CN102702016A - 一种3-氨基-n-环丙基-2-羟基己酰胺的制备方法 - Google Patents
一种3-氨基-n-环丙基-2-羟基己酰胺的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102702016A CN102702016A CN2012101939234A CN201210193923A CN102702016A CN 102702016 A CN102702016 A CN 102702016A CN 2012101939234 A CN2012101939234 A CN 2012101939234A CN 201210193923 A CN201210193923 A CN 201210193923A CN 102702016 A CN102702016 A CN 102702016A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- amino
- methyl
- cyclopropyl
- formula
- propyl group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 0 CCC[C@@](C(*)C(NC1CC1)O)N* Chemical compound CCC[C@@](C(*)C(NC1CC1)O)N* 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
一种3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的制备方法，属于药物中间体制备技术领域。它由反式-2-己烯酸为起始原料，经环氧化、酯化、还原等步骤得到最终产物3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺。该方法原料易得，工艺条件稳定，适合规模化工业生产。本发明通过采用上述技术，操作方便、反应条件温和、使用的原料简单易得、毒性低、得到3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺，总收率高达61%以上，产品纯度高，纯度达99.4%以上；收率高，产品纯度好，对设备要求低，适合工业生产。
Description
技术领域
本发明属于药物中间体制备技术领域，具体涉及一种反应条件温和、原料易得且操作简单、适合工业化生产的3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的制备方法。
背景技术
本发明所涉及的-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺是制备抗病毒类药物等医药产品的重要中间体，例如该化合物可用来合成抗丙肝药物特拉匹韦(Telaprevir)。
专利WO2005058821A中报道的合成方法如下：
该路线所用到的原料L-正缬氨酸，价格非常昂贵，第二步反应需要用到四氢铝锂进行还原反应，该试剂价格十分昂贵，并且工业化操作困难。第三步反应使用的环丙异腈酸酯原料，该试剂不容易买到，不适合工业化生产。
专利WO2007109023A中报道的合成方法如下：
路线：
该路线所用到的原料反式-2-己烯酸，价格便宜且易得，但是，该路线的最大缺点是要用到价格十分昂贵的HOBT以及EDC等试剂，且必须使用易燃易爆的叠氮化钠作为开环试剂，反应条件十分苛刻，不适合工业化的大规模生产。
专利200710092666.4中报道的合成方法中，使用易燃易爆的叠氮化钠试剂，且反应条件苛刻，操作不方便，而且安全性能低，不利于工业化生产。
以上合成方法，因为原料价格太高，反应条件苛刻，或者使用剧毒品，不适合规模化生产。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种反应条件温和、原料易得且操作简单、适合工业化生产的3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的方法。
所述的一种3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的制备方法，其包括以下步骤：
1）所述的化合物反式-2-己烯酸、3-丙基环氧乙烷-2-甲酸、3-丙基环氧乙烷-2-甲酸甲酯、2-甲基-4-丙基-4,5-二氢-恶唑-5-甲酸甲酯、3-氨基-2-羟基己酸盐酸盐、3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐、3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的结构式分别如式（Ⅶ）、式（Ⅱ）、式（Ⅲ）、式（Ⅳ）、式（Ⅴ）、式（Ⅵ）、式（Ⅰ）所示；
2）将如式（Ⅶ）所示的化合物反式-2-己烯酸溶于水中，加入催化剂，用碱液调节PH值5-6，室温下在1-2小时内滴加双氧水，滴完后在50-60℃内反应5-6小时，反应结束后用浓盐酸调节PH至1-2，用二氯甲烷萃取，有机相浓缩至干，即得到如式（Ⅱ）所示的3-丙基环氧乙烷-2-甲酸；
