CN112851546A - 一种(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供(E)‑2‑甲基‑α‑甲氧亚胺基苯乙酸甲酯及其中间体的制备方法，所述中间体2‑甲基‑α‑羟亚胺基苯乙酸的制备是以2‑甲基‑α‑羟亚胺基苯乙腈为原料，在碱性物质存在下，经水解反应，而后酸化得到2‑甲基‑α‑羟亚胺基苯乙酸。以2‑甲基‑α‑羟亚胺基苯乙酸为原料，在碱性物质存在下，与甲基化试剂反应得到(E)‑2‑甲基‑α‑甲氧亚胺基苯乙酸甲酯。利用2‑甲基‑α‑羟亚胺基苯乙腈为原料，经水解产生2‑甲基‑α‑羟亚胺基苯乙酸，操作简单，成本低廉，反应条件温和，收率高。(E)‑2‑甲基‑α‑甲氧亚胺基苯乙酸甲酯的制备过程中，羟基的甲基化和羧基的酯化采用一锅法完成，减化了操作，反应收率高，成本低。
Description
技术领域
本发明属于杀菌剂技术领域，涉及一种(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯及其中间体的制备方法。
背景技术
肟菌酯(如式(Ⅲ)所示)是先正达公司研制的、德国拜耳公司开发的一种高效、广谱、低毒、对环境友好的甲氧丙烯酸酯类杀菌剂，目前已成为杀菌剂研究的热点。现有肟菌酯合成工艺中，适合工业化生产的工艺路线基本一致，均采用2-卤代甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯与间三氟甲基苯乙酮肟缩合得到，如路线1所示。
2-卤代甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯主要由化合物(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯制备得到，结构如式(Ⅱ)所示，其中以溴化最为常见。因此，(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯是肟菌酯制备工艺中一种重要的中间体。
倪越彪等(CN 101941921)和姜文涛等(2-甲氧亚胺基-2-(多取代苯基)乙酸甲酯类化合物合成及杀菌活性，有机化学，2014，34(4)，774-782)以甲苯为原料，在无水三氯化铝催化下，与草酰氯单甲酯发生傅-克酰基化反应，再经肟化得到化合物(Ⅱ)(如路线2所示)。该路线步骤短，但草酰氯单甲酯价格较高(13-15万/吨)，且傅-克酰基化反应需要无水操作，同时使用三氯化铝会产生大量的三废，处理难度较大，这也将提高生产成本。
李焰等(新型含氟杀菌剂trifloxystrobin的合成研究，华中师范大学学报，2005,39(1)，54-56)以邻溴甲苯为原料，在有机铜锂试剂作用下与草酰氯单甲酯发生偶联反应，再经肟化得到化合物(Ⅱ)(如路线3所示)。该路线中偶联反应中不仅使用了价格昂贵有机铜锂试剂，而且反应条件苛刻，对设备要求较高；反应后处理产生的含多种金属离子的三废处理难度较大，处理成本也较高。
CN108250101A公开了以甲氧胺为原料，先与草酰氯单甲酯反应得到甲氧氨基乙醛酸甲酯，再经酯化或卤化、最后在钯镍催化剂和含磷配体的作用下与邻溴锌甲苯偶联反应得到化合物(Ⅱ)(如路线4所示)。此路线偶联反应条件苛刻，且使用了价格昂贵的钯镍催化剂，成本较高；含磷配体分离难度较大，回收困难。
CN1560027和CN1793115中公开了以邻甲基苯乙酮为原料，在碱性条件下用高锰酸钾氧化，再经酯化、肟化得到化合物(Ⅱ)(如路线5所示)。此路线使用高锰酸钾做氧化剂，氧化会产生大量的废水和废渣，三废处理成本较高。
陈伟等(杀菌剂肟菌酯的合成工艺，化学研究，2014，25(1)，16-19)以邻甲基苯乙酸为原料，在碱性条件下用高锰酸钾氧化，再经酯化、肟化得到化合物(Ⅱ)(如路线6所示)。此路线同样用到了高锰酸钾，且氧化过程难以控制，苯环上的甲基也容易被氧化，导致氧化收率只有75％。同样的，氧化会产生大量的废水和废渣。
魏兴辉等(醚菌酯中间体的合成，浙江化工，2013，44(2)，7-9)以邻甲基苯乙酸为原料，经过酯化、肟化、甲基化得到化合物(Ⅱ)(如路线7所示)。此路线肟化、甲基化两步收率较低，只有46％。
