в даному винаході або інакше явно не суперечить за контекстом. Застосування будь-якого і всіх прикладів, або мови прикладів (наприклад, "такий як"), передбачається просто для кращої ілюстрації даного винаходу і не накладає обмеження на об'єм даного винаходу, якщо не зазначено інакше. Мову опису не слід розглядати як таку, що вказує на будь-який незаявлений елемент як суттєвий для здійснення на практиці даного винаходу, як застосовують у даному винаході. Якщо не визначено інакше, технічні і наукові терміни, що застосовуються в даному винаході, мають ті ж значення, які зазвичай відомі фахівцеві в галузі техніки, до якої належить даний винахід.
ІЇ/8) Як застосовують у даному винаході, термін "галоген" належить до фтору, хлору, брому або йоду.
Ї/9| Якщо не визначено інакше, всі терміни (включаючи технічні і наукові терміни), що застосовуються в даному винаході, мають значення, зазвичай відомі фахівцеві в даній галузі техніки, до якої належить даний опис. Крім того, ясно, що терміни, такі як терміни, які визначені в загальноприйнятих словниках, варто інтерпретувати як такі що мають значення, яке відповідає їх значенню в контексті релевантної галузі техніки і даного винаходу, і не слід інтерпретувати їх в ідеалізованому або надмірно формальному сенсі, якщо явно не визначено в даному винаході.
Тоді як даний винахід описаний з посиланням на зразковий варіант здійснення, фахівцеві в даній галузі техніки ясно, що різні зміни можна вносити, і їх елементи можна заміняти на еквіваленти, не виходячи за межі обсягу даного винаходу. Крім того, можна вносити багато модифікацій, пристосовуючи конкретну ситуацію або матеріал до принципів даного винаходу, не 60 виходячи за межі його суттєвого обсягу. Отже, припускається, що даний винахід не обмежується конкретним варіантом здійснення, описаним як переважний варіант, що припускається для здійснення даного винаходу, але що даний винахід буде включати всі варіанти здійснення, що потрапляють у межі обсягу прикладеної формули винаходу.
Claims (26)
1. Спосіб одержання О-метилоксиму (Е)-(5,6-дигідро-1,4,2-діоксазин-3-іл)(2- гідроксифеніл)метанону, що включає: () реакцію О-метилоксиму бензофуран-3(2Н)-ону (1) щонайменше з одним нітритом, вибраним з н-бутилнітриту і трет-бутилнітриту, у присутності алкоксиду металу та біполярного апротонного розчинника, одержуючи сполуку, де один ізомер переважає, і ОЗ-метилдіоксим (272,32)-2,3- бензофурандіону (2) являє собою основний ізомер: КЛ ек Мейо . х ЯКО К 0 а , (ї) реакцію ОЗ-метилдіоксиму (22,37)-2,3-бензофурандіону (2) з 2-галогенетанолом, одержуючи О2-(2-гідроксіетил)-ОЗ-метилдіоксим (227,37)-бензофуран-2,З-діону (3); і Ме МЕ у Ка М шк Б Ко о, КМ, ; Ж ОТ М ле М ї ен Я НО шо ав: МОм БЕН шків (В С (ії) реакцію О2-(2-гідроксіетил)-ОЗ-метилдіоксиму (22,327)-бензофуран-2,З-діону (3) з кислотою, одержуючи О-метилоксим (Е)-(5,6-дигідро-1,4,2-діоксазин-3-іл)(2-гідроксифеніл)метанону (4): ше мебею щу е ом Не СО
2. Спосіб за п. 1, який додатково включає: (ім) реакцію 4,6-дигалоген-5-фторпіримідину (5), у якому кожен Хі являє собою галоген, з О- метилоксимом (Е)-(5,6-дигідро-1,4,2-діоксазин-3-іл)(2-гідроксифеніл)метанону (4), необов'язково в присутності першого розчинника і необов'язково в присутності основи, Зо одержуючи О-метилоксим (Е)-(2-((6-галоген-5-фторпіримідин-4-іл)окси)феніл)(5,6-дигідро-1,4,2- діоксазин-3-іл)метанону (6):
й ню Ше ши г «ож М шити йеи др Ше нн в М м й щ ке с і чо и о В (І
3. Спосіб за п. 2, який додатково включає: (м) реакцію О-метилоксиму (Е)-(2-(6-галоген-5-фторпіримідин-4-іл)окси)феніл)(5,6-дигідро-1,4,2- діоксазин-З-ілуметанону (6), де Хі являє собою галоген, з 2-хлорфенолом, необов'язково в присутності другого розчинника і необов'язково в присутності основи, одержуючи флуоксастробін: ву с ее ка Ен КО ш «МАО кКЙ : ок - БУ УЖ 3 конеКо Шо Що й ще а ню юри жи Може ей Ме ши і лускотоа мя де перший і другий розчинники можуть бути однаковими або різними.
