CN102702015A - （2s,3s)-3-氨基-n-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
(2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的制备方法，属于药物中间体制备技术领域。它由反式-2-己烯酸为起始原料，经环氧化、拆分、开环、酯化和胺化等5步反应得到手性产物(2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐，其中第一步环氧化反应以水作为反应溶剂。通过采用上述技术，本发明操作方便，反应条件温和，使用的原料价廉易得，毒性低；产品纯度高，纯度达99.4%以上；产品e.e.值高，e.e.值达99.5%以上，且对设备要求低，适合规模化工业生产。
Description
技术领域
本发明属于药物中间体制备技术领域，具体涉及（2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的制备方法。
背景技术
本发明所涉及的（2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐是制备抗病毒类药物等医药产品的重要中间体，例如该化合物可用来合成抗丙肝药物特拉匹韦(Telaprevir)。
专利WO2005058821A中报道的合成方法如下：
该路线所用到的原料L-正缬氨酸，价格非常昂贵，第二步反应需要用到四氢铝锂进行还原反应，该试剂价格十分昂贵，并且工业化操作困难。第三步反应使用的环丙异腈酸酯原料，该试剂不容易买到，不适合工业化生产。
专利WO2007109023A中报道的合成方法如下：
路线：
该路线所用到的原料反式-2-己烯酸，价格便宜且易得，但是，该路线的最大缺点是要用到价格十分昂贵的HOBT以及EDC等试剂，且必须使用易燃易爆的叠氮化钠作为开环试剂，反应条件十分苛刻，不适合工业化的大规模生产。
以上合成方法，因为原料价格太高，反应条件苛刻，或者使用剧毒品，不适合规模化生产。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种反应条件温和、原料易得且操作简单、适合工业化生产的（2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的方法。
所述的(2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于所述的方法包括以下步骤：
1）在氧化剂和催化剂存在下，将反式-2-己烯酸进行环氧化反应，得到如式（Ⅱ）所示的消旋体3-丙基环氧乙烷-2-甲酸：
2）拆分步骤1）得到的如式（Ⅱ）所示的消旋体3-丙基环氧乙烷-2-甲酸，得到如式（Ⅲ）所示的手性中间体(2R,3S)-3-丙基环氧乙烷-2-甲酸：
3）在含氨气溶液存在下，将如式（Ⅲ）所示的(2R,3S)-3-丙基环氧乙烷-2-甲酸经开环反应得到如式（Ⅳ）所示的（2S,3S)-3-氨基-2-羟基-己酸：
4）在氯化亚砜和甲醇存在下，将如式（Ⅳ）的（2S,3S)-3-氨基-2-羟基-己酸进行酯化反应，得到如式（Ⅴ）所示的（2S,3S)-3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐：
5）在环丙胺存在下，将如式（Ⅴ）所示的（2S,3S)-3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐进行胺化反应，得到如式（Ⅰ）所示的(2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐：
所述的（2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤1）中，以化合物反式-2-己烯酸为起始原料，溶于质量为反式-2-己烯酸质量3-10倍的水中，加入催化剂，用碱液调节PH值5-6，室温下在1-2小时内滴加双氧水，滴完后控温在50-60℃之间，反应5-6小时，反应结束后，浓用盐酸调节PH至1-2，用质量为反式-2-己烯酸质量5-10倍的二氯甲烷萃取，合并有机相和二氯甲烷萃取相，浓缩至干，即得到如式（Ⅱ）所示的消旋体3-丙基环氧乙烷-2-甲酸，所述的催化剂为钨酸钠、西吡氯铵、12-磷钨酸中的一种，所述的反式-2-己烯酸、催化剂、双氧水投料摩尔比为1: 0.1~0.2: 2.0~2.5。
所述的（2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于所述的碱液为氨水、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、磷酸钠溶液、磷酸钾溶液、碳酸氢钠溶液或碳酸氢钾溶液中的一种。
所述的（2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤2）中，将步骤1）中得到的消旋体3-丙基环氧乙烷-2-甲酸，溶于质量为3-丙基环氧乙烷-2-甲酸5-10倍的拆分溶剂中，加入拆分剂，在-20~80℃进行拆分，反应结束后，过滤，游离，得到如式（Ⅲ）所示的(2R,3S)-3-丙基环氧乙烷-2-甲酸，所述的拆分剂为S-1-苯乙胺、N-苄基-S-1-苯乙胺、S-1,2,3,4-四氢萘胺、马钱子碱或S-1-萘乙胺，所述的拆分剂与消旋体3-丙基环氧乙烷-2-甲酸的投料摩尔比为0.5~1: 1。