WO2013144924、、US5221762,1993以及陈灿等(2-甲氧亚胺基-[2-(邻甲基)苯基]乙酸甲酯的合成改进，精细化工中间体，2004，34(5)，25-26)和罗正((E)-2-(2-溴甲基苯基)-2-甲氧亚胺基乙酸甲酯的合成工艺研究，精细化工中间体，2016，46(2)，19-21)公开了以邻甲基苯甲酸为原料，与二氯亚砜反应得到邻甲基苯甲酰氯，再经过氰基化、水解酯化、肟化得到化合物(Ⅱ)(如路线8所示)。此路线是现阶段工业生产的主流路线，但用到了剧毒的氰化钠；且氰基水解使用了氯化氢和硫酸，对设备要求较高，且水解酯化收率偏低(78％)；含氰化钠的废水处理要求较高，进一步推升了成本。
柴兵等(肟菌酯合成新工艺，农药，2013，52(4)，258-259)和李焰等((αE,E)-α(甲氧亚氨基)-2-[1-(芳香醛酮肟氧基)甲基]苯乙酸甲酯的立体选择性合成及生物活性研究，有机化学，2006，26(1)，110-115)以邻甲基苯胺为原料，经过重氮化反应、偶联反应、甲基化反应得到化合物(Ⅱ)(如路线9所示)。此路线重氮化反应会产生大量酸性废水，而且偶联反应副反应多，收率偏低(72％)。
US5145980公开了以邻甲基苯甲醛为原料，经过氰基化、水解酯化、氧化、肟化得到化合物(Ⅱ)(如路线10所示)。该路线也用到了剧毒的氰化钾，且各步收率都不高，四步总收率只有34％。
朱小猛(苯氧菌酯的合成研究，山东师范大学硕士论文，2013)以邻甲基苄氯为起始物料，经氰基化、肟化、甲基化、水解酯化得到化合物(Ⅱ)(如路线11所示)。该路线反应相对温和，但使用了剧毒的氰化钠。氰化钠的存储、运输以及使用，对管控要求很高，且含氰化钠的废水处理要求也较高，进一步推升了成本。
李仁红(肟菌酯的合成工艺研究，河北科技大学硕士论文，2015)以邻甲基苯乙腈为起始物料，经肟化、甲基化、水解、酯化得到化合物(Ⅱ)(如路线12所示)。该路线将氰基的水解酯化分成了两步，操作更加繁琐，降低了总收率(水解酯化两步收率只有68％，相比与一步水解酯化的收率76.5％，有所降低)。
CN108863845公开了以邻甲基苯乙腈为起始物料，经肟化、甲基化、水解、酯化得到化合物(Ⅱ)(如路线13所示)。该路线酯化使用了氯化氢气体，对设备要求较高；氰基水解成酰胺，过程难以控制(氰基水解成羧基，收率基本是100％，但此处水解成酰胺，收率只有92.5％)。
综上所述，现有公开合成化合物(Ⅱ)的技术存在原料成本较高、毒性大、操作条件苛刻，收率低、废水多等不足，导致化合物(Ⅱ)生产成本较高，从而导致肟菌酯的生产成本较高，因此市场竞争力有待提高。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯及其中间体的制备方法，本发明的制备方法简单，条件温和，并且收率高，成本低，更适合于工业化生产。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，本发明提供一种(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯的中间体2-甲基-α-羟亚胺基苯乙酸的制备方法，所述中间体具有式I所示结构，所述制备方法为：2-甲基-α-羟亚胺基苯乙腈在碱性物质存在下，经水解反应，而后酸化得到2-甲基-α-羟亚胺基苯乙酸，反应式如下：
在本发明中，化合物结构式中
代表所述结构的化合物包括其顺式和反式两种异构体。
优选地，所述水解反应的溶剂为水。
优选地，所述碱性物质为氢氧化钠和/或氢氧化钾，优选氢氧化钠。
优选地，所述碱性物质与2-甲基-α-羟亚胺基苯乙腈的摩尔比为(0.9-1.3):1，例如0.9:1、0.95:1、1:1、1.05:1、1.1:1、1.15:1、1.2:1、1.25:1或1.3:1，优选(1.1-1.2):1。
优选地，所述水解反应温度为60-110℃，例如60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃或110℃，优选90-100℃。