3） 将步骤1）得到的3-丙基环氧乙烷-2-甲酸溶于水中，用碱液调节PH值8-9，加入有机溶剂，控制温度在20-30℃滴加硫酸二甲酯，滴完后继续搅拌反应6-8小时，反应结束后，静置分层，并将得到有机相减压浓缩，得到所式（Ⅲ）所示的3-丙基环氧乙烷-2-甲酸甲酯，所述的硫酸二甲酯与3-丙基环氧乙烷-2-甲酸的投料摩尔比为1-1.2: 1；
4）将步骤3）得到的3-丙基环氧乙烷-2-甲酸甲酯（式Ⅲ）溶于乙腈中，冷却至0-5℃，滴加催化剂，滴完后升至室温搅拌反应3-4小时至无原料，用碱液调节PH至5-6之间，得到有机相和水层，所述的水层用二氯甲烷萃取，合并有机相和二氯甲烷萃取相，减压浓缩得到所式（Ⅳ）所述的2-甲基-4-丙基-4,5-二氢-恶唑-5-甲酸甲酯，所述的乙腈、催化剂与3-丙基环氧乙烷-2-甲酸甲酯的投料摩尔比为5-10: 1-1.2:1；
5）将步骤4）中得到的2-甲基-4-丙基-4,5-二氢-恶唑-5-甲酸甲酯溶于水中，加入浓盐酸加热回流反应8-10小时，至2-甲基-4-丙基-4,5-二氢-恶唑-5-甲酸甲酯反应完全后，减压浓缩至干得到如式（Ⅴ）所示的3-氨基-2-羟基己酸盐酸盐，所述的2-甲基-4-丙基-4,5-二氢-恶唑-5-甲酸甲酯、水、浓盐酸的投料质量比为1：1.0-3.0: 1.0-3.0；
6）将步骤5）中得到的3-氨基-2-羟基己酸盐酸盐溶于甲醇中，冷却至0-5℃滴加入氯化亚砜，滴完后室温反应20-25小时，然后减压浓缩得到如式（Ⅵ）所示的3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐，所述的甲醇、氯化亚砜、3-氨基-2-羟基己酸盐酸盐的投料摩尔比为8-10: 1-1.5：1；
7）将步骤6）中得到的3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐溶于溶剂醇中，室温下在1-2小时内滴加环丙胺，滴完后继续反应5-10小时至无原料，减压浓缩除去溶剂，再用碱液调节PH至11-13，用萃取溶剂萃取，得到的萃取相浓缩后，得到游离态的如式（Ⅰ）所示的3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺粗品，该粗品经重结晶后得到高纯度的3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺，所述的3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐与环丙胺投料摩尔比为1: 2-5。
本发明的反应方程式如下：
所述的3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的制备方法，其特征在于步骤2）、步骤3）、步骤4）和步骤7）中所述的碱液为氨水、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、磷酸钠溶液、磷酸钾溶液、碳酸氢钠溶液或碳酸氢钾溶液中的任意一种。
所述的3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的制备方法，其特征在于步骤2）中所述的反式-2-己烯酸、催化剂、双氧水投料摩尔比为1: 0.1-0.2: 2.0-2.5。
所述的3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的制备方法，其特征在于步骤2）中所述的催化剂为钨酸钠、西吡氯铵、12-磷钨酸中的一种。
所述的3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的制备方法，其特征在于步骤2）、步骤3）中所述的加入水的质量为反式-2-己烯酸质量的3-10倍。
所述的3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的制备方法，其特征在于步骤3）中所述的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯中的任意一种，所述的溶剂与3-丙基环氧乙烷-2-甲酸的质量比为3.0-10.0: 1，优选质量比为3.0-5.0: 1，最优质量比为5.0: 1。
所述的3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的制备方法，其特征在于步骤4）中所述的催化剂为浓硫酸、发烟硫酸、三氟化硼乙醚、三氟化硼乙腈中的任意一种。
所述的3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的制备方法，其特征在于步骤7）所述的溶剂醇为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种，其投料质量为3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐质量的2-5倍。
所述的3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的制备方法，其特征在于步骤7）所述的萃取剂为二氯甲烷、正丁醇或异丙醇中的一种，其投料质量为3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐质量的10-50倍。
