CN111295371A - 一种用于制备肟菌酯的改进方法 - Google Patents

一种用于制备肟菌酯的改进方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111295371A
CN111295371A CN201880069221.0A CN201880069221A CN111295371A CN 111295371 A CN111295371 A CN 111295371A CN 201880069221 A CN201880069221 A CN 201880069221A CN 111295371 A CN111295371 A CN 111295371A
Authority
CN
China
Prior art keywords
sodium
formula
potassium
group
preferably selected
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201880069221.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111295371B (zh
Inventor
卡姆利什·坎蒂拉尔·洛德哈
桑地普·波帕特拉奥·乌达万特
迪帕克·巴巴萨海布·帕哈萨
拉孔达·纳加拉萨达·拉奥
桑托什·库马尔·高希
苏迪尔·南比亚尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hikal Ltd
Original Assignee
Hikal Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hikal Ltd filed Critical Hikal Ltd
Publication of CN111295371A publication Critical patent/CN111295371A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111295371B publication Critical patent/CN111295371B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/16—Compounds containing azido groups with azido groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C249/04—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes
    • C07C249/08—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes by reaction of hydroxylamines with carbonyl compounds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0234—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds
    • B01J31/0235—Nitrogen containing compounds
    • B01J31/0237—Amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C245/00—Compounds containing chains of at least two nitrogen atoms with at least one nitrogen-to-nitrogen multiple bond
    • C07C245/20—Diazonium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C249/04—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes
    • C07C249/12—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes by reactions not involving the formation of oxyimino groups
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/005—General concepts, e.g. reviews, relating to methods of using catalyst systems, the concept being defined by a common method or theory, e.g. microwave heating or multiple stereoselectivity
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/001—General concepts, e.g. reviews, relating to catalyst systems and methods of making them, the concept being defined by a common material or method/theory
    • B01J2531/002—Materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Steering Control In Accordance With Driving Conditions (AREA)