优选地，所述水解反应的时间为3-24小时，例如3小时、5小时、7小时、9小时、10小时、12小时、15小时、17小时、19小时、20小时、22小时、24小时等，优选4-6小时。
优选地，所述酸化利用盐酸进行酸化处理。
在本发明中直接利用2-甲基-α-羟亚胺基苯乙腈为原料，经水解产生2-甲基-α-羟亚胺基苯乙酸，起始原料2-甲基-α-羟亚胺基苯乙腈由邻甲基苯乙腈制备，后处理不需要中和萃取，降低了物料损失，减少了操作；水解反应溶剂为水，成本低廉；单步收率高。
另一方面，本发明提供了一种(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯的制备方法，所述方法为：以2-甲基-α-羟亚胺基苯乙酸为原料，在碱性物质存在下，与甲基化试剂反应得到(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯(即式II所示)，反应式如下：
优选地，所述甲基化试剂为硫酸二甲酯或甲基卤化物。
优选地，所述甲基卤化物为一氯甲烷、一溴甲烷或一碘甲烷。
优选地，所述甲基化试剂与2-甲基-α-羟亚胺基苯乙酸的摩尔比为(2.0-8.0):1，例如2:1、2.5:1、2.8:1、3:1、3.5:1、3.8:1、4:1、4.3:1、4.8:1、5:1、5.5:1、5.8:1、6:1、6.5:1、7:1、7.5:1或8:1，优选(2.0-4.5):1。
优选地，所述碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾中的任意一种或至少两种的组合，优选氢氧化钠。
优选地，所述碱性物质与2-甲基-α-羟亚胺基苯乙酸的摩尔比为(1-5):1，例如1:1、1.2:1、1.5:1、1.8:1、2:1、2.3:1、2.5:1、2.8:1、3:1、3.5:1、3.8:1、4:1、4.5:1、4.8:1或5:1，优选(2-2.4):1。
优选地，所述反应的溶剂为乙腈、丙腈、丁腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或碳酸二甲酯中的任意一种或至少两种的组合，优选乙腈或N,N-二甲基甲酰胺。
优选地，所述反应的温度为0-80℃，例如0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、28℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃，优选20-60℃。
优选地，所述反应的时间为2-24小时，例如2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时等，优选4-12小时。
在本发明中，制备(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯的过程中，羟基的甲基化和羧基的酯化采用一锅法完成，减化了操作，本发明首次采用经2-甲基-α-羟亚胺基苯乙酸制备肟菌酯关键中间体(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯，反应收率高，成本低。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
在本发明中，利用2-甲基-α-羟亚胺基苯乙腈为原料，经水解产生2-甲基-α-羟亚胺基苯乙酸，操作简单，成本低廉，反应条件温和，收率高达95％-97％。采用经2-甲基-α-羟亚胺基苯乙酸制备肟菌酯关键中间体(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯，羟基的甲基化和羧基的酯化采用一锅法完成，缩短了反应步骤，简化了操作，反应收率高达86.9％-89.2％，并因此由2-甲基-α-羟亚胺基苯乙腈为原料合成(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯的总收率高达83％-87％，明显降低了制备成本。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。实施例和说明书中所描述收率或含量均为摩尔收率或含量。
在以下实施例1-5中所用原料2-甲基-α-羟亚胺基苯乙腈参考CN108863845来制备，操作如下：
56.4g(0.43mol)邻甲基苯乙腈，78g甲醇，加入至500mL三口反应瓶中，控制温度不超过25℃、搅拌下分批次加氢氧化钠21.5g(0.52mol，含量96％)，加完后降温至10℃左右，缓慢加入亚硝酸甲酯28.9g(0.47mol，含量99％)，加完后升温至30℃搅拌2小时。减压脱溶得到2-甲基-α-羟亚胺基苯乙腈88.9g，(产物为Z构型和E构型混合物，根据高效液相色谱中两个异构体的出峰面积得出Z/E比例31/67)，纯度大于97％，收率100％，EI-MS:160(M+)。
实施例1
在本实施例中，合成2-甲基-α-羟亚胺基苯乙酸，其方法如下：
88.9g(0.43mol)2-甲基-α-羟亚胺基苯乙腈，加入水150g，氢氧化钠21.5g(0.52mol，含量96％)，升温至回流反应4小时，降温至10℃左右；将浓盐酸110.6g(质量分数37％)降温至5℃左右，滴加入反应液，加完后在5～10℃下继续搅拌1小时，过滤，滤饼用冷水淋洗，干燥，得75.6g2-甲基-α-羟亚胺基苯乙酸(产物为Z构型和E构型混合物，根据高效液相色谱中两个异构体的出峰面积得出Z/E比例5/94)，HPLC定量分析，含量98.8％，收率97.0％，熔点：137-139℃。1H-NMR(D6-DMSO)，δ:2.26(s，3H，Ar-CH3)，7.19-7.41(m，4H，Ar-H)，11.85(s，1H，N-OH)；EI-MS:179(M+)。
实施例2
在本实施例中，合成2-甲基-α-羟亚胺基苯乙酸，其方法如下：
88.9g(0.43mol)2-甲基-α-羟亚胺基苯乙腈，加入水150g，氢氧化钠33.0g(0.86mol，含量96％)，升温至60℃反应24小时，降温至10℃左右；将浓盐酸149.3g(质量分数37％)降温至5℃左右，滴加入反应液，加完后在5～10℃下继续搅拌1小时，过滤，滤饼用冷水淋洗，干燥，得74.6g2-甲基-α-羟亚胺基苯乙酸(产物为Z构型和E构型混合物，Z/E比例3/96)，HPLC定量分析，含量99.0％，收率96.0％
实施例3
在本实施例中，合成2-甲基-α-羟亚胺基苯乙酸，其方法如下：
88.9g(0.43mol)2-甲基-α-羟亚胺基苯乙腈，加入水150g，氢氧化钠15.0g(0.39mol，含量96％)，升温至回流反应8小时，降温至10℃左右；将浓盐酸110.6g(质量分数37％)降温至5℃左右，滴加反应液，加完后在5～10℃下继续搅拌1小时，过滤，滤饼用冷水淋洗，干燥，得73.9g 2-甲基-α-羟亚胺基苯(Z/E混合物，Z/E比例4/95)，HPLC定量分析，含量98.9％，收率95.0％。
实施例4
在本实施例中，合成2-甲基-α-羟亚胺基苯乙酸，其方法如下：
88.9g(0.43mol)2-甲基-α-羟亚胺基苯乙腈，加入水150g，氢氧化钠23.3g(0.56mol，含量96％)，升温至回流反应3小时，降温至10℃左右；将浓盐酸116.7g(质量分数37％)降温至5℃左右，滴加反应液，加完后在5～10℃下继续搅拌1小时，过滤，滤饼用冷水淋洗，干燥，得74.6g 2-甲基-α-羟亚胺基苯乙酸(Z/E混合物，Z/E比例6/93)，HPLC定量分析，含量98.5％，收率95.5％。
实施例5
在本实施例中，合成2-甲基-α-羟亚胺基苯乙酸，其方法如下：
88.9g(0.43mol)2-甲基-α-羟亚胺基苯乙腈，加入水150g，氢氧化钾34.3g(0.52mol，含量85％)，升温至回流反应4小时，降温至10℃左右；将浓盐酸110.6g(质量分数37％)降温至5℃左右，滴加反应液，加完后在5～10℃下继续搅拌1小时，过滤，滤饼用冷水淋洗，干燥，得74.8g2-甲基-α-羟亚胺基苯乙酸(Z/E混合物，Z/E比例5/94)，HPLC定量分析，含量98.2％，收率95.4％。
实施例6
在本实施例中，合成2-甲基-α-羟亚胺基苯乙酸，其方法如下：