所述的3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的制备方法，其特征在于步骤7）所述的重结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或乙腈中的一种，其投料质量为3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺粗品质量的1-5倍。
通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
1）本发明操作方便，反应条件温和，使用的原料价廉易得，毒性低；
2）本发明第一步环氧化反应以水作为反应溶剂，而对方是以乙醇和二氯甲烷等作为反应溶剂，相比更加经济、绿色；
3）本发明以反式-2-己烯酸为原料，经6步反应得到3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺，总收率高达61%以上，产品纯度高，纯度达99.4%以上；
4）本发明方法操作工艺简便，原料价廉易得，收率高，产品纯度好，对设备要求低，适合工业生产。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明的上述内容进行详细说明，实施例是对本发明的进一步解释，绝不是对本发明的限制。在不脱离本发明上述技术思想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯用的手段作出的各种替换或变更的修改，均包括在本发明的范围内。
丙基环氧乙烷-2-甲酸（II）的制备
实例1 在1L反应瓶中加入400g 水，始搅拌下加入反式-2-己烯酸(45.7g,0.4 mol)，西吡氯铵(13.6g,0.04 mol)，用30%氢氧化钠水溶液调节PH至6，于室温加入30 %双氧水 (91g,0.8 mol)，然后加热至50℃反应6小时至原料反应完全，冷却至室温，用浓盐酸调节PH至2，400g二氯甲烷萃取2次，浓缩至干，得到48.6g，收率92%。
上述实施中，碱液用氨水、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、氢氧化钾溶液、碳酸氢钠溶液或碳酸氢钾溶液代替氢氧化钠水溶液，催化剂为钨酸钠或12-磷钨酸代替西吡氯铵，均能得到上述同样的技术效果。
实例2 在1L反应瓶中加入130g 水，搅拌下加入反式-2-己烯酸(45.7g,0.4 mol)，钨酸钠(26.4g,0.08mol)，用碳酸钠水溶液调节PH至5，于室温加入30 %双氧水 (91g,0.8 mol)。然后加热至60℃反应5小时至原料反应完全，冷却至室温，用浓盐酸调节PH至1，400g二氯甲烷萃取2次，浓缩至干，得到47.5g，收率90%。
实例3在1L反应瓶中加入400g 水，始搅拌下加入反式-2-己烯酸(45.7g,0.4 mol)，西吡氯铵(20.4g,0.06 mol)，用30%氢氧化钠水溶液调节PH至6，于室温加入30 %双氧水 (102.3g,0.9 mol)，然后加热至50℃反应5.5小时至原料反应完全，冷却至室温，用浓盐酸调节PH至2，400g二氯甲烷萃取2次，浓缩至干，得到49.4g，收率93.5%。
丙基环氧乙烷-2-甲酸甲酯（III）的制备
实例 4 在1L反应瓶中加入530g H2O ，并开始搅拌，同时加入3-丙基环氧乙烷-2-甲酸（53g,0.4 mol），用 30%NaOH水溶液调节PH至 8.5，加入265g乙酸乙酯，于25℃下滴加 Me2SO4 （60.5g，0.48 mol），滴加时间约1小时，加毕后，继续反应6小时至原料反应完全，静置分层，有机层用MgSO4干燥，浓缩至干，得到50.3g，收率88.3%。
上述实施例中，碱液用氨水、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、氢氧化钾溶液、碳酸氢钠溶液或碳酸氢钾溶液代替氢氧化钠水溶液，溶剂用乙酸乙酯二氯乙烷或甲苯中的任意一种代替二氯甲烷，溶剂与3-丙基环氧乙烷-2-甲酸的质量比为3.0-10.0: 1的任意配比，均能得到上述同样的技术效果。
实例 5在1L反应瓶中加入155g H2O ，并开始搅拌，同时加入3-丙基环氧乙烷-2-甲酸（式Ⅱ）（53g,0.4 mol），用 10% Na2CO3水溶液调节至PH=9，加入530g甲苯，于20℃下滴加 Me2SO4 （50.0g，0.4 mol），滴加时间约1小时。加毕后，继续反应8小试至原料反应完全。静置分层，有机层用MgSO4干燥，浓缩至干，得到48.5g，收率85%。
实例 6在1L反应瓶中加入155g H2O ，并开始搅拌，同时加入3-丙基环氧乙烷-2-甲酸（式Ⅱ）（53g,0.4 mol），用 10% Na2CO3水溶液调节至PH=9，加入370g二氯甲烷，于20℃下滴加 Me2SO4 （55.0g，0.44 mol），滴加时间约1小时。加毕后，继续反应7小试至原料反应完全。静置分层，有机层用MgSO4干燥，浓缩至干，得到51.3g，收率90%。
2-甲基-4-丙基-4,5-二氢-恶唑-5-甲酸甲酯（式IV）的制备
实例 7 在5L反应瓶中加入3-丙基环氧乙烷-2-甲酸甲酯（288g，2.0 mol），CH3CN （820g，20 mol），冰浴冷却到0℃时，滴加三氟化硼乙腈 （261.8g，2.4 mol），滴加时间约1小时，滴毕升至室温反应3-4小时至原料反应完全，用5%碳酸氢钠水溶液调节PH至5，静止分层，水层用2500g二氯加烷萃2次，合并有机层，减压浓缩，得345g，收率93%。