4. Спосіб за п. 1, де кислота являє собою хлористоводневу кислоту.
5. Спосіб за п. 1, де алюоксид металу являє собою алкоксид натрію, алкоксид калію або їх комбінацію.
б. Спосіб за п. 1, де виділяють ОЗ-метилдіоксим (272,37)-2,3-бензофурандіону (2), О2-(2- гідроксіетил)-ОЗ-метилдіоксим (27,37)-бензофуран-2,З-діону (3) і О-метилоксим (Е)-(5,6-дигідро- 1,4 2-діоксазин-3-іл)(2-гідроксифеніл)метанону (4), і виділення ОЗ-метилдіоксиму (22,37)-2,3- бензофурандіону (2), О2-(2-гідроксіетил)-ОЗ-метилдіоксиму (27,37)-бензофуран-2,3-діону (3) і О- метилоксиму (Е)-(5,6-дигідро-1,4,2-діоксазин-3-іл)(2-гідроксифенілуметанону (4) не включає перекристалізацію або хроматографію, і де чистота виділеного О-метилоксиму (Е)-(5,6-дигідро- 1,4 ,2-діоксазин-3-іл)(2-гідроксифеніл)метанону (4) становить 99 95 або більше.
7. Спосіб за п. 1, де виділення ОЗ-метилдіоксиму (22,372)-2,3-бензофурандіону (2), О2-(2- гідроксіетил)-ОЗ-метилдіоксиму (272,37)-бензофуран-2,З-діону (3) ії О-метилоксиму (Е)-(5,6- дигідро-1,4,2-діоксазин-3-іл)(2-гідроксифеніл)метанону (4) здійснюють при температурі 0 "С або вище.
8. Спосіб за п. 3, де кожен Х: являє собою хлор.
9. Спосіб за п. 8, де реакцію 4,б-дигалоген-5-фтор-піримідину (5) з О-метилоксимом (Е)-(5,6- дигідро-1,4,2-діоксазин-3-іл)(2-гідроксифеніл)метанону (4) здійснюють у присутності третинного аміну. Ко)
10. Спосіб за п. 9, де третинний амін являє собою 1,4-діазабіцикло|2,2,2|октан.
11. Спосіб за п. 3, де стадії (ім)-(м) здійснюють у вигляді способу без виділення, і перший і другий розчинники є однаковими.
12. Спосіб за п. 1, де реакцію О-метилоксиму бензофуран-3(2Н)-ону (1) щонайменше з одним нітритом або реакцію ОЗ-метилдіоксиму (272,3727)-2,3-бензофурандіону (2) з 2-галогенетанолом здійснюють у присутності апротонного біполярного розчинника.
13. Спосіб за п. 12, де апротонний біполярний розчинник являє собою М,М-диметилформамід, диметилсульфоксид, М-метил-2-піролідон або їх комбінацію.
14. Спосіб за п. 1, де вміст ОЗ-метилдіоксиму (272,37)-2,3-бензофурандіону (2) у суміші (ЗЕ)- і (32)-ізомерів становить 94-98 95.
15. Спосіб за п. 1, де реакцію О-2-(2-гідроксіетил)у ОЗ-метилдіоксиму (27,37)-бензофуран-2,3- діону (3) з кислотою здійснюють у складноефірному розчиннику.
16. Спосіб за п. 15, де складноефірний розчинник являє собою н-бутилацетат.
17. Спосіб за п. 11, де розчинник являє собою кетоновий розчинник.
18. Спосіб за п. 17, де розчинник являє собою метилізобутилкетон.
19. Спосіб за п. 11, де основа являє собою карбонат металу.
20. Спосіб за п. 19, де карбонатна основа являє собою карбонат калію.