56.4g(0.43mol)邻甲基苯乙腈，78g甲醇，加入至500mL三口反应瓶中，控制温度不超过25℃、搅拌下分批次加氢氧化钠21.5g(0.52mol，含量96％)，加完后降温至10℃左右，缓慢通入亚硝酸甲酯28.9g(0.47mol，含量99％)，通完后升温至30℃搅拌2小时。加入水150g，氢氧化钠21.5g(0.52mol，含量96％)，升温并采集甲醇，至釜温到达100℃后反应3小时，降温至10℃左右；将浓盐酸110.6g(质量分数37％)降温至5℃左右，滴加入反应液，加完后在5～10℃下继续搅拌1小时，过滤，滤饼用冷水淋洗，干燥，得75.1g2-甲基-α-羟亚胺基苯乙酸(Z/E混合物，Z/E比例4/95)，HPLC定量分析，含量98.4％，收率96.0％。
实施例7
在本实施例中，合成2-甲基-α-羟亚胺基苯乙酸，其方法如下：
56.4g(0.43mol)邻甲基苯乙腈，78g甲醇，加入至500mL三口反应瓶中，控制温度不超过25℃、搅拌下分批次加氢氧化钾34.3g(0.52mol，含量85％)，加完后降温至10℃左右，缓慢通入亚硝酸甲酯28.9g(0.47mol，含量99％)，通完后升温至30℃搅拌2小时。加入水150g，氢氧化钾34.3g(0.52mol，含量85％)，升温并采集甲醇，至釜温到达100℃后反应3小时，降温至10℃左右；将浓盐酸110.6g(质量分数37％)降温至5℃左右，滴加反应液，加完后在5～10℃下继续搅拌1小时，过滤，滤饼用冷水淋洗，干燥，得74.7g2-甲基-α-羟亚胺基苯乙酸(Z/E混合物，Z/E比例6/93)，HPLC定量分析，含量98.5％，收率95.6％。
实施例2-7同样对产物进行了核磁氢谱和质谱的表征，验证了实施例2-7产物结构的正确性。
实施例8
在本实施例中，合成(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯，方法如下：
54.0g(0.3mol)2-甲基-α-羟亚胺基苯乙酸，345.0g DMF，室温搅拌溶解后，分批次加入颗粒状氢氧化钠27.5g(0.66mol，含量96％)，加完后室温下搅拌0.5小时，然后维持20℃左右加入一氯甲烷75.8g(1.5mol，含量99％)，加完后密闭高压釜，升温至50℃，反应4小时，降至室温，过滤，滤饼用DMF淋洗，滤液减压脱去溶剂，甲醇重结晶后得到55.7g(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯，HPLC定量分析，含量98.0％，收率88.0％，熔点:69-71℃。1H-NMR(CDCl3),δ:2.23(s，3H，Ar-CH3)，3.91(s，3H，N-OCH3)，4.09(s，3H，COOCH3)，7.14-7.37(m，4H，Ar-H)；EI-MS:207(M+)。
实施例9
在本实施例中，合成(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯，方法如下：
54.0g(0.3mol)2-甲基-α-羟亚胺基苯乙酸，345.0g DMF，室温搅拌溶解后，分批次加入颗粒状氢氧化钾43.6g(0.66mol，含量85％)，加完后室温下搅拌0.5小时，然后维持20℃左右通入一氯甲烷121.2g(2.4mol，含量99％)，加完后密闭高压釜，升温至50℃，反应4小时，降至室温，过滤，滤饼用DMF淋洗，滤液减压脱去溶剂，甲醇重结晶后得到55.7g(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯，HPLC定量分析，含量98.5％，收率88.4％。
实施例10
在本实施例中，合成(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯，方法如下：
54.0g(0.3mol)2-甲基-α-羟亚胺基苯乙酸，345.0g DMF，室温搅拌溶解后，分批次加入颗粒状氢氧化钾43.6g(0.66mol，含量85％)，加完后室温下搅拌0.5小时，然后维持20℃左右加入一氯甲烷75.8g(1.5mol)，加完后密闭高压釜，升温至50℃，反应4小时，降至室温，过滤，滤饼用DMF淋洗，滤液减压脱去溶剂，甲醇重结晶后得到55.4g(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯，HPLC定量分析，含量98.2％，收率87.6％。