上述实施例中，催化剂用浓硫酸、发烟硫酸、三氟化硼乙醚、中的任意一种代替三氟化硼乙腈，碱液用氨水、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化钠溶液或碳酸氢钾溶液代替碳酸氢钠水溶液，均能取得同样的有益效果。
实例8 在5L反应瓶中加入3-丙基环氧乙烷-2-甲酸甲酯（288g，2.0 mol），CH3CN （410g，10 mol）。冰浴冷却到5℃时，滴加浓硫酸（196g，2.0 mol），滴加时间约1小时，滴毕升至室温25℃反应4小时至原料反应完全，用10%氢氧化钠水溶液调节PH至6，静止分层，水层用1500g二氯加烷萃2次，合并有机层，减压浓缩，得340.1g，收率92%。
实例9 在5L反应瓶中加入3-丙基环氧乙烷-2-甲酸甲酯（288g，2.0 mol），CH3CN （410g，10 mol）。冰浴冷却到5℃时，滴加三氟化硼乙腈 （240g，2.2 mol），滴加时间约1小时，滴毕升至室温25℃反应4小时至原料反应完全，用10%氢氧化钠水溶液调节PH至6，静止分层，水层用1500g二氯加烷萃2次，合并有机层，减压浓缩，得347.5g，收率94%。
3-氨基-2-羟基己酸盐酸盐（式V）的制备
实例 10 在2L反应瓶中加入2-甲基-4-丙基-4,5-二氢-恶唑-5-甲酸甲酯（式IV）（370g， 2.0mol），740g水和740g浓盐酸，加热回流反应10小时，然后水层浓缩干，得到370g，收率100%。
实例 11 在2L反应瓶中加入2-甲基-4-丙基-4,5-二氢-恶唑-5-甲酸甲酯（式IV）（370g， 2.0mol），1110g水和1110g浓盐酸，加热回流反应8小时，然后水层浓缩干，得到370g，收率100%。
氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐（式Ⅵ）的制备
实例12 在2L反应瓶中加入上述3-氨基-2-羟基己酸盐酸盐（式V）（370g，2.0mol），甲醇（640g，20mol），冷却到5℃，滴加氯化亚砜（248.5g，2.2mol)，滴毕室温反应20小时。然后反应液浓缩至干，得到300g，收率95%。
实例13 在2L反应瓶中加入上述3-氨基-2-羟基己酸盐酸盐（式V）（370g，2.0mol），甲醇（512g，16mol），冷却到5℃，滴加氯化亚砜（338.9g，3mol)，滴毕室温反应20小时。然后反应液浓缩至干，得到296.8g，收率94%。
实例14 在2L反应瓶中加入上述3-氨基-2-羟基己酸盐酸盐（式V）（370g，2.0mol），甲醇（576g，18mol），冷却到5℃，滴加氯化亚砜（282.4g，2.5mol)，滴毕室温反应20小时。然后反应液浓缩至干，得到304.7g，收率96.5%。
氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺（式Ⅰ）的制备
实例 15 在2000ml 四口烧瓶中， 加入840g 异丙醇和环丙胺（245g，4.3mol），冷却至20℃，搅拌下加入3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐（式Ⅵ）（280g，1.42mol），30min后，有大量的固体析出，然后，于室温搅拌过夜，过滤，干燥得到3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐（281.8g，粗收率89.1%）。
将上述240g粗品加入到480g 10%氢氧化钠溶液，搅拌使其溶解，4800g用二氯甲烷萃取4次，合并有机层，用饱和NaCl水溶液洗一次，Na2SO4干燥，浓缩得固体3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺180g，用220g iPrOH 重结晶,得到3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺200.7g，收率76.1%，纯度为99.7%。
上述实施例中，醇用甲醇、乙醇代替异丙醇，投料质量为3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐质量的2-5倍，萃取剂为正丁醇或异丙醇中的一种代替二氯甲烷，其投料质量为3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐质量的10-50倍，重结晶溶剂用甲醇、乙醇或乙腈中的一种代替异丙醇，其投料质量为3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺粗品质量的1-5倍，均能取得同样的技术效果。
实例 16 在2000ml 四口烧瓶中， 加入560g 甲醇和环丙胺（323.8g，5.68mol），冷却至10-20℃，搅拌下加入3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐（式Ⅵ）（280g，1.42mol），30min后，有大量的固体析出，然后，于室温搅拌过夜。过滤，干燥得到3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐（290g，粗收率91.6%）。