所述的（2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于所述的拆分溶剂为乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲苯、甲基叔丁基醚中的一种或几种混合物。
所述的（2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤3）中，将步骤2）中得到的(2R,3S)-3-丙基环氧乙烷-2-甲酸溶于含氨气溶液中，升至50-100℃搅拌反应4-8小时至无原料，浓缩至干，乙醇重结晶，干燥，得到如式（Ⅳ）所示的（2S,3S)-3-氨基-2-羟基-己酸。
所述的（2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于所述的含氨气溶液为含氨气水溶液、含氨气甲醇溶液、含氨气乙醇溶液、含氨气异丙醇溶液中的一种或几种混合物，所述的含氨气溶液中氨气与(2R,3S)-3-丙基环氧乙烷-2-甲酸的投料摩尔比为4~20:1。
所述的（2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤4）中，将步骤3）中得到的（2S,3S)-3-氨基-2-羟基-己酸溶于甲醇中，冷却至0-5℃，滴加入氯化亚砜，滴完后室温反应20-25小时，然后减压浓缩得到如式（Ⅴ）所示的（2S,3S)-3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐，所述的甲醇、氯化亚砜、（2S,3S)-3-氨基-2-羟基-己酸投料摩尔比为8-20: 1-1.5：1。
所述的（2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤5）中，将步骤4）中得到的（2S,3S)-3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐溶于质量为（2S,3S)-3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐质量3-10倍的反应溶剂中，室温下在1-2小时内滴加环丙胺，滴完后继续反应5-30小时至无原料，过滤，得到如式（Ⅰ）所示的（2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐粗品，重结晶得到高纯度的（2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐，所述的（2S,3S)-3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐与环丙胺投料摩尔比为1: 2~5。
所述的（2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于所述的重结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或乙腈中的任意一种，其投料量为（2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺粗品质量的5-20倍。
所述的（2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于所述的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃或乙酸乙酯中的任意一种。
通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
1）本发明操作方便，反应条件温和，使用的原料价廉易得，毒性低；
2）本发明第一步环氧化反应以水作为反应溶剂，反应条件相比更加经济、绿色；
3）本发明先在第二步拆分，得到手性中间体，再经开环、酯化和胺化得到(2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐，产品纯度高，纯度达99.4%以上；产品e.e.值高，e.e.值达99.5%以上。
4）本发明方法操作工艺简便，原料价廉易得，收率高，产品纯度好，对设备要求低，适合工业生产。
具体实施方式
下面通过具体实施方式，对本发明的上述内容进行详细说明，实施例是对本发明的进一步解释，绝不是对本发明的限制。在不脱离本发明上诉技术思想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯用的手段作出的各种替换或变更的修改，均包括在本发明的范围内。
消旋体3-丙基环氧乙烷-2-甲酸（式II）的制备
实施例1
在1L反应瓶中加入457g H2O，并开始搅拌，同时加入反式-2-己烯酸(45.7g,0.4 mol)，西吡氯铵(13.6g,0.04 mol)，用30%氢氧化钠水溶液调节PH至6，于室温加入30 %双氧水 (91g,0.8 mol)。然后加热至50℃反应6小时至原料反应完全，冷却至室温，用浓盐酸调节PH至2，再用400g二氯甲烷萃取2次，浓缩至干，得到48.6g 3-丙基环氧乙烷-2-甲酸（式II），收率92%。