实施例11
在本实施例中，合成(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯，方法如下：
54.0g(0.3mol)2-甲基-α-羟亚胺基苯乙酸，345.0g DMF，室温搅拌溶解后，分批次加入无水碳酸钾49.8g(0.36mol，含量99％)，加完后室温下搅拌1小时，然后维持20℃左右加入一溴甲烷68.4g(0.72mol，含量99％)，通完后密闭高压釜，升温至50℃，反应4小时，降至室温，过滤，滤饼用DMF淋洗，滤液减压脱去溶剂，甲醇重结晶后得到55.9g(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯，HPLC定量分析，含量98.6％，收率88.8％。
实施例12
在本实施例中，合成(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯，方法如下：
54.0g(0.3mol)2-甲基-α-羟亚胺基苯乙酸，345.0g DMF，室温搅拌溶解后，分批次加入无水碳酸钾49.8g(0.36mol，含量99％)，加完后室温下搅拌1小时，然后维持20℃左右加入一碘甲烷102.2g(0.72mol，含量99％)，加完后升温至50℃，反应4小时，降至室温，过滤，滤饼用DMF淋洗，滤液减压脱去溶剂，甲醇重结晶后得到55.0g(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯，HPLC定量分析，含量98.1％，收率86.9％。
实施例13
在本实施例中，合成(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯，方法如下：
54.0g(0.3mol)2-甲基-α-羟亚胺基苯乙酸，470g乙腈，室温搅拌0.5小时，加入粒状氢氧化钠28.8g(0.69mol，含量96％)，搅拌1小时，降温至20℃，滴加硫酸二甲酯56.7g(0.45mol，含量99％)，加完后20-30℃反应6小时。加入无水碳酸钠19.1g(0.18mol，含量99％)，升温至45℃，缓慢滴加硫酸二甲酯43.1g(0.34mol)，加完后45℃保温反应12小时，降至室温，过滤，滤渣用乙腈淋洗，滤液减压脱去溶剂，甲醇重结晶后得到56.3g(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯，HPLC定量分析，含量98.2％，收率89.0％。
实施例14
在本实施例中，合成(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯，方法如下：
54.0g(0.3mol)2-甲基-α-羟亚胺基苯乙酸，470g乙腈，室温搅拌0.5小时，加入粒状氢氧化钠28.8g(0.69mol，含量96％)，搅拌1小时，降温至20℃，滴加硫酸二甲酯56.7g(0.45mol，含量99％)，加完后20-30℃反应6小时。加入无水碳酸钠85.9g(0.81mol，含量99％)，升温至45℃，缓慢滴加硫酸二甲酯43.1g(0.34mol，含量99％)，加完后45℃保温反应12小时，降至室温，过滤，滤渣用乙腈淋洗，滤液减压脱去溶剂，甲醇重结晶后得到56.0g(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯，HPLC定量分析，含量98.4％，收率88.7％。
实施例15
在本实施例中，合成(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯，方法如下：
54.0g(0.3mol)2-甲基-α-羟亚胺基苯乙酸，470g乙腈，室温搅拌0.5小时，加入粒状氢氧化钾45.6g(0.69mol，含量85％)，搅拌1小时，降温至10℃，滴加硫酸二甲酯56.7g(0.45mol，含量99％)，加完后30℃反应6小时。加入无水碳酸钠19.1g(0.18mol)，升温至45℃，缓慢滴加硫酸二甲酯43.1g(0.34mol，含量99％)，加完后45℃保温反应12小时，降至室温，过滤，滤渣用乙腈淋洗，滤液减压脱去溶剂，甲醇重结晶后得到56.5g(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯，HPLC定量分析，含量98.0％，收率89.2％。