Abstract

本发明涉及一种用于制备式(I)的肟菌酯的改进方法，该方法简单、经济、高效、对使用者和环境友好，还具有较高产率和化学纯度的商业可行性。

Description

一种用于制备肟菌酯的改进方法
技术领域
本发明涉及一种以环境友好且在商业上可行的方式来制备式(I)的肟菌酯(Trifloxystrobin，三氟敏)的改进方法，该方式具有较高的产率和化学纯度。
Figure BDA0002463781070000011
背景技术
肟菌酯是杀真菌剂中甲氧基丙烯酸酯(strobilurin)类的一员。肟菌酯在化学上称为[(E)-甲氧基亚氨基]{2-[l-(3-三氟甲基-苯基)-(E)-亚乙基氨基氧基甲基]苯基]乙酸甲酯([(E)-methoxyimino]-{2-[l-(3-trifluoromethyl-phenyl)-eth-(E)-ylideneaminooxy methyl]-phenyl}-acetic acid methyl ester)，如式(I)所示。现已知其具有广泛的杀真菌作用并具有良好的预防和治愈特性。考虑到广泛的活性范围和商业利益，文献中报道了许多合成肟菌酯和中间体的方法。其在以下讨论中进行总结。
美国专利No.5,238,956公开了(2-溴甲基-苯基)-[(E)-甲氧基亚氨基]-乙酸甲酯((2-bromomethyl-phenyl)-[(E)-methoxyimino]-acetic acid methyl ester)(中间体7)在目标分子合成中作为中间体的用途，但未公开其制备方法。该专利还公开了将(E,E)-3-甲氧基-2-[2-(甲基(3-三氟甲基苯基)肟基甲基)苯基]-丙烯酸甲酯((E,E)-methyl3-methoxy-2-[2-(methyl(3-trifluoromethylphenyl)oximinomethyl)phenyl]-propenoate)分两步转化为肟菌酯的方法。该反应起始材料的来源未被提及。
美国专利No.6,444,850公开了具有氟乙烯基氧基苯基(fluorovinyloxyphenyl)部分的新型杀真菌化合物及其制备方法。该文献公开了(2-溴甲基-苯基)-[(E)-甲氧基亚氨基]乙酸甲酯(中间体7)的制备。在该方法中，2-溴甲苯通过格氏反应(Grignardreaction)、成肟反应(oxime formation)、然后经溴化反应转化为中间体(7)。然后将该中间体(7)转化为肟菌酯(方案1)。
方案1
Figure BDA0002463781070000021
该工艺的缺点是作为关键原材料的2-溴甲苯的价格相对昂贵，格氏反应需要严格的干燥条件才能维持。此外，将(E)-2-甲氧基亚氨基-2-(邻甲苯基)乙酸甲酯((E)-2-methoxyimino-2-(o-tolyl)acetic acid methyl ester)(中间体6)转化为溴代衍生物(E)-2-(2-溴甲基苯基)-2-甲氧基亚氨基乙酸甲酯(中间体7)所使用的试剂N-溴代琥珀酰胺(NBS)——与溴化反应的其他替代物相比——是一种昂贵的试剂。
美国专利No.6,670,496记载了[(E)-羟亚胺]-邻甲苯基乙酸甲酯([(E)-hydroxyimino]-o-tolyl-acetic acid methyl ester)(5A)的制备，但该中间体的进一步利用在该专利中并未明确提及。
Figure BDA0002463781070000031
PCT公布号WO2013/144924Al记载了(方案2)中的从2-甲基苯甲酸开始经过多个步骤以制备肟菌酯，其中该酸转化为酸性氯化物中间体(B)，然后用氰化钠(NaCN)处理该酸性氯化物中间体(B)，以生成酮腈中间体。然后在甲醇中用干盐酸处理该酮腈，以形成所需的中间体(C)。然而，在这一步骤中由于形成不期望的中间体(D)，约25％的产率会损失掉。此外，NaCN的使用伴随着严重的风险，其可能与体系中的盐酸或任何其他酸性残留物发生反应，导致产生有毒的氰化氢(HCN)。需要在步骤2和步骤3中监测HCN的存在，以避免其泄漏到周围环境中。
方案2
Figure BDA0002463781070000041
此外，形成的所需中间体(C)存在于与中间体(D)的反应混合物中,其不能通过物理方法分离，因此需要对中间体(C)进行必要的选择性水解，以得到酮酸(Keto acid)，该酮酸在合成的后期阶段会再次进行酯化。因此，这些附加的操作通过两个额外的合成步骤给这一合成途径增加了更多负担。如此所得的酮酸经甲氧基胺盐酸盐处理后，以比率约为1：1的E/Z异构混合物提供了中间体(5)。然后将中间体(5)经氯化亚砜(SOCl2)和甲醇处理后，得到(5)个步骤的总产率为40％的酯中间体(6)。而且，将中间体(6)进行溴化反应得到产率为76％的中间体(7)。然后，以甲基异丁基酮(MIBK)为溶剂，碳酸钾(K2CO3)为碱，在110℃至120℃将中间体(7)与中间体(8)偶联，得到分离后产率为65％的肟菌酯——其对商业操作来说不太令人满意。这一途径的总产率仅为19％，并不十分具有意义。在肟菌酯的这一制备工艺中包括多个步骤，因此该途径的总周期时间较长，且通过该工艺产生的废水量较大，使得工艺更加的繁杂。