上述实施例中，所述的催化剂用钨酸钠或12-磷钨酸代替西吡氯铵，所述的碱液为氨水、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、氢氧化钾溶液、磷酸钠溶液、磷酸钾溶液、碳酸氢钠溶液或碳酸氢钾溶液中的一种代替氢氧化钠溶液，均能取得同样的技术效果。
实施例2
在1L反应瓶中加入140g H2O ，并开始搅拌，同时加入反式-2-己烯酸(45.7g,0.4 mol)，钨酸钠(26.4g,0.08mol)，用碳酸钠水溶液调节PH至5，于室温加入30 %双氧水 (113.7g,1.0 mol)，然后加热至60℃反应5小时至原料反应完全，冷却至室温，用浓盐酸调节PH至1，400g二氯甲烷萃取2次，浓缩至干，得到47.5g 3-丙基环氧乙烷-2-甲酸（式II），收率90%。
实施例3
在1L反应瓶中加入320g H2O ，并开始搅拌，同时加入反式-2-己烯酸(45.7g,0.4 mol)，西吡氯铵(20.4g,0.06 mol)，用碳酸钠水溶液调节PH至5.5，于室温加入30 %双氧水 (102.4g,0.9mol)，然后加热至55℃反应5.5小时至原料反应完全，冷却至室温，用浓盐酸调节PH至1.5，400g二氯甲烷萃取2次，浓缩至干，得到49.6g 3-丙基环氧乙烷-2-甲酸（式II），收率94%。
丙基环氧乙烷-2-甲酸（式Ⅲ）的制备
实施例 4
在500mL反应瓶中加入265g 乙醇和消旋体3-丙基环氧乙烷-2-甲酸（式II）（53g,0.4 mol），加热至60℃，加入拆分剂S-1-苯乙胺(48.5g,0.4mol），加毕后，保温反应30min，然后缓慢降至-20℃，加入晶种(2R,3S)-3-丙基环氧乙烷-2-甲酸，于-20℃搅拌24小时后，过滤，用少量冷乙醇洗涤后真空干燥，该晶体再经乙醇重结晶两次，可得到42g光学纯的3-丙基环氧乙烷-2-甲酸的S-1-苯乙胺盐。将该盐溶于200g水中，用浓盐酸调节PH至酸性，用500ml二氯甲烷萃取2次，浓缩至干，得到31.8g(2R,3S)-3-丙基环氧乙烷-2-甲酸（式Ⅲ），收率60%。GC表明e.e.值大于99%。
上述实施例中，所述的拆分剂用N-苄基-S-1-苯乙胺、S-1,2,3,4-四氢萘胺、马钱子碱或S-1-萘乙胺代替S-1-苯乙胺，所述的拆分溶剂为乙酸乙酯、甲醇、异丙醇、丙酮、甲苯、甲基叔丁基醚中的一种或几种混合物代替乙醇，均能取得同样的技术效果。
实施例 5
在1L反应瓶中加入530g 异丙醇和丙酮的混合溶剂、消旋体3-丙基环氧乙烷-2-甲酸（式II）（53g,0.4 mol），加热至70℃，加入拆分剂S-1-萘乙胺(41g,0.24mol），加毕后，保温反应30min，然后缓慢降至室温，加入晶种，于室温搅拌24小时后，过滤，用少量异丙醇洗涤后真空干燥，该晶体再经异丙醇重结晶两次，可得到49g光学纯的3-丙基环氧乙烷-2-甲酸的S-1-萘乙胺盐。
将该盐溶于200g水中，用浓盐酸调节PH至酸性，用500ml二氯甲烷萃取2次，浓缩至干，得到34.3g(2R,3S)-3-丙基环氧乙烷-2-甲酸（式Ⅲ），收率65%。GC表明e.e.值大于99%。
实施例 6
在1L反应瓶中加入400g 乙酸乙酯和消旋体3-丙基环氧乙烷-2-甲酸（式II）（53g,0.4 mol），加热至70℃，加入拆分剂马钱子碱 (118.3g,0.3mol），加毕后，保温反应30min，然后缓慢降至室温，加入晶种，于室温搅拌24小时后，过滤，用少量乙酸乙酯洗涤后真空干燥，该晶体再经乙酸乙酯重结晶两次，可得到85g光学纯的3-丙基环氧乙烷-2-甲酸的马钱子碱盐。
将该盐溶于300g水中，用浓盐酸调节PH至酸性，用500ml二氯甲烷萃取2次，浓缩至干，得到39.8g(2R,3S)-3-丙基环氧乙烷-2-甲酸（式Ⅲ），收率75%。GC表明e.e.值大于99%。
氨基-2-羟基己酸（式IV）的制备
实施例 7
在1L高压釜中加入(2R,3S)-3-丙基环氧乙烷-2-甲酸（式III）（13.2g，0.1 mol）和10% 氨气乙醇溶液（132g，0.78mol）。加热至100℃反应5小时至原料反应完全。冷却至室温，减压浓缩至干，乙醇重结晶，得9.3g(2S,3S)-3-氨基-2-羟基己酸（式IV），收率63%。
上述实施例中，所述的含氨气溶液用含氨气水溶液、含氨气甲醇溶液、含氨气异丙醇溶液中的一种或几种混合物代替含氨气乙醇溶液，均能取得同样的技术效果。
实施例 8
在1L高压釜中加入(2R,3S)-3-丙基环氧乙烷-2-甲酸（式III）（13.2g，0.1 mol）和10% 氨气甲醇溶液（132g，0.78mol）。加热至100℃反应6小时至原料反应完全。冷却至室温，减压浓缩至干，乙醇重结晶，得9g (2S,3S)-3-氨基-2-羟基己酸（式IV），收率61%。
实施例 9
在1L高压釜中加入(2R,3S)-3-丙基环氧乙烷-2-甲酸（式III）（13.2g，0.1 mol）和68g 25% 氨气（132g，1 mol）。加热至80℃反应5.5小时至原料反应完全。冷却至室温，减压浓缩至干，乙醇重结晶，得9.5g (2S,3S)-3-氨基-2-羟基己酸（式IV），收率64.6%。
氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐（式V）的制备
实施例10