将上述290g粗品加入到480g 10%氢氧化钠溶液，搅拌使其溶解，3000g用正丁醇萃取2次，合并有机层，用饱和NaCl水溶液洗一次，Na2SO4干燥，浓缩得固体3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺210g，用400g iPrOH 重结晶,得到3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺220g，收率84.8%，纯度为99.4%。
Claims (10)
1.一种3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的制备方法，其包括以下步骤：
1）所述的化合物反式-2-己烯酸、3-丙基环氧乙烷-2-甲酸、3-丙基环氧乙烷-2-甲酸甲酯、2-甲基-4-丙基-4,5-二氢-恶唑-5-甲酸甲酯、3-氨基-2-羟基己酸盐酸盐、3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐、3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的结构式分别如式（Ⅶ）、式（Ⅱ）、式（Ⅲ）、式（Ⅳ）、式（Ⅴ）、式（Ⅵ）、式（Ⅰ）所示；
2）将如式（Ⅶ）所示的化合物反式-2-己烯酸溶于水中，加入催化剂，用碱液调节PH值5-6，室温下在1-2小时内滴加双氧水，滴完后在50-60℃内反应5-6小时，反应结束后用浓盐酸调节PH至1-2，用二氯甲烷萃取，有机相浓缩至干，即得到如式（Ⅱ）所示的3-丙基环氧乙烷-2-甲酸；
3） 将步骤1）得到的3-丙基环氧乙烷-2-甲酸溶于水中，用碱液调节PH值8-9，加入有机溶剂，控制温度在20-30℃滴加硫酸二甲酯，滴完后继续搅拌反应6-8小时，反应结束后，静置分层，并将得到有机相减压浓缩，得到所式（Ⅲ）所示的3-丙基环氧乙烷-2-甲酸甲酯，所述的硫酸二甲酯与3-丙基环氧乙烷-2-甲酸的投料摩尔比为1-1.2: 1；
4）将步骤3）得到的3-丙基环氧乙烷-2-甲酸甲酯（式Ⅲ）溶于乙腈中，冷却至0-5℃，滴加催化剂，滴完后升至室温搅拌反应3-4小时至无原料，用碱液调节PH至5-6之间，得到有机相和水层，所述的水层用二氯甲烷萃取，合并有机相和二氯甲烷萃取相，减压浓缩得到所式（Ⅳ）所述的2-甲基-4-丙基-4,5-二氢-恶唑-5-甲酸甲酯，所述的乙腈、催化剂与3-丙基环氧乙烷-2-甲酸甲酯的投料摩尔比为5-10: 1-1.2:1；
5）将步骤4）中得到的2-甲基-4-丙基-4,5-二氢-恶唑-5-甲酸甲酯溶于水中，加入浓盐酸加热回流反应8-10小时，至2-甲基-4-丙基-4,5-二氢-恶唑-5-甲酸甲酯反应完全后，减压浓缩至干得到如式（Ⅴ）所示的3-氨基-2-羟基己酸盐酸盐，所述的2-甲基-4-丙基-4,5-二氢-恶唑-5-甲酸甲酯、水、浓盐酸的投料质量比为1：1.0-3.0: 1.0-3.0；
6）将步骤5）中得到的3-氨基-2-羟基己酸盐酸盐溶于甲醇中，冷却至0-5℃滴加入氯化亚砜，滴完后室温反应20-25小时，然后减压浓缩得到如式（Ⅵ）所示的3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐，所述的甲醇、氯化亚砜、3-氨基-2-羟基己酸盐酸盐的投料摩尔比为8-10: 1-1.5：1；
7）将步骤6）中得到的3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐溶于溶剂醇中，室温下在1-2小时内滴加环丙胺，滴完后继续反应5-10小时至无原料，减压浓缩除去溶剂，再用碱液调节PH至11-13，用萃取溶剂萃取，得到的萃取相浓缩后，得到游离态的如式（Ⅰ）所示的3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺粗品，该粗品经重结晶后得到高纯度的3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺，所述的3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐与环丙胺投料摩尔比为1: 2-5。
2.根据权利要求1所述的3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的制备方法，其特征在于步骤2）、步骤3）、步骤4）和步骤7）中所述的碱液为氨水、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、磷酸钠溶液、磷酸钾溶液、碳酸氢钠溶液或碳酸氢钾溶液中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的制备方法，其特征在于步骤2）中所述的反式-2-己烯酸、催化剂、双氧水投料摩尔比为1: 0.1-0.2: 2.0-2.5。
4.根据权利要求1所述的3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的制备方法，其特征在于步骤2）中所述的催化剂为钨酸钠、西吡氯铵、12-磷钨酸中的一种。