PCT公布号WO2017/085747A2公开了一种用于制备肟菌酯的方法。将2-甲基苯甲醛转化为氰醇类中间体，该氰醇类中间体再被水解为酰胺中间体，该酰胺中间体再被酯化得到酯类中间体，该酯类中间体再进一步转化为酮酸酯中间体。该酮酸酯中间体被转化为中间体(5)，再被酯化得到中间体(6)，该中间体(6)再被溴化得到中间体(7)。该专利申请还记载了将(E)-2-(2-溴甲基苯基)-2-甲氧亚氨基乙酸甲酯中间体(7)和l-(3-三氟甲基苯基)乙酮肟(l-(3-trifluoromethyl-phenyl)-ethanone oxime)(中间体8)进行偶联反应以生成肟菌酯(如方案3所示)。使用的起始材料2-甲基-苯甲醛是一种昂贵的原材料。
方案3
Figure BDA0002463781070000051
前述的制备肟菌酯的现有技术工艺存在一定的缺点，诸如有些工艺包含较长的合成途径、步骤多、同时伴随有有毒试剂如氰化钠/氰化钾的使用，而其他一些方法蒙受低产率和较低的经济可行性。现有技术中的一些工艺，例如那些使用格氏反应的，需要严格的干燥条件。少量已经报道的合成途径使用更昂贵的起始材料。此外，由于合成途径长，有大量的废水产生，由此增加了肟菌酯的制备成本。基于上述缺点，现有技术工艺可能不适于制备商业规模操作的肟菌酯。
为了解决现有技术中的这些缺点并且开发出工业上和经济上可行的肟菌酯工艺，本发明人积极地探求了本发明，并且惊奇地发现了一种一步制备选择性[(E)-甲氧基亚氨基]-邻甲苯基乙酸(化合物5)的改进工艺，并进一步以简单的方式转化为肟菌酯。
本发明涉及[(E)-甲氧基亚氨基]邻甲苯基乙酸(化合物5)的选择性合成及其进一步转化成肟菌酯(I)，该合成从邻甲苯胺开始进行四个简单的步骤。用亚硝酸钠对邻甲苯胺(化合物1)进行处理，得到2-甲基氯化重氮苯(2-methyl benzene diazonium chloride)(化合物2)，在硫酸铜或水合硫酸铜存在下，进一步用乙醛酸(E)甲肟(glyoxylic acid(E)methoxime)(化合物4)对2-甲基氯化重氮苯进行处理，形成产率和纯净度更好的(E)-2-甲氧基亚胺-2-(邻甲苯基)乙酸((E)-2-methoxyimino-2-(o-tolyl)acetic acid)(化合物5)。化合物(5)是选择性的E-异构体，然后将其用3个简单的步骤转化成产率极佳且纯度高(高于98％)的肟菌酯。本发明中的核心起始材料是邻甲苯胺，其并不昂贵并且能够在商业层面上很容易采购到。将邻甲苯胺重氮化之后，然后用偶联参与物乙醛酸(E)甲肟(从化合物3制得的化合物4)对其进行处理；其是稳定的，并且可以根据需要分离为固体产物。在本发明中，化合物(5)被制为单一异构体形式——即，所需的(E)异构体；用甲醇和硫酸或甲醇和氯化亚砜将(E)异构体酯化为(E)-2-甲氧基亚氨基-2-(邻甲苯基)乙酸甲酯((E)-2-methoxyimino-2-(o-tolyl)acetic acid methyl ester)(化合物6)，两步后的总产率为60％。在金属卤化物存在下将化合物(6)溴化生成化合物(7)。此外，在20℃至30℃，用作为溶剂的丙酮和K2CO3碱，将(E)-2-(2-溴甲基苯基)-2-甲氧亚氨基乙酸甲酯(化合物7)和化合物(8)进行偶联，以生成肟菌酯，分离后的产率为90％。替代地，可以通过对化合物(5)进行酸碱处理而将粗化合物(5)转化为化合物(6)，并进一步在不分离化合物(6)的情况下转化为的化合物(7)。这将减少反应时间、商业规模上的利用成本。本发明中的合成步骤直接，且不需要任何特殊设备。总体操作和产品产率均良好，并且可以在大型商业规模上重现。与已报道的总产率相比——即19％，该肟菌酯的制备实现的总产率为40.2％。
发明目的
本发明的主要目的是提供一种制备式(I)化合物的改进方法，该方法简单、经济，对使用者友好并且在商业上可行。
本发明的另一个目的是提供一种制备式(I)化合物的改进方法，该方法易于在商业规模上实施并且易于避免试剂和有机溶剂的过量使用，而且也使本发明环保。
本发明的另一个目的是提供一种制备高产率以及高化学纯度的式(I)化合物的改进方法。
本发明的另一个目的是提供一种制备如(E)-2-甲氧基亚氨基-2-(邻甲苯基)乙酸(化合物5)的单一异构体形式的改进方法。
本发明还有另一个目的是可以在分离或不分离化合物(5)、化合物(6)和化合物(7)的情况下制备式(I)化合物。
发明内容
相应地，本发明提供了一种用于制备式(I)的肟菌酯的改进方法，该方法包括以下步骤：
Figure BDA0002463781070000071
a)在酸存在下，通过将式(1)的化合物与碱金属亚硝酸盐进行反应，得到式(2)的化合物；
b)在碱存在下，在适当溶剂或其溶剂混合物中，通过将式(3)化合物与甲氧基胺盐酸盐进行反应，得到式(4)的化合物；
c)在酸盐或碱以及金属硫酸盐存在下，在适当溶剂或其溶剂混合物中，通过将式(2)的化合物与式(4)的化合物进行反应，得到式(5)的化合物；d)在有或没有合适溶剂或其溶剂混合物的情况下，通过将式(5)的化合物与酸和甲醇进行反应，得到式(6)的化合物；
e)在有或没有催化剂且有碱存在的情况下，在适当溶剂或其溶剂混合物中，通过将式(6)的化合物与金属卤化物进行反应，得到式(7)的化合物；以及
f)在有或没有相转移催化剂且有碱存在的情况下，在适当溶剂或其溶剂混合物中，通过将式(7)的化合物与式(8)的化合物进行反应，获得式(I)的化合物。
上述方法被阐释在以下总体的合成方案中：
Figure BDA0002463781070000081
具体实施方式
下面将更全面地描述本发明。本发明可以是多种不同的形式体现，并且不应被解释为仅限于本文所描述的实施方式；相反，提供这些实施方式是为了使本公开内容满足适行的法律要求。如在说明书和所附权利要求中所使用的，除非上下文另有明确指出外，否则单数形式的“一个”、“一种”、“该”包括复数指代。