在500mL反应瓶中加入上述(2S,3S)-3-氨基-2-羟基己酸（式IV）（14.7g，0.1 mol），甲醇（64g，2mol），冷却到0℃，滴加氯化亚砜（11.4g，0.1mol)，滴毕室温反应25小时。然后反应液浓缩至干，得到19g (2S,3S)-3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐（式V），收率96%。
实施例11
在500mL反应瓶中加入上述(2S,3S)-3-氨基-2-羟基己酸（式IV）（14.7g，0.1 mol），甲醇（25.6g，0.8mol），冷却到5℃，滴加氯化亚砜（17g，0.15mol)，滴毕室温反应20小时。然后反应液浓缩至干，得到19.2g (2S,3S)-3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐（式V），收率96.8%。
氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺（式Ⅰ）的制备
实施例 12
在500ml 四口烧瓶中， 加入95g 异丙醇和环丙胺（21.7g，0.38mol），
冷却至15℃，搅拌下加入(2S,3S)-3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐（式V）（19g，0.096mol），30min后，有大量的固体析出，然后于室温搅拌过夜，过滤，得到(2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐（18.7g，粗收率87.4%），用360g iPrOH 重结晶，得到15g (2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐，收率70%。HPLC表明纯度大于99.4%，e.e.值大于99.5%。
上述实施例中，所述的反应溶剂为甲醇、乙醇、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃或乙酸乙酯中的任意一种代替异丙醇，所述的重结晶溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙腈中的任意一种代替异丙醇，均能取得同样的技术效果。
实施例 13
在500ml 四口烧瓶中， 加入65g甲苯和环丙胺（27.4g，0.48mol），冷却至10℃，搅拌下加入(2S,3S)-3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐（式Ⅵ）（19g，0.096mol），30min后，有大量的固体析出，然后于室温搅拌过夜。过滤，得到(2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐（17g，粗收率79.4%），用95g四氢呋喃重结晶，得到13g (2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐，收率60.7%，HPLC表明纯度大于99.6%，e.e.值大于99.8%。
实施例 14
在500ml 四口烧瓶中， 加入65g 甲醇和环丙胺（10.8g，0.19mol），冷却至20℃，搅拌下加入(2S,3S)-3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐（式Ⅵ）（19g，0.096mol），30min后，有大量的固体析出，然后于室温搅拌过夜。过滤，得到(2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐（17g，粗收率79.4%），用380g甲醇重结晶，得到15g (2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐，收率70.2%，HPLC表明纯度大于99.6%，e.e.值大于99.8%。
Claims (10)
1.(2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于所述的方法包括以下步骤：
在氧化剂和催化剂存在下，将反式-2-己烯酸进行环氧化反应，得到如式（Ⅱ）所示的消旋体3-丙基环氧乙烷-2-甲酸：
拆分步骤1）得到的如式（Ⅱ）所示的消旋体3-丙基环氧乙烷-2-甲酸，得到如式（Ⅲ）所示的手性中间体(2R,3S)-3-丙基环氧乙烷-2-甲酸：
在含氨气溶液存在下，将如式（Ⅲ）所示的(2R,3S)-3-丙基环氧乙烷-2-甲酸经开环反应得到如式（Ⅳ）所示的（2S,3S)-3-氨基-2-羟基-己酸：
在氯化亚砜和甲醇存在下，将如式（Ⅳ）的（2S,3S)-3-氨基-2-羟基-己酸进行酯化反应，得到如式（Ⅴ）所示的（2S,3S)-3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐：
5）在环丙胺存在下，将如式（Ⅴ）所示的（2S,3S)-3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐进行胺化反应，得到如式（Ⅰ）所示的(2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐：