5.根据权利要求1所述的3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的制备方法，其特征在于步骤2）、步骤3）中所述的加入水的质量为反式-2-己烯酸质量的3-10倍。
6.根据权利要求1所述的3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的制备方法，其特征在于步骤3）中所述的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯中的任意一种，所述的溶剂与3-丙基环氧乙烷-2-甲酸的质量比为3.0-10.0: 1，优选质量比为3.0-5.0: 1，最优质量比为5.0: 1。
7.根据权利要求1所述的3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的制备方法，其特征在于步骤4）中所述的催化剂为浓硫酸、发烟硫酸、三氟化硼乙醚、三氟化硼乙腈中的任意一种。
8.根据权利要求1所述的3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的制备方法，其特征在于步骤7）所述的溶剂醇为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种，其投料质量为3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐质量的2-5倍。
9.根据权利要求1所述的3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的制备方法，其特征在于步骤7）所述的萃取剂为二氯甲烷、正丁醇或异丙醇中的一种，其投料质量为3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐质量的10-50倍。
10.根据权利要求1所述的3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺的制备方法，其特征在于步骤7）所述的重结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或乙腈中的一种，其投料质量为3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺粗品质量的1-5倍。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2012101939234A CN102702016A (zh) | 2012-06-13 | 2012-06-13 | 一种3-氨基-n-环丙基-2-羟基己酰胺的制备方法 |
| BR112014030870A BR112014030870A2 (pt) | 2012-06-13 | 2013-06-12 | método para preparação de 3-amino-n-ciclopropil-2-hidroxil- hexanamida |
| CN201380031068.XA CN104812733A (zh) | 2012-06-13 | 2013-06-12 | 一种用于制备3-氨基-n-环丙基-2-羟基-己酰胺的方法 |
| IN2533MUN2014 IN2014MN02533A (zh) | 2012-06-13 | 2013-06-12 | |
| PCT/EP2013/062121 WO2013186248A1 (en) | 2012-06-13 | 2013-06-12 | A method for the preparation of 3-amino-n-cyclopropyl-2-hydroxyl-hexanamide |
| EP13727945.1A EP2861557A1 (en) | 2012-06-13 | 2013-06-12 | A method for the preparation of 3-amino-n-cyclopropyl-2-hydroxyl-hexanamide |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2012101939234A CN102702016A (zh) | 2012-06-13 | 2012-06-13 | 一种3-氨基-n-环丙基-2-羟基己酰胺的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102702016A true CN102702016A (zh) | 2012-10-03 |
Family
ID=46895139
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2012101939234A Withdrawn CN102702016A (zh) | 2012-06-13 | 2012-06-13 | 一种3-氨基-n-环丙基-2-羟基己酰胺的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102702016A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112851546A (zh) * | 2019-11-12 | 2021-05-28 | 江西天宇化工有限公司 | 一种(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯及其中间体的制备方法 |
-
2012
- 2012-06-13 CN CN2012101939234A patent/CN102702016A/zh not_active Withdrawn
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112851546A (zh) * | 2019-11-12 | 2021-05-28 | 江西天宇化工有限公司 | 一种(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯及其中间体的制备方法 |
| CN112851546B (zh) * | 2019-11-12 | 2023-10-03 | 江西天宇化工有限公司 | 一种(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯及其中间体的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111423452B (zh) | 瑞卢戈利的中间体及其制备方法和应用 | |
| US9550716B2 (en) | Process for treprostinil salt preparation | |
| CN102015649A (zh) | 制备芳基碳酰胺的方法 | |
| CN112321602A (zh) | 一种瑞卢戈利药物中间体的制备方法 | |
| EP3004047B1 (en) | Compounds of '3-(5-substituted oxy-2,4-dinitro-phenyl)-2-oxo-propionic acid ester', process and applications thereof | |
| CN110878084A (zh) | 一种烟嘧磺隆原药的制备方法 | |
| CN104387299B (zh) | 4-氨基-n-[(2r, 3s)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁基]-n-异丁基苯磺酰胺的制备方法 | |
| CN103554031B (zh) | 阿齐沙坦中间体的制备方法 | |
| CN108373468B (zh) | 一种n-2-吡啶-5-嘧啶甲胺的制备方法 | |
| CN104402909A (zh) | 一种头孢西丁酸的合成方法 | |
| CN110357795A (zh) | 一种双胍衍生物、药物组合物、制备方法和其在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN102702016A (zh) | 一种3-氨基-n-环丙基-2-羟基己酰胺的制备方法 | |
| KR20220052954A (ko) | 아세나핀의 제조 방법 | |
| EP3498695A1 (en) | Method for synthesizing 3-(difluoromethyl)-1-methyl-1h-pyrazole-4-carboxylic acid, and intermediates thereof | |
| CN108191858A (zh) | 一种制备吡咯喹啉醌的中间体及制备方法 | |
| CN104744537B (zh) | 一种卡培他滨的合成方法 | |
| CN115385903A (zh) | 一种氰基取代苯并噁嗪-4-酮衍生物的制备方法 | |
| CN104672180B (zh) | 一种[(1s)‑3‑甲基‑1‑[[(2r)‑2‑甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯的手性制备方法 | |
| CN104804008B (zh) | 一种工业化生产甲磺酸特拉替尼的方法 | |
| CN106866560B (zh) | 一种Lesinurad的合成方法 | |
| CN106946724A (zh) | 单胺基抑制剂类中间体2‑乙酰氨基‑2‑苄基丙二酸单乙酯的合成方法 | |
| CN104961675A (zh) | 一种艾沙康唑中间体的制备方法 | |
| CN102702015A (zh) | （2s,3s)-3-氨基-n-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的制备方法 | |
| CN113651819A (zh) | 一种吡唑羧酸结构化合物、其盐或酯及其制备方法 | |
| CN105198832A (zh) | 一种盐酸阿考替胺的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C04 | Withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Application publication date: 20121003 |