根据该目的，其中本发明提供了一种制备式(I)的肟菌酯和制备(E)-2-甲氧基亚氨基-2-(邻甲苯基)乙酸(化合物5)的单一异构体形式的改进方法。
在本发明的一种实施方式中，其中，步骤a)中所使用的所述碱金属亚硝酸盐优选地选自由以下组成的组：亚硝酸钠(NaNO2)、亚硝酸钾(KNO2)等；最优选地，亚硝酸钠。
在本发明的另一种实施方式中，其中，步骤a)中的酸优选地选自由以下组成的组：盐酸(HCl)、硫酸(H2SO4)等；最优选地，盐酸。
在本发明的另一种实施方式中，其中，步骤a)中具有式(2)的化合物是以原位方式制备的。
在本发明的另一种实施方式中，其中，步骤b)中的所述碱优选地选自由以下组成的组：氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、碳酸钾(K2CO3)、碳酸氢钾(KHCO3)、碳酸钠(Na2CO3)、碳酸氢钠(NaHCO3)等；最优选地为，氢氧化钠或碳酸钠。
在本发明的另一种实施方式中，其中，步骤b)中使用的所述溶剂优选地选自由以下组成的组：水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、乙二醇等，或其溶剂混合物；最优选地是水。
在本发明的另一种实施方式中，其中，步骤c)中的所述酸盐优选地选自由以下组成的组：诸如乙酸等羧酸的单或双钠盐、单或双钾盐等；最优选地，羧酸的单或双钠盐。
在本发明的另一种实施方式中，其中，步骤c)中的所述碱优选地选自由以下组成的组：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠等；最优选地，碳酸氢钠。
在本发明的另一种实施方式中，其中，步骤c)中的所述金属硫酸盐为硫酸铜等。
在本发明的另一种实施方式中，其中，步骤c)中的所述溶剂优选地选自由以下组成的组：庚烷、一氯苯(MCB)、异链烷烃(isoparaffinic hydrocarbon)(Isopar-G)等或其混合物；最优选地，庚烷或异链烷烃。
在本发明的另一种实施方式中，其中，步骤d)中的所述酸是有机或无机酸。所述酸优选地选自：硫酸、盐酸、氯化亚砜等；最优选地，硫酸或氯化亚砜。
在本发明的另一种实施方式中，其中，步骤d)中的所述溶剂优选地选自由以下组成的组：一氯苯、二氯乙烷、二氯苯等，或其溶剂混合物。
在本发明的另一种实施方式中，其中，步骤e)中的所述金属卤化物(NaXO3/KXO3)优选地选自由以下组成的组：溴酸钠(NaBrO3)、氯酸钠(NaClO3)、碘酸钠(NaIO3)、溴酸钾(KBrO3)、氯酸钾(KClO3)、碘酸钾(KIO3)、N-溴代琥珀酰胺(NBS)等；最优选地，溴酸钠。
在本发明的另一种实施方式中，其中，所述取代基X选自由以下组成的组：氯、溴、碘。
在本发明的另一种实施方式中，其中，步骤e)中的所述催化剂任选地被使用的，其优选地选自由以下组成的组：溴化钠(NaBr)、溴化钾(KBr)、碘化钠(NaI)、碘化钾(KI)、偶氮二异丁腈(AIBN)等，或其混合物；最优选地，偶氮二异丁腈。
在本发明的另一种实施方式中，其中步骤e)中的所述碱优选地选自由以下组成的组：亚硫酸氢钠(NaHSO3)、亚硫酸氢钾(KHSO3)、氢氧化钠、氢氧化钾等；最优选地，亚硫酸氢钠。
在本发明的另一种实施方式中，其中步骤e)中与水组合的所述溶剂优选地选自由以下组成的组：二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、一氯苯、乙腈、二异丙基醚、乙酸乙酯等，或其溶剂混合物；最优选二氯乙烷。
在本发明的另一种实施方式中，其中步骤f)中的所述碱优选地选自由以下组成的组：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠等；最优选地，碳酸钾。
在本发明的另一种实施方式中，其中步骤f)中的所述相转移催化剂优选地选自由以下组成的组：四正丁基溴化铵(TBAB)、四丁基碘化铵(TBAI)、四丁基氯化铵(TBACl)、碘化钠、碘化钾等；最优选地，四正丁基溴化铵。
在本发明的另一种实施方式中，其中步骤f)中的所述溶剂优选地选自由以下组成的组：丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二甲苯、甲苯、一氯苯、丙腈、乙腈等，或其溶剂混合物；最优选地，丙酮。
在本发明的另一种实施方式中，其中式(Ⅰ)的粗化合物通过在合适的醇溶剂中结晶而纯化，该醇溶剂优选地选自由以下组成的组：水、甲醇、乙醇、异丙醇等，或其混合物；最优选地，异丙醇。
在本发明的另一种实施方式中，其中从a)到f)的任意一个步骤或所有步骤可以以原位方式进行。
在本发明的另一种实施方式中，其中所有粗化合物优选地以原样使用或通过蒸馏或结晶或通过本领域技术人员熟知的不同纯化技术进行纯化后使用。
本发明使用的起始材料的制备在现有技术中是已知的。
通过下面的实施例进一步阐述本发明，但无论如何不应将其解释为限制本发明的范围。
实施例
实施例1：一步制备(E)-2-甲氧基亚胺-2-(邻甲苯基)乙酸(化合物5)
A罐