21. Спосіб за п. 1, що додатково включає: (ім) реакцію 4-галоген-6-(2-хлорфенокси)-5-фторпіримідину (11), де Х: являє собою галоген, з О- метилоксимом (Е)-(5,6-дигідро-1,4 2-діоксазин-3-іл)(2-гідроксифеніл)метанону (4), необов'язково в присутності розчинника і необов'язково в присутності основи, одержуючи флуоксастробін: ит ; Кк шк, « Н - ! ша ЖК м ГещК хі ни НН | Е Я з пев вно и о З ї Н | г щи ди --- . КК оон ї | у й ! В - НУ ех ся У т М т пот кри д ки ДИТ одн не и флусвовютроюи
22. Спосіб за п. 21, де розчинник являє собою кетоновий розчинник.
23. Спосіб за п. 21, де розчинник являє собою метилізобутилкетон (МІВК).
24. Спосіб за п. 21, де основа являє собою карбонат металу.
25. Спосіб за п. 21, де основа являє собою карбонат натрію або карбонат калію.
26. Спосіб за будь-яким з пп. 21-25, де Хі являє собою хлор.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562168196P | 2015-05-29 | 2015-05-29 | |
| PCT/IB2016/000871 WO2016193822A1 (en) | 2015-05-29 | 2016-05-10 | Process for preparing (e)-(5,6-dihydro-1,4,2-dioxazine-3-yl) (2-hydroxyphenyl) methanone o-methyl oxime |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA123210C2 true UA123210C2 (uk) | 2021-03-03 |
Family
ID=56694191
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201713048A UA123210C2 (uk) | 2015-05-29 | 2016-05-10 | Поліпшений спосіб одержання о-метилоксиму (е)-(5,6-дигідро-1,4,2-діоксазин-3-іл)(2-гідроксифеніл)метанону |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10087152B2 (uk) |
| EP (1) | EP3303312B1 (uk) |
| JP (1) | JP6930923B2 (uk) |
| CN (1) | CN107690428A (uk) |
| BR (2) | BR112017025678B1 (uk) |
| CA (1) | CA2987545C (uk) |
| CO (1) | CO2017012269A2 (uk) |
| ES (1) | ES2960228T3 (uk) |
| MX (1) | MX2017015326A (uk) |
| PL (1) | PL3303312T3 (uk) |
| RU (1) | RU2701862C2 (uk) |
| UA (1) | UA123210C2 (uk) |
| WO (1) | WO2016193822A1 (uk) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20230219940A1 (en) * | 2020-06-08 | 2023-07-13 | Upl Ltd | Process for the preparation of fluoxastrobin and intermediates thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4408005A1 (de) * | 1993-08-11 | 1995-02-16 | Bayer Ag | Substituierte Azadioxacycloalkene |
| TW492962B (en) * | 1996-05-30 | 2002-07-01 | Bayer Ag | Process for preparing 3-(1-hydroxyphenyl-1-alkoximinomethyl)dioxazines |
| DE19706396A1 (de) | 1996-12-09 | 1998-06-10 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 3-(l-Hydroxiphenyl-l-alkoximinomethyl)dioxazinen |
| DE10014607A1 (de) | 2000-03-24 | 2001-09-27 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen 4,6-Bis(aryloxy pyrimidin-Derivaten |
| DE102004040702B4 (de) * | 2004-08-23 | 2019-03-28 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung eines Dioxazin-Derivats |
| AR100015A1 (es) * | 2013-07-08 | 2016-09-07 | Arysta Lifescience Corp | Procedimiento para preparar fluoxastrobin |
-
2016
- 2016-05-10 US US15/578,044 patent/US10087152B2/en active Active
- 2016-05-10 CA CA2987545A patent/CA2987545C/en active Active
- 2016-05-10 MX MX2017015326A patent/MX2017015326A/es active IP Right Grant
- 2016-05-10 JP JP2017561838A patent/JP6930923B2/ja active Active
- 2016-05-10 BR BR112017025678-9A patent/BR112017025678B1/pt active IP Right Grant
- 2016-05-10 PL PL16753456.9T patent/PL3303312T3/pl unknown
- 2016-05-10 EP EP16753456.9A patent/EP3303312B1/en active Active
- 2016-05-10 ES ES16753456T patent/ES2960228T3/es active Active
- 2016-05-10 RU RU2017146672A patent/RU2701862C2/ru active
- 2016-05-10 CN CN201680031534.8A patent/CN107690428A/zh active Pending
- 2016-05-10 UA UAA201713048A patent/UA123210C2/uk unknown
- 2016-05-10 WO PCT/IB2016/000871 patent/WO2016193822A1/en active Application Filing
- 2016-05-10 BR BR122019027818-0A patent/BR122019027818B1/pt active IP Right Grant
-
2017
- 2017-11-29 CO CONC2017/0012269A patent/CO2017012269A2/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX2017015326A (es) | 2018-05-04 |
| ES2960228T3 (es) | 2024-03-01 |
| WO2016193822A1 (en) | 2016-12-08 |
| US10087152B2 (en) | 2018-10-02 |
| CA2987545C (en) | 2022-08-02 |
| BR122019027818B1 (pt) | 2023-03-14 |
| CN107690428A (zh) | 2018-02-13 |
| EP3303312A1 (en) | 2018-04-11 |
| JP6930923B2 (ja) | 2021-09-01 |
| BR112017025678A2 (pt) | 2018-08-07 |
| RU2701862C2 (ru) | 2019-10-02 |
| EP3303312B1 (en) | 2023-07-19 |
| RU2017146672A (ru) | 2019-07-01 |
| BR112017025678B1 (pt) | 2021-12-28 |
| US20180148423A1 (en) | 2018-05-31 |
| RU2017146672A3 (uk) | 2019-07-17 |
| CO2017012269A2 (es) | 2018-02-20 |
| CA2987545A1 (en) | 2016-12-08 |
| JP2018517696A (ja) | 2018-07-05 |
| PL3303312T3 (pl) | 2024-06-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2536923T3 (es) | Proceso e intermedios para preparar inhibidores de la integrasa del VIH | |
| ES2646548T3 (es) | Proceso para la fabricación de amino-benzoxazinonas 4-propargiladas | |
| ES2961237T3 (es) | Métodos para la preparación de compuestos heterocíclicos de 1,3-benzodioxol | |
| ES2675892T3 (es) | Procedimiento de preparación de derivados de 4,6-bis (ariloxi) pirimidina | |
| JP2022501392A (ja) | メチル化によりイソキサゾリン含有ウラシル化合物を調製するための方法 | |
| ES2738421T3 (es) | Procedimiento para la preparación de ésteres de ácido 2-haloacrílico | |
| RU2653542C2 (ru) | Способ получения флуоксастробина | |
| UA123210C2 (uk) | Поліпшений спосіб одержання о-метилоксиму (е)-(5,6-дигідро-1,4,2-діоксазин-3-іл)(2-гідроксифеніл)метанону | |
| ES2759795T3 (es) | Nuevo método para la preparación de un compuesto de tienopirimidina e intermedios usados en el mismo | |
| JP2012516868A (ja) | ２−ハロゲノメチルフェニル酢酸誘導体の製造方法 | |
| CN107629004A (zh) | 13c标记的唑菌酯及其合成方法 | |
| CN107674027B (zh) | 13c标记的唑菌酯及其合成方法 | |
| WO2017158404A1 (en) | An improved method for the preparation of alkylenedioxybenzene compounds | |
| ES2624754T3 (es) | Métodos para sintetizar selectivamente 1-aril-2-tetralonas | |
| CN112004806A (zh) | 制备3,4-二氯-n-(2-氰基苯基)-5-异噻唑甲酰胺的方法 | |
| US10604495B2 (en) | Process for preparing substituted phenylisoxazoline derivatives | |
| AU7273400A (en) | Process for the preparation of acylated 1,3-dicarbonyl compounds | |
| JP2018188378A (ja) | 含フッ素アルキン化合物の製造方法 | |
| KR101800923B1 (ko) | 4-카르보닐옥시퀴놀린 유도체의 제조방법 | |
| WO2020132792A1 (zh) | 一种2-苯甲酰丙二酸酯类化合物、其制备方法及应用 | |
| CA2344359A1 (en) | Chemical processes | |
| CN102702016A (zh) | 一种3-氨基-n-环丙基-2-羟基己酰胺的制备方法 | |
| JP2013121923A (ja) | ４，４−ジフルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン類の製造法 | |
| EA023057B1 (ru) | Способ получения прасугреля, промежуточное соединение в кристаллической форме и способ его получения | |
| BR112018011589B1 (pt) | Método para preparar um composto, e, composto |