2.根据权利要求1所述的（2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤1）中，以化合物反式-2-己烯酸为起始原料，溶于质量为反式-2-己烯酸质量3-10倍的水中，加入催化剂，用碱液调节PH值5-6，室温下在1-2小时内滴加双氧水，滴完后控温在50-60℃之间，反应5-6小时，反应结束后，浓用盐酸调节PH至1-2，用质量为反式-2-己烯酸质量5-10倍的二氯甲烷萃取，合并有机相和二氯甲烷萃取相，浓缩至干，即得到如式（Ⅱ）所示的消旋体3-丙基环氧乙烷-2-甲酸，所述的催化剂为钨酸钠、西吡氯铵、12-磷钨酸中的一种，所述的反式-2-己烯酸、催化剂、双氧水投料摩尔比为1: 0.1~0.2: 2.0~2.5。
3.根据权利要求2所述的（2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于所述的碱液为氨水、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、磷酸钠溶液、磷酸钾溶液、碳酸氢钠溶液或碳酸氢钾溶液中的一种。
4.根据权利要求1所述的（2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤2）中，将步骤1）中得到的消旋体3-丙基环氧乙烷-2-甲酸，溶于质量为3-丙基环氧乙烷-2-甲酸5-10倍的拆分溶剂中，加入拆分剂，在-20~80℃进行拆分，反应结束后，过滤，游离，得到如式（Ⅲ）所示的(2R,3S)-3-丙基环氧乙烷-2-甲酸，所述的拆分剂为S-1-苯乙胺、N-苄基-S-1-苯乙胺、S-1,2,3,4-四氢萘胺、马钱子碱或S-1-萘乙胺，所述的拆分剂与消旋体3-丙基环氧乙烷-2-甲酸的投料摩尔比为0.5~1: 1。
5.根据权利要求4所述的（2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于所述的拆分溶剂为乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲苯、甲基叔丁基醚中的一种或几种混合物。
6.根据权利要求1所述的（2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤3）中，将步骤2）中得到的(2R,3S)-3-丙基环氧乙烷-2-甲酸溶于含氨气溶液中，升至50-100℃搅拌反应4-8小时至无原料，浓缩至干，乙醇重结晶，干燥，得到如式（Ⅳ）所示的（2S,3S)-3-氨基-2-羟基-己酸。
7.根据权利要求6所述的（2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于所述的含氨气溶液为含氨气水溶液、含氨气甲醇溶液、含氨气乙醇溶液、含氨气异丙醇溶液中的一种或几种混合物，所述的含氨气溶液中氨气与(2R,3S)-3-丙基环氧乙烷-2-甲酸的投料摩尔比为4~20:1。
8.根据权利要求1所述的（2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤4）中，将步骤3）中得到的（2S,3S)-3-氨基-2-羟基-己酸溶于甲醇中，冷却至0-5℃，滴加入氯化亚砜，滴完后室温反应20-25小时，然后减压浓缩得到如式（Ⅴ）所示的（2S,3S)-3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐，所述的甲醇、氯化亚砜、（2S,3S)-3-氨基-2-羟基-己酸投料摩尔比为8-20: 1-1.5：1。
9.根据权利要求1所述的（2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤5）中，将步骤4）中得到的（2S,3S)-3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐溶于质量为（2S,3S)-3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐质量3-10倍的反应溶剂中，室温下在1-2小时内滴加环丙胺，滴完后继续反应5-30小时至无原料，过滤，得到如式（Ⅰ）所示的（2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐粗品，重结晶得到高纯度的（2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐，所述的（2S,3S)-3-氨基-2-羟基己酸甲酯盐酸盐与环丙胺投料摩尔比为1: 2~5，所述的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃或乙酸乙酯中的任意一种。
10.根据权利要求9所述的（2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于所述的重结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或乙腈中的任意一种，其投料量为（2S,3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺粗品质量的5-20倍。
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