对配备有机械搅拌器、加热套(thermopocket)和水冷凝器的四颈圆底烧瓶进行安装。在搅拌下加入水(相对邻甲苯胺的3.0倍体积)，然后加入浓盐酸(相对邻甲苯胺的3.0倍体积)，并将反应物冷却至0℃至5℃。在0℃至5℃搅拌下，将邻甲苯胺(1.0eq.)在30分钟内逐滴加入反应物中以形成灰白浆。对反应混合物(RM)搅拌30min。在-15℃至0℃下将水(相对邻甲苯胺的1.0倍体积)中的NaNO2(1.0eq.)溶液在30分钟内逐批加入反应混合物中。完全添加后，该溶液用于下一步操作。
B罐
在搅拌下，向配备有机械搅拌器、加热套、水冷凝器和添加漏斗的四颈圆底烧瓶中，加入乙醛酸(1.5eq.)、甲氧基胺盐酸盐(1.5eq.)并接着加入水(相对邻甲苯胺的4.0倍体积)以形成澄清的溶液，并将反应混合物在25℃至30℃下进一步搅拌1.0h。在搅拌下向反应物中逐批加入水中(相对邻甲苯胺的6.0倍体积)的碳酸钠(2.0eq.)溶液。在搅拌下，将五水硫酸铜在水中的溶液加入该反应物中，并进一步添加庚烷或异链烷烃(相对邻甲苯胺的3.2倍体积)。然后，在2.0h的时间内将来自A罐的RM缓慢地添加至B罐，保持反应温度在15℃至30℃。通过添加Na2CO3水溶液将pH值保持在6.5至5。允许将反应混合物在25℃至30℃下搅拌2小时，并加入MDC(相对邻甲苯胺的10倍体积)并搅拌15min。将水层和有机层分离，用MDC萃取含水层，并在真空下蒸发合并的有机层，得到棕色物质(纯度基础上产率为77％，HPLC纯度-90％)。
1H NMR(CDC13,TMS)δ(ppm):7.35-7.09(m,4H),4.06(s,3H),2.18(s,3H)。13C NMR(CDCI3,CHCI3)δ(ppm):165.4,149.5,136.1,129.9,129.5,129.3,127.9,129.4,63.9,19.4.MS(m/z)(M-l)+＝192。
实施例2：一步制备(E)-2-甲氧基亚胺-2-(邻甲苯基)乙酸(化合物5)
A罐
在搅拌下，向配备有机械搅拌器、加热套和水冷凝器的四颈圆底烧瓶中加入水(相对邻甲苯胺的3倍体积)、浓盐酸(相对邻甲苯胺的3.0倍体积)，然后将溶液冷却至0℃。在0℃搅拌下，将邻甲苯胺(1.0eq.)在30分钟内逐滴加入反应物中以形成灰白浆，并进一步搅拌30min。在-5℃至0℃下，将水中(相对邻甲苯胺的1.0倍体积)的NaNO2(1.0eq.)溶液在30分钟内逐滴加入反应混合物中。完全添加后，该溶液用于下一步操作。
B罐
在搅拌下，向配备有机械搅拌器、加热套、水冷凝器和添加漏斗的四颈圆底烧瓶中加入乙醛酸(1.5eq.)、甲氧基胺盐酸盐(1.5eq.)和水(相对邻甲苯胺的4.0倍体积)以形成澄清的溶液，将反应混合物冷却至0℃至5℃。在5℃至10℃的搅拌下，将NaOH溶液(48％溶液，1.3eq.)逐滴加入反应物中。完全添加NaOH溶液后，将反应混合物加热至室温并搅拌1.0h。在搅拌下将固体三水乙酸钠(6.0eq.)逐批加入反应混合物中并保持pH值在pH5至7之间。在搅拌下，将水(相对邻甲苯胺的1.0倍体积)中的五水硫酸铜溶液加入反应混合物中，然后添加庚烷(相对邻甲苯胺的5倍体积)。在2.0h的时间内将来自A罐的反应混合物缓慢地添加至B罐，保持反应温度在25℃至30℃，并通过添加乙酸钠将pH值保持在6.5至5之间。完全添加后，允许将反应混合物在25℃至30℃下搅拌2小时。将RM经布氏漏斗过滤，允许滤液沉降，并分离出庚烷层。用MDC(3X 5.0体积)萃取水层，并将有机层与先前过滤的固体混合，然后在减压下蒸馏，得到化合物5的固体棕色物(纯度基础上产率为68％，HPLC纯度91％)。
实施例3：制备(E)-2-甲氧基亚胺-2-(邻甲苯基)乙酸甲酯(化合物6)
向配备有机械搅拌器、空气冷凝器、加热套和水浴的四颈圆底烧瓶中加入在MeOH(相对化合物5的3-5倍体积)中的化合物5(1.0eq.)溶液。在25℃至30℃下，将浓缩的H2SO4(0.8eq.)在15min内缓慢滴加至反应混合物中，并加热至回流温度持续12h。将反应混合物冷却至50℃至55℃，并在1小时内逐批添加水(相对化合物5的3.0倍体积)。完全添加水后，将反应混合物在20℃至25℃下搅拌3h，并用布氏漏斗过滤，用水洗涤固体并对粗产物进行干燥。将粗产物溶解在异丙醇(相对于中间体5的1.43倍体积)中，并将该混合物加热至60℃。将该溶液冷却至室温，搅拌1h，并进一步冷却至-5℃至0℃。将获得的固体在布氏漏斗上过滤并干燥，以获得化合物6(在纯度基础上产率为80％，HPLC纯度97％)。化合物(6)的表征细节如下：
1H NMR(CDC13,TMS)δ(ppm):7.33-7.09(m,4H),4.04(s,3H),3.86(s,3H),2.18(s,3H)。13C NMR(CDCI3,CHCI3)δ(ppm):163.5,150.0,135.9,130.2,129.9,129.3,127.8,125.4,63.7,52.9,19.4.MS(m/z)(M+l)+＝208。
使用甲醇和氯化亚砜也进行了相同的反应。纯度基础上化合物(6)分离后的产率为75％，HPLC纯度为98％。类似地，化合物(5)首先转化为酸氯化物中间体，然后用甲醇处理以产率86％得到化合物(6)，HPLC纯度为94％。
实施例4：制备(E)-2-(2-溴甲基苯基)-2-甲氧基亚氨基乙酸甲酯(化合物7)