实施例16
在本实施例中，合成(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯，方法如下：
54.0g(0.3mol)2-甲基-α-羟亚胺基苯乙酸，470g乙腈，室温搅拌0.5小时，加入无水碳酸钾49.8g(0.36mol，含量99％)，搅拌1小时，降温至20℃，滴加硫酸二甲酯90.8g(0.72mol，含量99％)，加完后20℃反应6小时，过滤，滤渣用乙腈淋洗，滤液减压脱去溶剂，甲醇重结晶后得到55.5g(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯，HPLC定量分析，含量98.5％，收率88.0％。
实施例9-16同样对产物进行了核磁氢谱和质谱的表征，验证了实施例9-16产物结构的正确性。
本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (10)
1.一种2-甲基-α-羟亚胺基苯乙酸的制备方法，所述中间体具有式I所示结构，所述制备方法为：2-甲基-α-羟亚胺基苯乙腈在碱性物质存在下，经水解反应，而后酸化得到2-甲基-α-羟亚胺基苯乙酸；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述水解反应的溶剂为水；
优选地，所述碱性物质为氢氧化钠和/或氢氧化钾，优选氢氧化钠。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述碱性物质与2-甲基-α-羟亚胺基苯乙腈的摩尔比为(0.9-1.3):1，优选(1.1-1.2):1。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述水解反应温度为60-110℃，优选90-100℃；
优选地，所述水解反应的时间为3-24小时，优选4-6小时。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述酸化利用盐酸进行酸化处理。
6.一种(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯的制备方法，所述方法为：以2-甲基-α-羟亚胺基苯乙酸为原料，在碱性物质存在下，与甲基化试剂反应得到(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述甲基化试剂为硫酸二甲酯或甲基卤化物；
优选地，所述甲基卤化物为一氯甲烷、一溴甲烷或一碘甲烷。
8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，所述甲基化试剂与2-甲基-α-羟亚胺基苯乙酸的摩尔比为(2.0-8.0):1，优选(2.0-4.5):1。
9.根据权利要求6-8中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾中的任意一种或至少两种的组合，优选氢氧化钠；
优选地，所述碱性物质与2-甲基-α-羟亚胺基苯乙酸的摩尔比为(1-5):1，优选(2-2.4):1。
10.根据权利要求6-9中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述反应的溶剂为乙腈、丙腈、丁腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或碳酸二甲酯中的任意一种或至少两种的组合，优选乙腈或N,N-二甲基甲酰胺；
优选地，所述反应的温度为0-80℃，优选20-60℃。
优选地，所述反应的时间为2-24小时，优选4-12小时。
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