在20℃至25℃的搅拌下，向配备有机械搅拌器、空气冷凝器、加热套和油浴的四颈圆底烧瓶中加入EDC(相对于化合物6的5.0倍体积)和1.0eq.的化合物(6)，以得到澄清的溶液。向反应混合物中加入水(相对于化合物6的3.0倍体积)，并搅拌30min。在搅拌下将NaBrO3(1.25eq.)缓慢添加至反应混合物中，以获得澄清的两相溶液，并进一步冷却至5℃至10℃。使用添加漏斗将水中(相对于化合物6的2倍体积)的亚硫酸氢钠溶液(2.0eq.)缓慢滴加到反应物中，将反应温度保持在5℃至10℃持续超过1h。完全添加后，允许将反应混合物升温至20℃至25℃，并进一步加热至70℃至75℃。将反应物冷却至20℃至25℃，分离有机层，并在真空下除去溶剂，得到粗化合物(7)。用IPA对粗化合物重结晶(纯度基础上产率为68％，HPLC纯度为91％)。化合物(7)的表征细节如下：
1H NMR(CDC13,TMS)δ(ppm):7.49-7.34(m,3H),7.15-7.13(m,1H),4.32(s,2H),4.06(s,3H),3.87(s,3H)。13C NMR(CDC13,CHC13)δ(ppm):162.6,148.5,135.3,130.0,129.7,129.4,128.3,128.0,63.4,52.6,30.5.MS(m/z)(M)+＝286。
在催化剂偶氮二异丁腈存在下也进行了同一反应，该反应在一小时内完成(纯度基础上产率-70％，HPLC纯度为97％)。
实施例5：制备式(I)的肟菌酯
在25℃至30℃搅拌下，向配备有机械搅拌器、空气冷凝器、加热套和氮气进口的四颈圆底烧瓶中加入化合物7(1.0eq.)、化合物8(1.05eq.)、丙酮(相对于化合物7的3.0倍体积)、TBAB(0.05eq.)、K2CO3(2.5eq.)。将反应混合物在25℃至30℃下搅拌24小时，并通过硅藻土床(celite bed)进行过滤，用丙酮(相对化合物7的3.0倍体积)洗涤硅藻土床。在40℃至45℃的真空下(15至20Torr)，对复合的有机层进行蒸馏，得到粗化合物。用IPA对粗化合物进行重结晶(纯度基础上产率-88％，HPLC纯度为99％)。化合物(I)的表征细节如下：
1H NMR(CDCI3,TMS)δ(ppm):7.86(bs,1H),7.79-7.77(m,1H),7.59-7.57(m,1H),7.50-7.36(m,4H),7.20-7.18(m,1H),5.14(s,2H),4.02(s,3H),3.81(s,3H),2.21(s,3H)。13C NMR(CDCI3,CHCI3)δ(ppm):163.0,153.3,149.3,136.9,135.8,130.4,129.7,129.1,129.0,128.6,128.5,128.3,127.5,125.3,123.8,122.5,74.7,63.4,52.4,12.1.MS(m/z)(M+l)+＝409。
在更高的温度(40℃到45℃)下也进行了同一反应，该反应在4到6小时完成。也在乙腈或丙腈中进行了反应，式(I)化合物分离后的产率提高到90％，HPLC纯度98.7％。
缩略语
AIBN： 偶氮二异丁腈
CH3COONa： 乙酸钠
CuSO4： 硫酸铜(II)
DIPE： 二异丙基醚
DMA： 二甲基乙酰胺
DMF： 二甲基甲酰胺
EDC： 二氯乙烷
Eq.： 当量
g： 克
h： 小时
H2O： 水
H2SO4： 硫酸
HCl： 盐酸
HCN： 氰化氢
HPLC： 高效液相色谱
IPA： 异丙醇
Isopar-G： 异链烷烃
KBr： 溴化钾
KBrO3： 溴酸钾
KClO3： 氯酸钾
KCN： 氰化钾
K2CO3： 碳酸钾
Kg： 千克
KHCO3： 碳酸氢钾
KHSO3： 亚硫酸氢钾
KI： 碘化钾
KIO3： 碘酸钾
KNO2： 亚硝酸钾
KOH： 氢氧化钾
K2SO3： 亚硫酸钾
L： 升
MCB： 一氯苯
MDC： 二氯甲烷
MeOH： 甲醇
MeONH2.HCl： 甲氧基胺盐酸盐
MIBK： 甲基异丁基酮
mL： 毫升
NaBr： 溴化钠
NaBrO3： 溴酸钠
NaClO3： 氯酸钠
NaCN： 氰化钠
Na2CO3： 碳酸钠
NaHCO3： 碳酸氢钠
NaHSO3： 亚硫酸氢钠
Nal： 碘化钠
NaIO3： 碘酸钠
NaNO2： 亚硝酸钠
NaOBr： 次溴酸钠
NaOH： 氢氧化钠
NBS： N-溴代琥珀酰胺
PTC： 相转移催化剂
R.B.Flask： 圆底烧瓶
RM： 反应混合物
rt： 室温
SOCl2： 氯化亚砜
TBAB： 四正丁基溴化铵
TBACl： 四丁基氯化铵
TBAI： 四丁基碘化铵
Vol： 体积
本发明优点
1.与需要更多步骤的现有技术工艺相比，本发明合成中间体[(E)-2-甲氧基亚氨基]-2-(邻甲苯基)乙酸(化合物5)仅需要一步。
2.本发明的关键原材料诸如邻甲苯胺是常用的起始材料，并且易在商业水平上大规模获得。
3.在发明中(E)-2-甲氧基亚胺-2-(邻甲苯基)乙酸是直接以(E)异构体形式获得，并且它对于进一步转化为肟菌酯是必需的，当与其他文献工艺相比时本发明是不同的且有利。
4.在本发明中，肟菌酯是用较少步骤制得的，总产率为40.2％，而文献中报道的是用许多步骤合成，总产率为19％。
5.本发明不需要使用任何危险的氰化物试剂，因此，本发明的方法是环境友好和安全的。
6.在文献中，步骤f)是在约120℃的较高温度下使用极性高沸点溶剂(诸如DMF、DMA)进行的，这些溶剂很难从肟菌酯中分离出来。高温反应会产生杂质，导致肟菌酯的产率较低(约65％)。然而，本发明是通过在室温(20℃至30℃)使用诸如丙酮等低沸点溶剂来进行，以生产肟菌酯(88％产率)。
7.本发明生产出的肟菌酯产率高(90％)，且化学纯度高(98-99.5％)。

Claims (20)

1.一种用于制备式(I)的肟菌酯的改进方法，
Figure FDA0002463781060000011
包括以下步骤：
a)在酸存在下，通过将具有式(1)的l-氨基-2-甲基苯与碱金属亚硝酸盐进行反应，获得具有式(2)的2-甲基氯化重氮苯；
Figure FDA0002463781060000012
b)在碱存在下，在适当的溶剂或其溶剂的混合物中，通过将具有式(3)的2-氧亚基乙酸与甲氧基胺盐酸盐进行反应，得到具有式(4)的2-甲氧基亚氨基乙酸；
Figure FDA0002463781060000013
c)在酸盐或碱以及金属硫酸盐存在下，在适当的溶剂或其溶剂的混合物中，通过将上述式(2)的化合物与上述式(4)的化合物进行反应，获得具有式(5)的(E)-2-甲氧基亚氨基-2-(邻甲苯基)乙酸；
Figure FDA0002463781060000021
d)在有或没有合适的溶剂或其溶剂的混合物的情况下，通过将上述式(5)的化合物与酸和甲醇进行反应，得到具有式(6)的(E)-2-甲氧基亚氨基-2-(邻甲苯基)乙酸甲酯；
Figure FDA0002463781060000022
e)在有或没有催化剂且有碱存在的情况下，在适当的溶剂或其溶剂的混合物中，通过将上述式(6)的化合物与金属卤化物进行反应，获得具有式(7)的(E)-2-(2-溴甲基苯基)-2-甲氧基亚氨基乙酸甲酯；
Figure FDA0002463781060000023
其中，X＝Cl、Br、I；
f)在有或没有相转移催化剂且有碱存在的情况下，在适当的溶剂或其溶剂的混合物中，通过上述式(7)的化合物与具有式(8)的l-(3-三氟甲基苯基)乙酮肟反应，得到式(I)的肟菌酯
Figure FDA0002463781060000031
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述式(2)是以原位方式制备的。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(a)中使用的所述碱金属亚硝酸盐优选地选自由以下组成的组：亚硝酸钠、亚硝酸钾；最优选为亚硝酸钠。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(a)中的所述酸优选地选自由以下组成的组：盐酸、硫酸；最优选为盐酸。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(b)中的所述碱优选地选自由以下组成的组：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠；最优选为氢氧化钠或碳酸钠。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(b)中使用的所述溶剂选自由以下组成的组：水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、乙二醇等，或其溶剂的混合物；最优选为水。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(c)中的所述酸盐优选地选自由以下组成的组：羧酸，诸如乙酸，的单钠盐或双钠盐、单钾盐或双钾盐；最优选为羧酸的单钠盐或双钠盐。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(c)中的所述碱优选地选自由以下组成的组：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠；最优选为碳酸氢钠。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(c)中的所述金属硫酸盐为硫酸铜。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(c)中的所述溶剂优选地选自由以下组成的组：庚烷、一氯苯、异链烷烃，或其溶剂的混合物；最优选为庚烷或异链烷烃。
11.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(d)中的所述酸优选地选自由有机酸或无机酸组成的组.所述酸更优选地选自硫酸、盐酸、氯化亚砜；最优选为硫酸或氯化亚砜。
12.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(d)中的所述溶剂优选地选自由以下组成的组：一氯苯、二氯乙烷、二氯苯，或其溶剂的混合物。
13.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(e)中的所述金属卤化物优选地选自由以下组成的组：溴酸钠、氯酸钠、碘酸钠、溴酸钾、氯酸钾、碘酸钾、N-溴代琥珀酰胺；最优选为溴酸钠。
14.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(e)中的所述催化剂优选地选自由以下组成的组：溴化钠、溴化钾、碘化钠、碘化钾、偶氮二异丁腈，或其混合物；最优选为偶氮二异丁腈。
15.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤(e)中的所述碱优选地选自由以下组成的组：亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾；最优选为亚硫酸氢钠。
16.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(e)中与水组合的所述溶剂优选地选自由以下组成的组：二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、一氯苯、乙腈、二异丙基醚、乙酸乙酯，或其溶剂的混合物；最优选为二氯乙烷。
17.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(f)中的所述碱优选地选自由以下组成的组：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠；最优选为碳酸钾。
18.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(f)中的所述相转移催化剂优选地选自由以下组成的组：四正丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基氯化铵、碘化钠、碘化钾；最优选为四正丁基溴化铵。
19.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(f)的所述溶剂优选地选自由以下组成的组：丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二甲苯、甲苯、一氯苯、丙腈、乙腈，或其溶剂的混合物；最优选为丙酮。
20.根据权利要求1所述的方法，其中，一个或所有所述步骤是以原位方式进行。
CN201880069221.0A 2017-09-11 2018-08-30 一种用于制备肟菌酯的改进方法 Active CN111295371B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN201721032019 2017-09-11
IN201721032019 2017-09-11
PCT/IN2018/050560 WO2019049167A1 (en) 2017-09-11 2018-08-30 IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF TRIFLOXYSTROBIN

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111295371A true CN111295371A (zh) 2020-06-16
CN111295371B CN111295371B (zh) 2023-11-21

Family

ID=65633702

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880069221.0A Active CN111295371B (zh) 2017-09-11 2018-08-30 一种用于制备肟菌酯的改进方法

Country Status (7)

Country Link
US (1) US11649204B2 (zh)
EP (1) EP3681863A4 (zh)
JP (1) JP7160906B2 (zh)
CN (1) CN111295371B (zh)
BR (1) BR112020004825B1 (zh)
MX (1) MX2020002703A (zh)
WO (1) WO2019049167A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022249003A1 (en) * 2021-05-24 2022-12-01 Hikal Limited An improved process for the preparation of intermediate of trifloxystrobin in single isolation stage

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080171787A1 (en) * 2006-10-06 2008-07-17 Wisconsin Alumni Research Foundation Colchicine neoglycosides and methods for their synthesis and use
WO2013144924A1 (en) * 2012-03-29 2013-10-03 Rallis India Ltd. An improved process for the synthesis of strobilurin fungicides viz trifloxystrobin and kresoxim-methyl

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9018408D0 (en) 1990-08-22 1990-10-03 Ici Plc Fungicides
KR100240198B1 (ko) 1997-08-09 2000-01-15 김충섭 트리플루오프메틸기가 치환된 알케닐기를 갖는 신규의 프로페노 익 에스테르 및 아미드 유도체
GB9908530D0 (en) 1999-04-14 1999-06-09 Novartis Ag Organic compounds
CN103787916B (zh) * 2014-01-15 2016-07-13 京博农化科技股份有限公司 一种肟菌酯的制备方法
WO2017085747A2 (en) 2015-11-19 2017-05-26 Gsp Crop Science Pvt. Ltd, A novel process for the preparation of trifloxystrobin
CN110845358B (zh) 2018-08-20 2022-10-21 南通泰禾化工股份有限公司 一种(e)-2-(2-甲苯基)-2-甲氧亚胺基乙酸甲酯的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080171787A1 (en) * 2006-10-06 2008-07-17 Wisconsin Alumni Research Foundation Colchicine neoglycosides and methods for their synthesis and use
WO2013144924A1 (en) * 2012-03-29 2013-10-03 Rallis India Ltd. An improved process for the synthesis of strobilurin fungicides viz trifloxystrobin and kresoxim-methyl

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
柴兵等: "肟菌酯合成新工艺" *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2020533349A (ja) 2020-11-19
WO2019049167A1 (en) 2019-03-14
US11649204B2 (en) 2023-05-16
CN111295371B (zh) 2023-11-21
BR112020004825A2 (pt) 2020-09-15
MX2020002703A (es) 2020-10-19
BR112020004825B1 (pt) 2023-11-14
JP7160906B2 (ja) 2022-10-25
US20200283373A1 (en) 2020-09-10
EP3681863A1 (en) 2020-07-22
EP3681863A4 (en) 2021-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9604914B2 (en) Process for preparing N-(4-cyclohexyl-3-trifluoromethyl-benzyloxy)-acetimidic acid ethyl ester
JP3343263B2 (ja) フェニルグリオキシル酸エステルのｅ−オキシムエーテルを製造する方法
JP2008510745A (ja) ビフェニルアミン類の製造方法
PL179861B1 (pl) Sposób wytwarzania metyloamidów kwasów a-metoksyiminokarboksylowych,nowe a-ketoestry i nowe a-oksymoetery PL PL PL PL PL PL PL PL
KR101991148B1 (ko) 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드 및 기타 벤즈아미드 화합물의 합성 방법
CN111295371B (zh) 一种用于制备肟菌酯的改进方法
EP2393775B1 (en) Method for producing 2-halogenomethylphenyl acetic acid derivatives
KR20190055837A (ko) 사이클로프로필-치환된 아세토페논의 제조 방법
EP3812369B1 (en) A bromination method for m-diamide compounds
CA3184706A1 (en) Preparation method of phenylisoxazoline compound
TW202222773A (zh) 製備鄰胺苯甲酸／鄰胺苯甲醯胺化合物及其中間產物之方法
CN112851546A (zh) 一种(E)-2-甲基-α-甲氧亚胺基苯乙酸甲酯及其中间体的制备方法
JP4307108B2 (ja) オルトベンジジン化合物の製造法
US20040199002A1 (en) Process for producing(2-nitrophenyl)acetonitrile derivative and intermediate therefor
US11691938B2 (en) Process for preparing 2,6-dialkylphenylacetic acids
US6831197B2 (en) Methods for producing 2-(2-hydroxyphenyl)-2-(alkoxyimino)-N-methylacetamide derivatives
JP4187777B2 (ja) フェニルグリオキシル酸エステル類
JP2003171359A (ja) （２−ニトロ−フェニル）アセトニトリル誘導体の製造方法及びその合成中間体
JP2008533099A (ja) ５−ハロ−２，４，６−トリフルオロイソフタル酸の製造方法
CA2344359A1 (en) Chemical processes
WO2022249003A1 (en) An improved process for the preparation of intermediate of trifloxystrobin in single isolation stage
KR101354175B1 (ko) 2-(3,3-디메톡시)프로파노에이트기로부터 메틸 (ｅ)-2-(3-메톡시)아크릴레이트기의 제조방법
KR100577873B1 (ko) 4-시아노벤조산과 그의 메틸 에스테르 제조방법
JP4104697B2 (ja) フェニルグリオキシル酸エステル類の製造法、それを用いたメトキシイミノアセトアミド誘導体の製造法およびそれらの中間体
TW202417408A (zh) 製備２－氯－３－氟－４－烷氧基－苯胺及２－氟－３－氯苯酚之方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant