KR101991148B1 - 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드 및 기타 벤즈아미드 화합물의 합성 방법 - Google Patents

2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드 및 기타 벤즈아미드 화합물의 합성 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR101991148B1
KR101991148B1 KR1020157011968A KR20157011968A KR101991148B1 KR 101991148 B1 KR101991148 B1 KR 101991148B1 KR 1020157011968 A KR1020157011968 A KR 1020157011968A KR 20157011968 A KR20157011968 A KR 20157011968A KR 101991148 B1 KR101991148 B1 KR 101991148B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
protected
produce
agent
dimethoxy
Prior art date
Application number
KR1020157011968A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20150067326A (ko
Inventor
아미트 타카르
앤드류 지 자일러
앤서니 에프 스쿠프카
제임스 제이 스프링거
브라이스 케이 에싱크
마리오 이 로자노프
Original Assignee
알베마를 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 알베마를 코포레이션 filed Critical 알베마를 코포레이션
Publication of KR20150067326A publication Critical patent/KR20150067326A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101991148B1 publication Critical patent/KR101991148B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/06—Preparation of carboxylic acid amides from nitriles by transformation of cyano groups into carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/14—Preparation of carboxylic acid nitriles by reaction of cyanides with halogen-containing compounds with replacement of halogen atoms by cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

본 발명은 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드
Figure 112015043908217-pct00028

및 기타 화합물 I 의 벤즈아미드의 합성 방법을 제공한다:
Figure 112015043908217-pct00029

(화합물 I)
식 중 R1, R2, R3, 및 R4 는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시를 나타내고; R6 및 R7 은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 보호기, 또는 지향기를 나타냄.

Description

2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드 및 기타 벤즈아미드 화합물의 합성 방법 {PROCESSES FOR THE SYNTHESIS OF 2-AMINO-4,6-DIMETHOXYBENZAMIDE AND OTHER BENZAMIDE COMPOUNDS}
본 발명은 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드 및 기타 벤즈아미드 화합물의 합성 방법에 관한 것이다.
벤즈아미드 화합물은 많은 치료 의약의 합성을 위한 중간체로서 사용된다. 특히, 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드가 미국 특허 번호 3,966,965 에서 알레르기 반응의 과민성 예방용 옥삼산 유도체의 합성을 위한 중간체로서 보고되었다. 더욱 최근의 특허들은 이러한 화합물을 신규한 심혈관제로 가는 길의 귀중한 중간체로서 기재한다 (Resverlogix Corp. 의 U.S. 2008/0188467 및 WO2008/92231).
2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드는 4,6-디메톡시이사토산 무수물로부터 제조되었다. 4,6-디메톡시이사토산 무수물은 또한 4,6-디메톡시안트라닐산과 포스겐의 반응에 의해 제조되었다 (미국 특허 번호 4,191,840 및 Org. Synth. 1947, 27, 45). 상이한 경로는 3,5-디메톡시아닐린을 그것의 히드로클로리드 염으로 전환하고, 그 후 그 염이 옥살릴 클로리드와 반응되어 4,6-디메톡시이사틴이 생성된다. 이사틴은 나트륨 히드록시드 및 수소 퍼옥시드와의 반응에 뒤이은 EDCI/HOBt-매개되는 커플링에 의해 불안정적 카르복실 중간체를 통하여 목표 화합물로 전환되어 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드가 생성된다 (WO 2008/92231).
벤즈아미드 화합물 및 그것의 유도체의 알려진 합성 방법은 종종 불안정적 중간체, 비효율적 공정, 및 경우에 따라, 많은 수의 단계를 수반하여, 상업적 용도에서 받아들일 수 없을 정도로 낮은 수율, 및 받아들일수 없을 정도로 높은 제조 비용을 초래한다. 벤즈아미드 화합물 및 그의 유도체의 상업적으로 실현가능한 제조 방법에 대한 필요가 당 기술분야에서 존재한다.
본 발명은 하나 이상의
Figure 112015043908217-pct00001
(화합물 I)
의 제조 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법을 제공함으로써 상기 필요를 만족시킨다:
(i) 하나 이상의
Figure 112015043908217-pct00002
(화합물 II)
를 하나 이상의 할로겐화제와 조합하여 하나 이상의
Figure 112015043908217-pct00003
(화합물 III)
을 생성하는 단계,
(ii) 하나 이상의 화합물 III 을 하나 이상의 시안화제와 조합하여 하나 이상의
Figure 112015043908217-pct00004
(화합물 IV)
를 생성하는 단계; 및
(iii) 하나 이상의 화합물 IV 를 하나 이상의 수화제 및/또는 하나 이상의 수화 촉매와 조합하여 하나 이상의 화합물 I 을 생성하는 단계,
식 중 R1 및 R5 는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 히드록시, 또는 C1-C6 알콕시를 나타내고;
식 중 R2, R3, 및 R4 는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시를 나타내고;
식 중 R6 및 R7 은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 보호기, 또는 지향기를 나타내고;
식 중 X 는 할로 잔기 또는 할로-유사 잔기를 나타내고;
식 중 R1 및 R5 중 하나 이상은 수소를 나타내고;
다만 화합물 II 에서, R7 은 보호기 또는 지향기를 나타내고,
(1) 단계 (ii) 에 앞서, 하나 이상의 화합물 III 이 하나 이상의 탈보호제와 조합되어 R7 로 표시되는 보호기 또는 지향기가 수소 또는 C1-C6 알킬로 대체되거나, 또는
(2) 단계 (iii) 에 앞서, 하나 이상의 화합물 IV 가 하나 이상의 탈보호제와 조합되어 R7 로 표시되는 보호기 또는 지향기가 수소 또는 C1-C6 알킬로 대체됨.
본 발명은 또한 하나 이상의
Figure 112015043908217-pct00005
(화합물 I)
의 제조 방법으로서,
하기 단계를 포함하는 방법을 제공함으로써 상기 필요를 만족시킨다:
(i) 하나 이상의
Figure 112015043908217-pct00006
(화합물 II)
를 하나 이상의 할로겐화제와 조합하여 하나 이상의
Figure 112015043908217-pct00007
(화합물 III)
을 생성하는 단계,
(ii) 하나 이상의 화합물 III 을 하나 이상의 시안화제와 조합하여 하나 이상의
Figure 112015043908217-pct00008
(화합물 IV)
를 생성하는 단계,
(iii) 하나 이상의 화합물 IV 를 하나 이상의 제 1 침전제와 조합하는 단계; 및
(iv) 하나 이상의 화합물 IV 를 하나 이상의 수화제 및/또는 하나 이상의 수화 촉매와 조합하여 하나 이상의 화합물 I 을 생성하는 단계,
식 중 R1 및 R5 는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 히드록시, 또는 C1-C6 알콕시를 나타내고;
식 중 R2, R3, 및 R4 는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시를 나타내고;
식 중 R6 및 R7 은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 보호기, 또는 지향기를 나타내고;
식 중 X 는 할로 잔기 또는 할로-유사 잔기를 나타내고;
식 중 R1 및 R5 중 하나 이상은 수소를 나타내고;
다만 화합물 II 에서, R7 은 보호기 또는 지향기를 나타내고,
(1) 단계 (ii) 에 앞서, 하나 이상의 화합물 III 이 하나 이상의 탈보호제와 조합되어 R7 로 표시되는 보호기 또는 지향기가 수소 또는 C1-C6 알킬로 대체되거나, 또는
(2) 단계 (iii) 에 앞서, 하나 이상의 화합물 IV 가 하나 이상의 탈보호제와 조합되어 R7 로 표시되는 보호기 또는 지향기가 수소 또는 C1-C6 알킬로 대체됨.
단계 (iv) 에 앞서, 하나 이상의 화합물 IV 가 하나 이상의 제 2 침전제와 조합되어 하나 이상의 화합물 IV 를 침전시키는 방법이 또한 제공된다.
단계 (ii) 에 앞서, 하나 이상의 화합물 III 이 하나 이상의 탈보호제와 조합되어 R7 로 표시되는 보호기 또는 지향기가 수소 또는 C1-C6 알킬로 대체되고, 하나 이상의 화합물 III 이 하나 이상의 제 3 침전제와 조합되어 하나 이상의 화합물 III 을 침전시키는 방법이 또한 제공된다.
단계 (iii) 에 앞서, 하나 이상의 화합물 IV 가 하나 이상의 탈보호제와 조합되어 R7 로 표시되는 보호기 또는 지향기가 수소 또는 C1-C6 알킬로 대체되고, 하나 이상의 화합물 IV 가 하나 이상의 제 3 침전제와 조합되어 하나 이상의 화합물 IV 를 침전시키는 방법이 또한 제공된다.
하나 이상의 화합물 II 가 하기 단계를 포함하는 과정에 의해 생성되는 방법이 또한 제공된다:
하나 이상의
Figure 112015043908217-pct00009
(화합물 V)
를 하나 이상의 보호제와 조합하여 하나 이상의 화합물 II 를 생성하는 단계,
화합물 V 에서, R1 및 R5 는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 히드록시, 또는 C1-C6 알콕시를 나타내고; R2, R3, 및 R4 는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시를 나타내고; R6' 및 R7' 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬을 나타냄.
본 발명의 하나의 구현예에서, X 는 할로 잔기 또는 할로-유사 잔기를 나타낸다.
또다른 구현예에서, R1, R2, R3, R4, 또는 R5 중 하나 이상은 C1-C6 알콕시를 나타낸다.
또다른 구현예에서, R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 둘 이상은 각각 독립적으로 C1-C6 알콕시를 나타낸다.
또다른 구현예에서, R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 셋 이상은 각각 독립적으로 C1-C6 알콕시를 나타낸다.
또다른 구현예에서, R2 및 R4 는 각각 독립적으로 C1-C6 알콕시를 나타내고, R1 및 R3 은 각각 수소를 나타낸다.
하나의 구현예에서, C1-C6 알콕시는 메톡시이다.
하나의 구현예에서, 화합물 II 에서, R2 및 R4 는 각각 독립적으로 C1-C6 알콕시를 나타내고, R1 및 R3 은 각각 수소를 나타내고, R7 은 트리플루오로아세틸을 나타낸다.
하나의 구현예에서, 본 발명에 따른 방법은 하기 단계를 포함한다:
(i) 3,5-디메톡시아닐린을 보호제로 보호하여 보호된 3,5-디메톡시아닐린을 생성하는 단계;
(ii) 보호된 3,5-디메톡시아닐린을 할로겐화제로 할로겐화하여 할로겐화된 보호된 3,5-디메톡시아닐린을 생성하는 단계;
(iii) 할로겐화된 보호된 3,5-디메톡시아닐린을 시안화제로 시안화하여 시안화된 보호된 3,5-디메톡시아닐린을 생성하는 단계;
(iv) 시안화된 보호된 3,5-디메톡시아닐린을 탈보호하는 단계; 및
(v) 탈보호된 시안화된 3,5-디메톡시아닐린을 수화시켜 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드를 생성하는 단계.
하나의 구현예에서, 본 발명에 따른 방법은 하기 단계를 포함한다:
(i) 3,5-디메톡시아닐린을 보호제로 보호하여 보호된 3,5-디메톡시아닐린을 생성하는 단계;
(ii) 보호된 3,5-디메톡시아닐린을 할로겐화제로 할로겐화하여 할로겐화된 보호된 3,5-디메톡시아닐린을 생성하는 단계;
(iii) 할로겐화된 보호된 3,5-디메톡시아닐린을 시안화제로 시안화하여 시안화된 보호된 3,5-디메톡시아닐린을 생성하는 단계;
(iv) 시안화된 보호된 3,5-디메톡시아닐린을 탈보호하고 침전을 유도하여 시안화된 3,5-디메톡시아닐린을 포함하는 침전물을 생성하는 단계; 및
(v) 시안화된 3,5-디메톡시아닐린을 포함하는 침전물을 수화시켜 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드를 생성하는 단계.
하나의 구현예에서, 본 발명에 따른 방법은 하기 단계를 포함한다:
(i) 3,5-디메톡시아닐린을 보호제로 보호하여 보호된 3,5-디메톡시아닐린을 생성하는 단계;
(ii) 보호된 3,5-디메톡시아닐린을 할로겐화제로 할로겐화하여 할로겐화된 보호된 3,5-디메톡시아닐린을 생성하는 단계;
(iii) 할로겐화된 보호된 3,5-디메톡시아닐린을 시안화제로 시안화하여 시안화된 보호된 3,5-디메톡시아닐린을 생성하는 단계;
(iv) 시안화된 보호된 3,5-디메톡시아닐린을 탈보호 및 침전시켜 시안화된 3,5-디메톡시아닐린을 포함하는 제 1 침전물을 생성하는 단계;
(v) 시안화된 3,5-디메톡시아닐린을 포함하는 제 1 침전물을 재침전시켜 시안화된 3,5-디메톡시아닐린을 포함하는 제 2 침전물을 생성하는 단계; 및
(vi) 시안화된 3,5-디메톡시아닐린을 포함하는 제 2 침전물을 수화시켜 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드를 생성하는 단계.
또다른 구현예에서, 본 발명에 따른 방법은 하기 단계를 포함한다:
(i) 3,5-디메톡시아닐린을 보호제로 보호하여 보호된 3,5-디메톡시아닐린을 생성하는 단계;
(ii) 보호된 3,5-디메톡시아닐린을 할로겐화제로 할로겐화하여 할로겐화된 보호된 3,5-디메톡시아닐린을 생성하는 단계;
(iii) 할로겐화된 보호된 3,5-디메톡시아닐린을 탈보호하여 할로겐화된 3,5-디메톡시아닐린을 생성하는 단계;
(iv) 할로겐화된 3,5-디메톡시아닐린을 침전시키는 단계;
(v) 할로겐화된 3,5-디메톡시아닐린을 시안화제로 시안화하여 시안화된 3,5-디메톡시아닐린을 생성하는 단계;
(vi) 시안화된 3,5-디메톡시아닐린을 침전시키는 단계; 및
(vii) 침전된 시안화된 3,5-디메톡시아닐린을 수화시켜 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드를 생성하는 단계.
본원에서 사용되는 "시아노" 또는 "니트릴" 은 -CN 을 나타낸다.
본원에서 사용되는 할로 잔기 또는 할로-유사 잔기는 클로로 (Cl), 브로모 (Br), 요오드 (I), 트리플레이트 (-OTf), 토실레이트 (-OTs), 또는 메실레이트 (-OMs) 를 나타낸다.
본원에서 사용되는 "알킬" 은 포화 선형, 분지형, 또는 시클릭, 일차, 이차, 또는 삼차 탄화수소를 나타낸다.
본원에서 사용되는 "히드록시" 는 히드록실 (-OH) 잔기를 나타낸다.
본원에서 사용되는 "알콕시" 또는 "알킬옥시" 는 산소 잔기가 부착된 알킬 잔기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, sec-부톡시, t-부톡시, 펜톡시, n-헥실옥시 등을 나타낸다.
본원에서 사용되는 "카르복스아미드" 또는 "아미드" 는 -CONH2 를 나타낸다.
본원에서 사용되는 "중간체" 는 화합물 II, III, 또는 IV 중 임의의 것을 나타낸다.
또다른 양상에서, 본 발명은 화합물 I 의 합성에서 생성되는 하나 이상의 중간체의 침전 및/또는 재침전 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 둘 이상의 방법 단계를 원-포트 프로세스 (one-pot process) 로 수행하는 것을 포함하는 화합물 I 의 합성 방법을 제공한다.
하나의 구현예에서, 본원에 기재된 보호, 할로겐화, 시안화, 및 탈보호 단계는 원-포트 프로세스로 수행된다.
유기 합성 분야의 통상의 기술자는 본원에 기재 또는 예시된 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드의 유사체 또는 유도체의 제조 방법을 따를 수 있다고 이해된다. 본 발명의 목적은 여러 치료 의약 화합물, 예컨대 심혈관제의 중간체로서 유용한 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드의 신규한 개선된 합성 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 이들 및 기타 특색은 이어지는 설명, 도면, 및 첨부된 청구항으로부터 더욱 명백해질 것이다.
도 1 은 본 발명에 따른 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드의 제조 방법의 도시이다.
도 2 는 본 발명에 따른 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드의 또다른 제조 방법의 도시이다.
상기 도면 각각에서, 유사한 숫자가 사용되어 여러 도면에서 유사한 또는 기능적으로 유사한 부분을 언급한다.
보호 단계
하나 이상의 화합물 V 를 하나 이상의 보호제와 조합하여 하나 이상의 화합물 II 를 생성하는 단계를 포함하는 과정에 의해 하나 이상의 화합물 II 가 생성되는 방법 단계는 "보호 단계 (protecting step)" 로 언급될 수 있다.
"보호제 (Protecting agent)" 는 관능기를 원치 않는 반응으로부터 보호하는 임의의 화합물 또는 화합물의 군을 나타낸다. 예를 들어, 보호제는 화합물 II 의 생성 동안 화합물 V 의 R5 를 보호할 수 있거나, 또는 할로겐화 단계 동안 화합물 II 의 R5 를 보호할 수 있다.
"보호성 기 (Protective group)" 또는 "보호기 (protecting group)" 는 화합물 II, III, IV, 또는 I 에 부착되는 보호제 또는 보호제의 일부를 나타낸다. 보호기는 다관능성 화합물 내의 반응성 자리를 선택적으로 차단하여 합성 화학에서 그것과 관습적으로 연관되는 의미에서 또다른 보호되지 않은 반응성 자리에서 화학 반응이 선택적으로 일어날 수 있다. 본 발명의 특정 방법은 반응물에 존재하는 반응성 질소를 차단하는 보호성 기에 의존한다. 바람직하게는 보호기는 하기 특징을 나타낸다: (i) 요망되는 관능기와 선택적으로 반응하여 보호가 요망되는 예상되는 반응에 안정적인 보호된 기질을 양호한 수율로 초래하고; (ii) 보호된 기질로부터 선택적으로 제거가능하여 요망되는 관능기를 초래하고; (iii) 그러한 예상되는 반응에서 존재하는 또는 생성되는 기타 관능기(들)과 화합성인 시약에 의해 양호한 수율로 제거가능하다. "지향기 (directing group)" 는 화합물의 반응성에 영향을 미쳐서 화합물을 수반하는 화학 반응이 화합물의 위치선택성이 변경되어 일어날 수 있게 하는 보호제 또는 보호제의 일부를 나타낸다. 매우 다양한 보호기/지향기가 유기 합성 분야의 통상의 기술자에게 알려져 있다. 적합한 보호기/지향기의 비제한적 예를 Wuts et al. (2007) Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York) 에서 찾을 수 있다. 예를 들어, 용어 "아미노-보호기" 및 "질소 보호기" 는 본원에서 호환되게 사용되고, 합성 절차 동안 질소 원자를 원하지 않는 반응에 대항해 보호하기 위한 유기 기를 언급한다. 보호제를 언급할 때, 통상의 기술자는 보호제의 일부, 즉 보호기가, 보호될 화합물에 부착될 것을 이해할 것이다. 대안적으로, 보호기를 언급할 때, 통상의 기술자는 결과적인 보호기를 달성하는 필수적 보호제를 추론할 수 있을 것이다. 예를 들어, 트리플루오로아세트산 무수물이 보호제로서 언급될 수 있고, 이 경우에 트리플루오로아세틸이 보호기이다. 또다른 예에서, 산 클로리드가 보호제로서 언급될 수 있고; 예를 들어 벤조일 클로리드가 보호제로서 언급될 수 있고, 이 경우에 벤조일이 보호기이다. 이와 같이, 본 발명의 목적을 위해, "보호기", "지향기", "보호성 기", 또는 "보호제" 는 호환되게 사용될 수 있고, 통상의 기술자는 보호제와 보호기 또는 지향기의 관계를 이해할 것이다. 보호제를 언급할 때 그것은 결과적인 보호기 또는 지향기를 모두 포함하고, 보호기 또는 지향기를 언급할 때, 그것은 또한 결과적인 보호기를 생성하는 보호제를 모두 포함한다. 비제한적 예시적 보호제 또는 그것의 상응하는 보호기 또는 지향기는 아세틸, 모노할로아세틸, 디할로아세틸, 및 트리할로아세틸 (여기서 디할로아세틸 및 트리할로아세틸 기 각각에 대한 할로 잔기는 동일 또는 상이할 수 있음), 아세타미도, 벤질 (Bn), 벤조일 (Bz), 벤질옥시카르보닐 (카르보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 (BOC), t-부틸디메틸실릴 (TBDMS), 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc), 기타 유사한 보호기, 및 그들의 조합을 포함한다. 용어 "보호된 (protected)" 은 그것의 관능기 중 하나 이상이 보호기 또는 지향기인 화합물을 나타낸다.
하나의 구현예에서, 보호기 또는 지향기는 아세틸이다.
또다른 구현예에서, 보호기 또는 지향기는 모노할로아세틸이다.
또다른 구현예에서, 보호기 또는 지향기는 디할로아세틸이다.
또다른 구현예에서, 보호기 또는 지향기는 트리할로아세틸이다.
또다른 구현예에서, 보호기 또는 지향기는 트리플루오로아세틸이다. 트리플루오로아세틸 보호/지향기는 할로겐화 단계 동안 아세틸 보호/지향기보다 개선된 선택성을 초래한다는 것이 발견되었다.
하나의 구현예에서, 화합물 I 의 합성을 위한 준비는 화합물 V 를 하나 이상의 보호제와 조합하여 보호된 화합물 II 를 생성하는 단계를 포함한다. 유기 합성 분야의 통상의 기술자는 본원에 기재 또는 예시된 방법을 따라서 이미 보호된 화합물 II 를 제공하는 것, 또는 화합물 V 를 보호하여 보호된 화합물 II 를 생성하는 것이 화합물 I 의 합성에 필수적인지 여부를 확인할 수 있다고 이해될 것이다. 보호 단계 반응은 임의의 반응 시간, 압력, 온도, 용매, pH 조건, 농도, 시약 비율/양, 및 요망되는 보호/지향 효과를 제공하는데 적합한 임의의 기타 화학 반응 조건 하에 수행될 수 있다. 통상의 기술자는, 본 명세서의 교시가 제공되는 경우, 반응 시간, 압력, 온도, 용매, pH 조건, 농도, 시약 비율/양, 및 보호 단계에 적합한 임의의 기타 화학 반응 조건을 결정 및/또는 최적화할 수 있다고 이해된다.
하나의 예에서, 화합물 I 은 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드이고, 화합물 V 는 3,5-디메톡시아닐린이다. 도 1 에 나타난 바와 같이, 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드의 합성은 3,5-디메톡시아닐린을 하나 이상의 보호제로 보호하여 보호된 화합물 II 를 생성하는 단계를 포함한다.
Figure 112015043908217-pct00010
이러한 예에서 보호 단계는 톨루엔 중 트리에틸아민을 사용하여 3,5-디메톡시아닐린을 트리플루오로아세트산 무수물과 조합하여 보호된 화합물 II 를 생성하는 것을 포함하거나, 또는 이러한 예에서 3,5-디메톡시아닐린은 3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐리드를 생성한다. 톨루엔 대신, 또는 그에 더하여, 메틸 삼차-부틸 에테르 (MtBE) 가 용매로서 사용될 수 있다. 기타 적합한 용매가 또한 사용될 수 있다. 이 공개의 교시가 제공되는 경우, 통상의 기술자는 하나 이상의 기타 적합한 용매를 선택할 수 있다.
하나의 구현예에서, 톨루엔 또는 기타 용매를 포함하는 용액은 수성 세정에 뒤이어 다음 단계, 즉 할로겐화 단계에 직접 이용된다.
또다른 구현예에서, 톨루엔 또는 기타 용매를 포함하는 용액은 임의의 수성 세정 없이 다음 단계, 즉 할로겐화 단계에 직접 이용된다.
대안적으로, 통상의 기술자는 화합물 II 의 할로겐화 전에 톨루엔 또는 기타 용매 및/또는 기타 중간체를 제거, 감소, 또는 증가시키고/거나 물을 제거 (예를 들어 톨루엔 또는 기타 용매 및 물의 공비 증류를 통해 물을 제거) 할 수 있다.
출발 화합물 II 및 합성될 요망되는 벤즈아미드 화합물 I 에 따라, 특정 관능기가 보호될 필요가 있을 수 있다. 통상의 기술자는 임의의 알려진 방법을 사용하여 할로겐화, 시안화, 및/또는 수화 단계 동안 화합물 II 의 특정 관능기(들)을 원치 않는 반응으로부터 보호할 수 있다.
보호된 화합물 II 를 제공하는 것이 요구되지 않을 수 있다.
할로겐화 단계
하나 이상의 화합물 II 를 하나 이상의 할로겐화제와 조합하여 하나 이상의 화합물 III 을 생성하는 단계를 포함하는 과정에 의해 하나 이상의 화합물 III 이 생성되는 방법 단계는 할로겐화 단계로 언급될 수 있다.
"할로겐화제 (Halogenating agent)" 는 화합물 II 와 반응하여 하나 이상의 할로 잔기, 할로-유사 잔기를 부가하거나, 또는 화합물 II 의 R1, R2, R3, R4, 또는 R5 중 하나 이상을 하나 이상의 할로 잔기 또는 할로-유사 잔기로 치환할 수 있는 임의의 화합물을 나타낸다.
"할로-유사 (Halo-like)" 잔기는 반응성의 면에서 할로 잔기와 유사하게 행동하는 임의의 기를 나타낸다. 할로-유사 잔기의 예는 트리플레이트 (-OTf), 메실레이트 (-OMs), 및 토실레이트 (-OTs) 를 포함한다.
적합한 할로겐화제의 예는 I2, ICl, IC13, IBr, Br2, BrCl, Cl2, N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드 (NBS), 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 (DBDMH), TsCl, 토실 무수물, MsCl, 트리플릭 클로리드, 및 트리플산 무수물을 포함한다. 유기 합성 분야의 통상의 기술자는 대체 할로겐화제를 이용할 수 있다. 바람직하게는, 사용되는 할로겐화제의 양은 요망되는 생성물과 화학량론적일 것이며, 이는 통상의 기술자에게 익숙하다.
하나의 구현예에서, 할로겐화제는 NBS 이다.
하나의 구현예에서, 할로겐화제는 N-클로로숙신이미드이다.
또다른 구현예에서, 할로겐화제는 DBDMH 이다.
또다른 구현예에서, 할로겐화제는 I2, ICl, IC13, IBr, Br2, BrCl, 및 Cl2 로부터 선택된다.
또다른 구현예에서, 할로겐화제는 TsCl, 토실 무수물, MsCl, 트리플릭 클로리드, 및 트리플산 무수물로부터 선택된다.
이 명세서의 교시가 제공되는 경우, 통상의 기술자는 반응 시간, 압력, 온도, 용매, pH 조건, 농도, 시약 비율/양, 및 화합물 II 에 하나 이상의 할로 잔기 또는 할로-유사 잔기를 부가하는 할로겐화 단계에 적합한 임의의 기타 화학 반응 조건을 결정 및/또는 최적화할 수 있다고 이해된다.
하나의 구현예에서, 할로겐화 단계는 선택되는 용매의 빙점 초과 및 비등점 미만의 임의의 온도 범위에서 수행될 수 있다. 할로겐화제에 적용되었을 때 화합물 II 의 용해도를 고려하여 온도 및 용매 조건을 최적화하는 것이 바람직하다.
하나의 구현예에서, 온도 범위는 약 -65 ℃ 내지 약 100 ℃ 이다.
하나의 또다른 구현예에서, 온도 범위는 약 -65 ℃ 내지 약 50 ℃ 이다.
또다른 구현예에서, 온도 범위는 약 -65 ℃ 내지 약 10 ℃ 이다.
또다른 구현예에서, 온도 범위는 약 -10 ℃ 내지 약 10 ℃ 이다.
또다른 구현예에서, 온도 범위는 약 -10 ℃ 내지 약 5 ℃ 이다.
또다른 구현예에서, 온도 범위는 약 -5 ℃ 내지 약 5 ℃ 이다.
또다른 구현예에서, 온도 범위는 약 0 ℃ 내지 약 5 ℃ 이다.
하나의 구현예에서, 도 1 에 나타낸 바와 같이, 보호된 아닐린 (3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐리드) 화합물은 약 -5 ℃ 내지 0 ℃ 의 온도 범위에서 나타낸 바와 같은 하나 이상의 할로겐화제, N-브로모숙신이미드 (NBS) 와 반응되어 할로 이성질체 (예를 들어 브로모-3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐리드 이성질체) 를 생성한다.
Figure 112015043908217-pct00011
도시된 바와 같이, 할로겐화 단계 용매는 톨루엔을 포함할 수 있다. 톨루엔 대신, 또는 그에 더하여, MtBE 및/또는 디메틸아세타미드 (DMAc) 가 할로겐화 단계 용매로서 사용될 수 있다. 기타 적합한 할로겐화 단계 용매가 또한 사용될 수 있다. 이 공개의 교시가 제공되는 경우, 통상의 기술자는 하나 이상의 기타 적합한 용매를 선택할 수 있다.
할로겐화 단계는 다양한 할로 이성질체를 생성한다. 예를 들어, 도 1 에 도시된 바와 같이, 할로겐화 단계는 할로, 또는 나타낸 바와 같이, 브로모가 4-위치, 2-위치, 2- 및 4- 위치 둘다, 및 2- 및 6- 위치 둘다에 있는 이성질체를 생성할 수 있다. 화합물 II, 할로겐화제 및 사용되는 조건에 따라 기타 이성질체가 생성될 수 있다고 이해된다.
본 발명의 방법의 이점은 할로겐화 단계로부터 생성되는 임의의 또는 모든 이성질체의 존재에도 불구하고, 요망되는 2-시아노 이성질체 (화합물 IV) 가 시안화 단계 동안 생성되는 점이다.
하나의 구현예에서, 할로겐화 반응의 완료에 뒤이어, 숙신이미드 부산물이 기술분야에 알려진 임의의 알려진 수단에 의해, 예컨대 물로 뱃치 (batch) 를 세정하여 제거된다.
또다른 구현예에서, 용매, 예를 들어, 톨루엔은 임의의 알려진 방법 예컨대 증류 또는 진공을 사용하여 제거될 수 있다.
또다른 구현예에서, 용매 교환이 N',N'-디메틸포름아미드 (DMF) 로 완료된다.
또다른 구현예에서, DMF 중 브롬화된, 보호된 아닐린 (브로모-3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐리드) 의 용액이 시안화 단계에서 사용된다.
또다른 구현예에서, 할로겐화 단계는 3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐리드를 하나 이상의 할로겐화제 예컨대 클로로벤젠 중 N-브로모숙신이미드 (NBS) 와 반응시켜 2-브로모-3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐리드 및 그것의 이성질체를 생성하는 것을 포함한다.
Figure 112015043908217-pct00012
하나의 구현예에서, 이성질체는 시안화 단계 전에 용액으로부터 제거 또는 분리될 수 있다.
또다른 구현예에서, 이성질체는 후속 반응 공정을 수행하기 전에 용액으로부터 제거 또는 분리되지 않는다.
보호 단계 및 보호제의 선택이 화합물 III 의 위치선택성을 개선할 수 있다고 밝혀졌다. 하나의 구현예에서, 보호제는 기타 이성질체 예컨대 4-할로 이성질체보다 높은 화합물 III 의 2-할로 이성질체의 위치선택성을 초래하거나, 개선한다.
하나의 구현예에서, 할로 잔기는 브로모이다.
시안화 단계
하나 이상의 화합물 III 을 하나 이상의 시안화제와 조합하여 하나 이상의 화합물 IV 를 생성하는 단계를 포함하는 과정에 의해 화합물 IV 가 생성되는 방법 단계는 본원에서 시안화 단계로 언급된다.
하나의 구현예에서, 시안화 단계는 할로겐화 단계의 할로-이성질체를 하나 이상의 시안화제와 조합하여 시아노-이성질체를 생성하는 것을 포함한다.
하나의 구현예에서, 도 1 에 예시된 바와 같이, DMF 중, 2-브로모-3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐리드를 포함하는, 화합물 III 의 브로모-이성질체는 약 98℃ 내지 약 120 ℃ 의 온도 범위에서 구리 (I) 시아니드와 조합되어 2-아미노-4,6-디메톡시벤조니트릴을 생성한다. 기타 이성질체가 또한 생성될 수 있다. 또다른 구현예에서, K4Fe(CN)6 이, 100 mole% 초과의 적합한 촉매 예컨대 CuI 와 함께, 시안화제로서 사용된다.
하나의 구현예에서, DMF 은 임의의 알려진 수단 예컨대 증류를 사용하여 제거되어 뱃치가 농축된다.
또다른 구현예에서, 농축된 DMF 용액은 에틸렌디아민 및 물의 용액 내로 전달되어 탈보호 단계 및 구리 염의 제거를 수행한다.
본원에 개시된 범위의 상한에 가까운 온도에서의 화합물 IV 의 단리는 본원에 개시된 범위의 하한에 가까운 수율을 초래한다는 것이 발견되었다.
또다른 구현예에서, 화합물 IV, 예컨대 2-아미노-4,6-디메톡시벤조니트릴은 여과에 의해 단리되고 질소의 스트림 하에 건조된다.
본 발명의 방법에 관한 본원의 교시를 사용하여, 2-이성질체는 용액으로부터 단리 또는 침전되지만, 선호되지 않는 이성질체는 용액으로부터 단리되지 않는다. 본 발명의 이점은 요망되는 이성질체는 단리되고, 불순물로 여겨지는 요망되지 않는 이성질체 (4-, 2-/4-, 및 2-/6- 이성질체) 는 단리되지 않는 점이다.
하나의 구현예에서, 시안화 단계는 2-아미노-4,6-디메톡시벤조니트릴을 침전시키는 것을 포함한다. 제공된 방법은 요망되는 2-아미노-4,6-디메톡시벤조니트릴 중간체 생성물의 침전을 초래하여, 더 적은 이성질체 불순물을 초래한다. 이와 같이, 원-포트 프로세스는 각각 중간 반응에서 정제 및 단리할 필요 없이 개선된 효율을 위해 비용 및 시간 인자를 개선한다.
하나의 구현예에서, 화합물 IV 는 하나 이상의 탈보호제 및 제 1 침전제, 예컨대 에틸렌디아민 및 물과 조합된다. 이 구현예에서, 트리플루오로아세틸 기의 탈보호 또는 제거 단계 후에, 선호되는 이성질체, 즉 2-아미노-4,6-디메톡시벤조니트릴은 용액으로부터 침전되지만, 기타 이성질체는 용액에 남는다.
시안화 단계는 임의의 반응 시간, 압력, 온도, 용매, pH 조건, 농도, 시약 비율/양, 및 화합물 III 에 하나 이상의 시아노 (-CN) 잔기를 부가하거나 화합물 III 상의 하나 이상의 할로 잔기를 하나 이상의 시아노 기로 대체하는데 적합한 임의의 기타 화학 반응 조건 하에 수행될 수 있다. 통상의 기술자는 반응 시간, 압력, 온도, 용매, pH 조건, 농도, 시약 비율/양, 및 시안화 단계에 적합한 임의의 기타 화학 반응 조건을 결정 및/또는 최적화할 수 있다고 이해된다.
하나의 구현예에서, 시안화 단계 동안 온도 범위는 약 50 ℃ 내지 약 155 ℃ 일 수 있다.
또다른 구현예에서, 시안화 단계 동안 온도 범위는 약 50 ℃ 내지 약 120 ℃ 일 수 있다.
또다른 구현예에서, 시안화 단계 동안 온도 범위는 약 50 ℃ 내지 약 105 ℃ 일 수 있다.
또다른 구현예에서, 시안화 단계 동안 온도 범위는 약 98 ℃ 내지 약 105 ℃ 일 수 있다.
"시안화제 (Cyanating agent)" 는 화합물 III 과 반응할 때 하나 이상의 할로 잔기를 시아노 기로 대체하거나 또는 화합물 III 에 하나 이상의 시아노 잔기를 부가하는 임의의 화합물을 나타낸다. 시안화제의 비제한적 예는 Zn(CN)2, CuCN, NaCN, KCN, Cu(CN)2, Ni(CN)2, 철 시아니드 및 기타 유사한 물질을 포함한다. 시안화는 촉매의 존재 또는 부재 하에 수행될 수 있고, 예를 들어, 시안화제는 촉매를 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 시안화제는 CuCN 이다.
또다른 구현예 시안화제는 K4Fe(CN)6 및 CuI 을 포함한다.
또다른 구현예 시안화제는 Na4Fe(CN)6 및 CuBr 을 포함한다.
또다른 구현예 시안화제는 K4Fe(CN)6 및 CuBr 을 포함한다.
또다른 구현예 시안화제는 Na4Fe(CN)6 및 CuI 을 포함한다.
탈보호 단계
R7 로 표시되는 보호기 또는 지향기가 대체되어 R7 이 수소 또는 C1-C6 알킬을 나타내는 방법 단계는 본원에서 탈보호 단계로 언급된다.
"탈보호 (Deprotecting)" 는 하나 이상의 보호기 또는 지향기의 제거를 나타낸다. "탈보호제 (Deprotecting agent)" 는 하나 이상의 보호기 또는 지향기를 제거할 수 있는 임의의 화합물을 나타낸다. 화합물을 탈보호하는 다양한 방법 및 조건이 통상의 기술자에게 일반적으로 알려져 있다. 탈보호제의 비제한적 예는 에틸렌디아민, 암모니아, 에탄올아민, 및 메틸아민을 포함한다.
하나의 구현예에서, 탈보호 단계는 시안화 단계 전에 수행된다.
하나의 구현예에서, 탈보호 단계는 시안화 단계 후에 수행된다.
하나의 구현예에서, 탈보호 단계는 시안화 단계와 동시에 수행된다.
탈보호 단계는 또한 부분적으로 시안화 단계 전에 및/또는 부분적으로 시안화 단계 동안 및/또는 부분적으로 시안화 단계 후에 수행될 수 있다.
본 발명의 이점은 시안화 단계 및 탈보호 단계 및 침전 단계 중 임의의 것이 원-포트 프로세스로 수행될 수 있는 점이다.
침전 단계
하나 이상의 화합물 III 이 하나 이상의 제 3 침전제와 조합되거나, 또는 하나 이상의 화합물 IV 가 하나 이상의 제 1 또는 제 3 침전제와 조합되는 방법 단계는 본원에서 침전 단계로 언급된다.
본원에서 사용되는 "제 1 침전제" 는 화합물 IV 가 용액으로부터 침전되는 것을 촉진 또는 야기하는 임의의 물질을 나타낸다. 결과적인 침전물은 결정질 구조 및/또는 무정형 구조를 포함할 수 있다. 적합한 제 1 침전제의 비제한적 예는 물이다. 이 명세서의 교시에 비추어, 기타 적합한 제 1 침전제는 통상의 기술자에게 익숙할 것이다.
본원에서 사용되는 "제 3 침전제" 는 임의의 적합한 비-극성 용매 또는 화합물 III 또는 화합물 IV 가 용액으로부터 침전되는 것을 촉진 또는 야기하는 기타 적합한 물질을 나타낸다. 결과적인 침전물은 결정질 구조 및/또는 무정형 구조를 포함할 수 있다. 적합한 제 3 침전제의 비제한적 예는 헵탄이다. 이 명세서의 교시에 비추어, 기타 적합한 제 3 침전제는 통상의 기술자에게 익숙할 것이다.
하나의 구현예에서, 탈보호 및 침전은 동일한 단계에서 수행된다.
하나의 구현예에서, 에틸렌디아민 및 헵탄이 사용되어 화합물 III 의 탈보호 및 침전을 촉진한다.
하나의 구현예에서, 암모니아 및 헵탄이 사용되어 화합물 III 의 탈보호 및 침전을 촉진한다.
하나의 구현예에서, 에탄올아민 및 헵탄이 사용되어 화합물 III 의 탈보호 및 침전을 촉진한다.
하나의 구현예에서, 메틸아민 및 헵탄이 사용되어 화합물 III 의 탈보호 및 침전을 촉진한다.
하나의 구현예에서, 에틸렌디아민 및 물이 사용되어 화합물 IV 의 탈보호 및 침전을 촉진한다.
하나의 구현예에서, 암모니아 및 물이 사용되어 화합물 IV 의 탈보호 및 침전을 촉진한다.
하나의 구현예에서, 에탄올아민 및 물이 사용되어 화합물 IV 의 탈보호 및 침전을 촉진한다.
하나의 구현예에서, 메틸아민 및 물이 사용되어 화합물 IV 의 탈보호 및 침전을 촉진한다.
하나의 구현예에서, 침전 단계는 시안화 및 탈보호 단계 후에 수행된다.
대안적으로, 통상의 기술자는 본 발명의 방법 동안 임의의 요망되는 시점에 화합물 III 또는 IV 의 중간체 생성물을 침전 및/또는 단리할 수 있다.
재-침전 단계
하나 이상의 화합물 IV 가 하나 이상의 제 2 침전제와 조합되는 임의적 방법 단계는 본원에서 "재-침전 단계 (re-precipitating step)" 로 언급된다.
본원에서 사용되는 "제 2 침전제" 는 본 발명에 따라, 제 1 침전제 또는 제 3 침전제에 의한 화합물 IV 의 하나 이상의 이전 침전에 뒤이어, 화합물 IV 가 용액으로부터 침전되는 것을 촉진 또는 야기하는 임의의 물질을 나타낸다. 결과적인 침전물은 결정질 구조 및/또는 무정형 구조를 포함할 수 있다. 적합한 제 2 침전제의 비제한적 예는 이소프로필 알코올이다. 이 명세서의 교시에 비추어, 기타 적합한 제 2 침전제는 통상의 기술자에게 익숙할 것이다.
본 발명의 방법에서, 재-침전 단계는 또한 화합물 IV 침전물의 정제를 초래할 수 있다.
수화 단계
하나 이상의 화합물 IV 를 하나 이상의 수화제 및/또는 하나 이상의 수화 촉매와 조합하여 하나 이상의 화합물 I 을 생성하는 단계를 포함하는 과정에 의해 화합물 I 이 생성되는 방법 단계는 본원에서 수화 단계로 언급된다.
하나의 구현예에서, 수화 단계는 화합물 IV 를 하나 이상의 수화제 및/또는 하나 이상의 수화 촉매와 조합하여 하나 이상의 화합물 I 을 생성하는 것을 포함한다.
수화 단계 반응은 임의의 반응 시간, 압력, 온도, 용매, pH 조건, 농도, 시약 비율/양, 및 하나 이상의 시아노 잔기를 화합물 IV 로부터 제거 또는 치환하는데 적합한 임의의 기타 화학 반응 조건 하에 수행될 수 있다. 통상의 기술자는 반응 시간, 압력, 온도, 용매, pH 조건, 농도, 시약 비율/양, 및 수화 단계에 적합한 임의의 기타 화학 반응 조건을 결정 및/또는 최적화할 수 있다고 이해된다.
하나의 구현예에서, 수화 단계는 하나 이상의 시아노 잔기를 하나 이상의 카르복스아미드로 전환시키는 것을 포함한다.
하나의 구현예에서, 수화 단계는 약 70 ℃ 내지 약 150 ℃ 의 온도 범위에서 수행될 수 있다.
또다른 구현예에서, 수화 단계는 약 100 ℃ 내지 약 115 ℃ 의 온도 범위에서 수행될 수 있다.
사용되는 온도는 반응 속도에 영향을 미칠 것이라고 이해된다. 더 긴 수화 반응 시간과 낮은 온도는 증가된 불순물을 초래할 수 있으나, 요망되는 생성물은 여전히 제공된 방법으로부터 획득될 수 있다. 또한, 더 높은 온도는 일반적으로 더 빠른 반응 속도를 초래하지만, 또한 더 높은 불순물 프로파일을 가질 것이다. 이와 같이, 시간 및 온도 최적화는 개선된 순도 프로파일을 초래할 것이다.
하나의 구현예에서, 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드의 합성 방법은 2-아미노-4,6-디메톡시벤조니트릴을 하나 이상의 수화제 예컨대 메탄술폰산으로 수화시키는 단계를 포함한다.
Figure 112015043908217-pct00013
하나의 구현예에서, 수화 단계는 2-아미노-4,6-디메톡시벤조니트릴을 수화제와 접촉시키기 전에 재-침전시키는 것을 추가로 포함한다. 반응은 약 2 시간의 가열 동안 수행된다 (100-115 ℃ 의 온도에서 대략 1-2 시간).
또다른 구현예에서, 니트릴 화합물의 수화는 물 및 디클로로메탄 (DCM) 을 산성 혼합물에 첨가하는 것을 추가로 포함한다. 용매의 선택은 이전 예에 제한되지 않으나, 기타 인자 중에서 관심의 화합물의 구조에 의존적이다. 통상의 기술자는 관심의 화합물과 반응하지 않는 대체 용매, 예컨대 이에 제한되는 것은 아니나 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 에테르 예컨대 2-메틸테트라히드로푸란, 알코올 예컨대 이소프로필 알코올, 및 기타 용매 또는 유사한 용매의 조합을 사용할 수 있다.
또다른 구현예에서, 수화 단계는 뱃치를 약 50% 가성물질 (caustic) 과 접촉시키고 pH 범위를 약 3 내지 약 12 로 조정하여 중화시키는 것을 추가로 포함한다. 통상의 기술자는 대체 중화제를 사용하여 pH 를 요망되는 대로 조정할 수 있다.
하나의 구현예에서, pH 범위는 약 6.0 내지 약 8.0 일 수 있다. 또다른 구현예에서, pH 범위는 약 6.5 내지 약 7.3 일 수 있다.
추가의 구현예에서, 수화 단계는 추출 단계를 추가로 포함한다. 추출 단계는 수성 층을 DCM 으로 3 회 추출하는 것을 포함하고, 유기 층은 물로 2 회 세정되어 메탄술포네이트 염이 제거된다. 디클로로메탄의 증류가 수행되어 전체 뱃치 부피를 감소시키고, 뱃치는 약 23 ℃ 내지 약 28 ℃ 의 온도 범위로 서서히 냉각된다. MtBE 이 뱃치에 충전되고, 그것은 약 -5 ℃ 내지 약 0 ℃ 의 온도 범위로 추가로 냉각된다. 생성물 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드는 임의의 수단에 의해 예컨대 여과에 의해 단리되고, 질소의 스트림 하에 건조된다. 통상의 기술자는 반응에 악영향을 미치지 않는 또다른 유형의 추출 용매 예컨대 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 알코올, 2-메틸테트라히드로푸란, 또는 그들의 조합을 사용할 수 있다. 할로겐화된 용매를 함유하지 않는 뱃치가 요망되는 경우, 1% 미만의 할로겐화된 용매가 포트에 남을 때까지 용매 교환을 수행한다. 대안적으로, 비-할로겐화된 용매가 중화에 뒤이어 사용되어, 그에 의해 용매 교환에 대한 필요를 잠재적으로 제거할 수 있다. IPAc, IPA, 에틸 아세테이트, 메틸 THF, 또는 대체 용매의 요망되는 부피 범위가 달성될 때까지 증류를 통해 부피가 감소된다. 적당한 항-용매 (anti-solvent), 예컨대 MtBE 또는 헵탄의 사용은 임의적이다. 그러나, 적당한 항-용매를 사용하는 경우 수율 개선이 관찰된다.
또다른 구현예에서, 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드는 아래 제시된 바와 같이 2-시아노-3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐리드를 수화제 예컨대 트리플루오로아세트산으로 수화시키는 단계를 포함하는 과정에 의해 제조된다.
Figure 112015043908217-pct00014
하나의 구현예에서, 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드의 제조는 2-시아노-3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐리드를 탈보호하여 2-아미노-4,6-디메톡시벤조니트릴을 생성하는 단계를 포함한다.
"수화제 (Hydrating agent)" 는 화합물 IV 와 조합되었을 때 하나 이상의 시아노 기를 카르복스아미드 기로 전환시키거나 또는 시아노 기의 삼중 결합을 수화시킬 수 있는 임의의 화합물을 나타낸다. 수화제는 또한 수화 촉매를 포함한다. 용어 "수화 촉매 (hydrating catalyst)" 는 화합물 IV 를 화합물 I 로 수화시키는 것을 촉진 및/또는 보조하는 임의의 화합물을 나타낸다. 수화제의 비제한적 예는 물, 질산 제2철, 알코올, 산 예컨대 황산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 인산 예컨대 다중인산, 염기 예컨대 NaOH, KOH, 세슘 히드록시드, 바륨 히드록시드, 금속 촉매 등, 및 그들의 조합을 포함한다.
하나의 구현예에서, 수화 단계는 시아노 기를 카르복스아미드 기로 전환시키는 한편, 생성되는 카르복시산의 양을 최소화한다.
또다른 구현예에서, 수화 단계는 산성 반응 조건 하에 수행된다.
또다른 구현예에서, 수화 단계는 또한 염기성 반응 조건 하에 수행될 수 있다.
본원에서 청구되는 합성 방법의 반응은 유기 합성 분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적합한 용매에서 수행되고, 상기 적합한 용매는 일반적으로 반응이 수행되는 온도, 즉, 용매의 빙점 내지 용매의 비등점일 수 있는 온도에서 출발 재료 (반응물), 중간체, 또는 생성물과 실질적으로 비-반응성인 임의의 용매이다. 주어진 반응은 하나의 용매에서 또는 둘 이상의 용매의 조합에서 수행될 수 있다. 특별한 반응 단계에 따라, 특별한 반응 단계에 적합한 용매가 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있다.
도 I 에 나타낸 과정은 본 발명을 설명하기 위한 것이고 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되면 안된다. 통상의 기술자는 본원에 제공된 방법이 본 발명의 반응에 의해 또한 생성될 수 있는 다양한 부생성물을 생성할 수 있음을 이해한다. 이와 같이, 본 발명의 방법은 각각의 단계 후의 중간체가 단리 또는 정제될 필요 없이 후속 반응에 직접 사용될 수 있으므로 유선형 가공 (streamlined processing) 을 허용한다. 대안적으로, 통상의 기술자는 후속 반응 전에 중간체를 정제 및 단리할 수 있다.
본 발명의 관능 기 또는 잔기는 치환된 또는 치환되지 않은, 보호된 또는 보호되지 않은 잔기를 포함한다. 특별한 기가 "치환된" 경우, 그 기는 치환기의 목록으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기, 1 내지 5 개의 치환기, 1 내지 3 개의 치환기, 1 내지 2 개의 치환기를 가질 수 있다.
분자 내의 특별한 위치에서 임의의 치환기 또는 변수의 정의는 분자 내의 다른 곳에서의 그것의 정의와 독립적인 것으로 의도된다. 통상의 기술자는 본 발명의 화합물 상의 치환기 및 치환 패턴을 선택하여 당 기술분야에 알려진 기술 뿐만 아니라 본원에 제시된 방법에 의해 용이하게 합성될 수 있는 화학적으로 안정한 화합물을 제공할 수 있다고 이해된다.
표준 명명법 하에, 지정된 측쇄의 말단 부분이 첫째로, 그에 뒤이어 인접 관능기가 부착점을 향하여 기재된다. 본원에서 관능기 또는 잔기에 사용되는 명명법은 기의 표준 배치에 제한되지 않고, 화학 특성을 침해하지 않는 한 임의의 순서일 수 있다.
게다가, 본 발명의 화합물의 일부 결정질 형태는 다형으로 존재할 수 있고, 그것이 본 발명에 포함되는 것이 의도된다. 또한, 본 발명의 화합물의 일부는 물 (즉, 수화물) 또는 통상적 유기 용매와 용매화합물을 형성할 수 있고, 그러한 용매화합물은 또한 본 발명의 범위에 포함되는 것이 의도된다.
본원에 제공된 임의의 관능기는 화합물의 안정성 또는 본원에 제공된 반응에 악영향을 미지치 않는 기술분야에 알려진 임의의 기타 알려진 관능기로 추가로 치환될 수 있다.
열거된 용매 및 시약은 단독으로 또는 그 조합이 화합물의 안정성 또는 본원에 제공된 반응에 악영향을 미지치 않는 한 기타 용매 및 시약과의 조합으로 사용될 수 있다고 이해된다.
하기 실시예는 설명을 목적으로 제시되고, 본 발명의 범위에 제한을 부과하는 것이 의도되지 않는다.
실시예 1
3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐리드
2-리터 자켓형 플라스크에 3,5-디메톡시아닐린 (120 g), 톨루엔 (1335 g) 및 트리에틸아민 (87 g) 을 넣었다. 모든 고체가 용해될 때까지 혼합물을 18-20 ℃ 에서 교반했다. 트리플루오로아세트산 무수물 (185 g) 을 1 시간 이상에 걸쳐 첨가하면서 18-25 ℃ 의 반응 온도를 유지했다. 반응물을 1 시간 이상 동안 교반하고, 그 후 반응 완료에 대해 HPLC 에 의해 점검했다. 물 (250 g) 을 뱃치에 넣고, 반응물을 40-45 ℃ 로 가열하고, 10 분 이상 동안 교반했다. 진탕 (agitation) 을 중단하고, 상들을 분리했다. 바닥 수성 상을 제거하고, 물 (250 g) 을 톨루엔 생성물 층에 넣었다. 뱃치를 40-45 ℃ 에서 10 분 이상 동안 교반하고, 바닥 수성 상을 제거하여 상들을 분리했다. 그 후 과정의 브로모-3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐리드 단계를 준비하기 위해 3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐리드 생성물 톨루엔 용액을 0 ℃ 미만으로 냉각시켰다.
실시예 2
브로모-3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐리드
2-리터 자켓형 플라스크에 함유된 3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐리드 톨루엔 용액을 -5 내지 0 ℃ 로 냉각시켰다. N-브로모숙신이미드 고체 (145 g) 를 차가운 3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐리드 슬러리에 5 내지 10 g 분량씩 1 시간 이상에 걸쳐 넣었다. 0 ℃ 미만의 온도를 첨가 동안 유지했다. 첨가 완료시 뱃치를 15-23 ℃ 로 데워지게 두고, 1 시간 이상 동안 교반했다. 반응 완료를 HPLC 에 의해 모니터링했다. 반응이 완료되었을 때, 물 (235 g) 을 뱃치에 넣고, 반응물을 35-45 ℃ 로 가열하고, 10 분 이상 동안 유지했다. 진탕을 중단하고, 상들을 분리되게 두었다. 바닥 수성 상을 제거하고, 물 (235 g) 을 브로모-3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐리드 톨루엔 용액에 넣었다. 뱃치를 35-45 ℃ 에서 10 분 이상 동안 진탕하고, 하부 수성 상의 제거에 의해 상들을 분리했다. 브로모-3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐리드 톨루엔 용액을 증류 장비 및 가열 맨틀 (heating mantle) 을 갖춘 2-리터 4-목 둥근 바닥 플라스크로 옮겼다. 용액을 가열 환류시키고, 125-140 ℃ 의 포트 온도가 수득될 때까지 톨루엔을 증류했다. 뱃치를 질소 하에 80 ℃ 미만으로 냉각시키고, N',N'-디메틸포름아미드 (DMF) (1215 g) 를 포트에 넣었다. 뱃치를 진탕하고, 80 ℃ 미만으로 냉각시켰다. 이 용액을 방법의 2-아미노-4,6-디메톡시벤조니트릴 단계에 사용했다.
실시예 3
브로모-3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐리드의 시안화
2-리터 둥근 바닥 플라스크 내의 브로모-3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐리드/DMF 용액에 89 g 의 구리 시아니드 (CuCN) 를 넣었다. 뱃치를 98-120 ℃ 로 가열하고, 6 시간 이상 동안 유지했다. 반응 완료를 HPLC 분석에 의해 점검했다. 완료시 반응물을 60 ℃ 미만으로 냉각시키고, 진공을 용기에 적용하고, DMF 를 증류했다. 증류를 대략 570 mL 의 포트 부피까지 지속했다. 포트 잔류물을 40 ℃ 미만으로 냉각시켰다.
2-시아노-3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐리드의 탈보호
별도의 2-리터 자켓형 플라스크에 물 (1065 g) 및 에틸렌디아민 (390 g) 을 넣었다. 수용액을 50-55 ℃ 로 가열하고, 유지했다. 이전 단계로부터의 2-시아노-3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐리드/DMF 포트 잔류물을 수성 혼합물에 15 분 이상에 걸쳐 넣었다. 반응 용액을 50-55 ℃ 에서 2 시간 이상 동안 교반했다. 반응 완료 점검 분석을 HPLC 에 의해 수행했다. 반응 완료시 뱃치를 35-37 ℃ 로 조정하고, 슬러리 형성 동안 유지했다. 결과적인 슬러리를 5-15 ℃ 로 2 시간 이상에 걸쳐 서서히 냉각시켰다. 뱃치를 5-15 ℃ 에서 2 시간 동안 유지하고, 그 후 2-아미노-4,6-디메톡시벤조니트릴 생성물을 여과에 의해 단리했다. 2-아미노-4,6-디메톡시벤조니트릴 케이크 (cake) 를 물로 세정하여 모액을 제거했다. 최종 웨트 케이크 (wet cake) 를 건조하고, HPLC 에 의해 분석했다. 상기 과정은 출발 3,5-디메톡시아닐린으로부터 123 g 의 2-아미노-4,6-디메톡시벤조니트릴 생성물을 88% 의 수율로 생성했다.
실시예 4
2-아미노-4,6-디메톡시벤조니트릴의 재-침전
1-리터 4 목 둥근 바닥 플라스크에 2-아미노-4,6-디메톡시벤조니트릴 (90 g) 및 이소프로필 알코올 (720 mL) 을 넣었다. 플라스크는 응축기 및 가열 맨틀을 갖추었다. 탄소 (1.8 g) 를 진탕되는 혼합물에 첨가하고, 뱃치를 가열 환류시켰다 (82-83 ℃). 뱃치를 환류시키면서 1 시간 동안 유지하고, 그 후 75-77 ℃ 로 냉각시키고, 6 시간 이상 동안 유지했다. 그 후 탄소를 여과해내고, 여과물을 깨끗한 1-리터 4 목 둥근 바닥 플라스크 내에 수집했다. 여과물을 60-62 ℃ 로 서서히 냉각시키고, 재-침전이 일어날 때까지 유지했다. 결과적인 슬러리를 0-5 ℃ 로 2 시간 이상에 걸쳐 서서히 냉각시켰다. 뱃치를 0-5 ℃ 에서 0.5 시간 이상 동안 유지하고, 여과하여 생성물을 수집했다. 2-아미노-4,6-디메톡시벤조니트릴 케이크를 이소프로필 알코올로 세정하고, 진공 오븐 내에서 50 ℃ 및 22 인치의 진공에서 건조시켰다. 상기 과정은 83.8 g 의 정제된 2-아미노-4,6-디메톡시벤조니트릴을 84% 의 수율로 생성했다.
실시예 5
2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드
2-아미노-4,6-디메톡시벤조니트릴 (10.0 g, 0.056 mol, 1 eq.) 을 N2 분위기 하의 1-L 유리 용기에 채우고, 진탕을 시작했다. 메탄술폰산 (120 mL, 1.848 mol, 33 eq.) 을 용기에 채우고, 반응물을 100-115 ℃ 에서 1-2 시간 동안 가열했다. HPLC 에 의해 반응 완료의 확인시, 뱃치를 20-30 ℃ 로 냉각시켰다. 냉각시, 디클로로메탄 (67 mL) 및 차가운 물 (164 mL) (5-10 ℃) 을 첨가하여 온도를 10-30 ℃ 범위에서 유지했다. 첨가 깔때기를 사용하여 50% 가성물질 (94 mL) 을 용기에 채우면서, 0-30 ℃ 를 유지했다. 6.5 내지 7.3 로의 미세 pH 조정을 32% HCl 또는 50% 가성물질을 사용하여 완료했다. 평형시, 제 1 유기 상 커트 (cut) 를 수행했다. 수성 층을 DCM (각각 74 mL 및 57 mL) 으로 추가 2 회 추출했다. 디클로로메탄 (54 mL) 을 조합된 유기 층에 첨가하고, 유기 층을 물 (143 mL) 로 세정하여 메탄술포네이트 염을 제거했다. 디클로로메탄 (16 mL) 을 조합된 유기 층에 첨가하고, 유기 층을 한 번 더 물 (143 mL) 로 세정하여 메탄술포네이트 염을 제거했다. 뱃치를 (5-10 인치 Hg) 진공을 사용하여 4.5 부피 DCM (45 mL) 의 포트 부피까지 증류했다. 용기의 내용물을 1 시간 동안 38 ℃ 에서 교반했다. 용기를 23-28 ℃ 로 1 시간에 걸쳐 서서히 진탕하면서 냉각시켰다. 혼탁이 관찰되었을 때, 용기를 14.4 부피 MtBE (144 mL) 로 서서히 채우고, 뱃치를 30 min 동안 25 ℃ 에서 진탕했다 (DCM/MtBE 의 비율은 1:3.2 이고; 용매의 총 부피는 18.9 임). 뱃치를 -5 ℃ 내지 5 ℃ 로 3 시간 이상에 걸쳐 서서히 냉각시켰다. 뱃치를 1 시간 이상 동안 -5 ℃ 내지 0 ℃ 에서 유지했다. 리큐어 (liquor) 로부터의 2 개 이상의 샘플의 수집을 통해 침전을 확인하여 용액에 남아 있는 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드의 양을 측정했다. 뱃치를 여과에 의해 단리하고, 웨트 케이크를 1:4 DCM/MtBE (51 mL) 의 차가운 (0 ℃) 혼합물로 세정했다. 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드 웨트 케이크를 진공 오븐 (40-45 ℃, 25 인치 Hg) 내에서 건조시켜 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드 (8.33 g, 0.0425 mol, 수율 75.7%; 3,5-디메톡시아닐린으로부터 5 단계에 걸친 수율 53%) 를 수득했다. 디클로로메탄에 대한 대체 용매의 사용을 연구했고, 디클로로메탄과 유사한 방식으로 수행했다. 대체 용매의 예는 에스테르 예컨대 이소프로필 아세테이트 및 에틸 아세테이트, 및 에테르 예컨대 2-메틸테트라히드로푸란을 포함하나 그에 제한되지 않는다. 또한, 항-용매를 사용하거나 사용하지 않는 대체 침전 시스템을 또한 조사했다. 침전 시스템은 에스테르 예컨대 이소프로필 아세테이트, 에테르 예컨대 2-메틸테트라히드로푸란, 및 알코올 예컨대 이소프로필 알코올을 포함하나 그에 제한되지 않는다. 실험 절차에서 이들 변경으로부터의 수율 범위는 72-79% 이다. 또한, 요망되는 화합물의 순도는 일관되게 99% 초과이다.
실시예 6
2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드
2-아미노-4,6-디메톡시벤조니트릴 (50.0 g, 0.2805 mol, 1 eq.) 을 N2 분위기 하의 3-L 유리 용기에 채우고, 진탕을 시작했다. 메탄술폰산 (537 mL, 8.29 mol, 29.5 eq.) 을 용기에 채우고, 반응물을 100-115 ℃ 에서 1-2 시간 동안 가열했다. HPLC 에 의해 반응 완료의 확인시, 뱃치를 20-30 ℃ 로 냉각시켰다. 냉각시, 디클로로메탄 (334 mL) 및 차가운 물 (807 mL) (5-10 ℃) 을 첨가하여 온도를 10-30 ℃ 범위에서 유지했다. 첨가 깔때기를 사용하여 50% 가성물질 (423 mL) 을 용기에 채우면서, 0-30 ℃ 를 유지했다. 6.5 내지 7.3 로의 미세 pH 조정을 32% HCl 또는 50% 가성물질, 또는 그의 희석 용액을 사용하여 완료했다. 평형시, 제 1 유기 상 커트를 수행했다. 수성 층을 DCM (각각 371 mL 및 286 mL) 로 추가 2 회 추출했다. 디클로로메탄 (271 mL) 을 조합된 유기 층에 첨가하고, 유기 층을 물 (714 mL) 로 세정하여 메탄술포네이트 염을 제거했다. 디클로로메탄 (79 mL) 을 조합된 유기 층에 첨가하고, 유기 층을 한 번 더 물 (714 mL) 로 세정하여 메탄술포네이트 염을 제거했다. 뱃치를 (5-10 인치 Hg) 진공을 사용하여 6 부피 DCM (300 mL) 의 포트 부피까지 증류했다. 1-2% 미만의 DCM 이 남고 포트 부피가 400-450 mL 였을 때 이소프로필 아세테이트에 의한 용매 교환 (각각 402 mL 및 484 mL 의 2 회 교환) 을 완료했다. 용기의 내용물을 1 시간 동안 85-90 ℃ 에서 교반했다. 용기를 50 ℃ 로 2 시간 이상에 걸쳐 서서히 진탕하면서 냉각시켰다. 용기를 MtBE (250 mL) 로 서서히 채우고, 뱃치를 30 min 동안 50 ℃ 에서 진탕했다. 뱃치를 30 ℃ 로 1 시간 이상에 걸쳐 서서히 냉각시켰다. 뱃치를 -5 ℃ 내지 5 ℃ 로 2 시간 이상에 걸쳐 냉각시켰다. 뱃치를 -5 ℃ 내지 5 ℃ 에서 1 시간 이상에 걸쳐 유지했다. 리큐어 (liquor) 로부터의 2 개 이상의 샘플의 수집을 통해 침전을 확인하여 용액에 남아 있는 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드의 양을 측정했다. 뱃치를 여과에 의해 단리하고, 웨트 케이크를 차가운 (0 ℃) MtBE (100 mL) 로 세정했다. 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드 웨트 케이크를 진공 오븐 (40-45 C, 25 인치 Hg) 내에서 건조시켜 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드 (42.79 g, 0.218 mol, 수율 77.7%; 3,5-디메톡시아닐린으로부터 5 단계에 걸친 수율 54.5%) 를 수득했다. 이 실시예에서 추출 동안 사용되는 용매의 부피 및 침전 분획의 변화는 개선된 또는 감소된 수율 및/또는 순도를 제공할 수 있다. 통상의 기술자는 요망되는 결과를 위해 이들 조건을 변경할 수 있다.
실시예 7
3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐리드
Figure 112015043908217-pct00015
기계적 교반기 및 열전대를 갖춘 1-L 자켓형 플라스크에 곱게 간 3,5-디메톡시아닐린 (51.20 g, 0.33 mol), 트리에틸아민 (38.21 g, 0.38 mol) 및 톨루엔 (246.70 g) 을 채웠다. 칠러 (chiller) 를 15 ℃ 로 설정하고, 반응 온도가 그 값에 도달했을 때 트리플루오로아세트산 무수물 (73.51 g, 0.35 mol) 을 1.5 시간에 걸쳐 첨가하면서 반응 온도를 20 ℃ 근처에서 유지했다. 그 후 물 (124.69 g) 을 냉각된 (15 ℃ ) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물이 12 ℃ 로 냉각되었을 때 고체가 반응으로부터 침전되었다. 2상 용액을 여과하고, 고체를 물 (326.38 g) 로 15 분 동안 진탕했다. 생성물을 여과하고, 건조시켜 황백색 (off-white) 고체 (71.15 g, 85.4% 수율) 를 수득했다.
실시예 8
브로모-3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐리드
Figure 112015043908217-pct00016
클로로벤젠 (434.04 g) 및 3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐리드 (50.03 g, 0.20 mol, 1.0 molar 당량) 의 용액을 기계적 교반기 및 열전대를 갖춘 1-L 플라스크에 첨가했다. 플라스크를 이소프로필 알코올 바쓰 내에서 냉각시키고, 소량의 드라이 아이스를 첨가하여 플라스크 내의 용액 온도를 대략 -25 ℃ 에서 유지했다. NBS (37.07 g, 0.20 mol, 1.04 molar 당량) 를 반응 혼합물에 1.2 시간에 걸쳐 작은 분량씩 첨가하면서, 반응 온도를 -25 내지 -35 ℃ 에서 유지했다. 그 후 용액을 0-1 ℃ 로 3.5 시간에 걸쳐 데웠다. 반응 샘플을 나트륨 티오술페이트 용액에 첨가하고, 유기 층을 GC 에 의해 분석했다. 물 (100.01 g) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 진탕했다. 수성 층을 제거하고, 그 후 유기 층을 두 번 더 물 (101.08, 및 100.94 g) 로 세정했다. 용매를 진공 중에서 회전 증발에 의해 제거하여 황백색 고체 (63.04 g) 를 수득했다.
실시예 9
2-시아노-3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐리드
Figure 112015043908217-pct00017
미가공 브롬화된 이성질체 혼합물 (40.06 g) 을 열전대 및 기계적 교반기를 갖춘 500 mL 플라스크 내의 DMF (234.79 g) 에 용해시켰다. 제 1 구리 시아니드 (16.95 g) 를 실온에서 용액에 첨가했다. 그 후 어두운 용액을 120 ℃ 로 가열하고, 그 반응 온도에서 4.25 시간 동안 유지했다. 미가공 반응 혼합물이 실온으로 냉각된 후, 혼합물을 물 (222.27 g) 을 함유하는 에를렌마이어 플라스크 내로 붓고, 용액을 첨가하면서 플라스크를 신속히 소용돌이치게 했다 (swirl). 침전된 고체를 여과하고, 물 (121.94 g) 로 세정했다. 고체로부터의 물 세정물이 물/DMF 용액과 조합되었을 때 부가적 고체가 수득되었다. 이들 고체를 물 (122.16 g) 로 세정했다. 기계적 교반기 및 열전대를 갖춘 1 L 플라스크를 물 (292.32 g) 로 채웠다. 에틸렌디아민 (106.92 g) 을 교반되는 용액에 서서히 첨가했다. 조합된 반응 고체를 교반되는 용액 내로 공급했다. 첨가가 완료된 후에, 반응 온도를 50 ℃ 로 상승시키고, 그 온도를 0.5 h 동안 유지했다. 용액이 다시 실온으로 냉각되면서 고체가 용액으로부터 침전되었다. 이들 고체를 여과하여 생성물 (15.29 g) 을 수득했다.
실시예 10
2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드
Figure 112015043908217-pct00018
트리플루오로아세트산 (6.52 g, 4.4 mL) 을 자기 교반 막대 및 열전대를 갖춘 플라스크에 채웠다. 황산 (96%, 9.2 g, 5mL) 을 플라스크에 채웠다. 2-아미노-4,6-디메톡시벤조니트릴 (1.01 g, ~76% 순수) 을 작은 분량씩 플라스크 내의 혼합산 용액에 채웠다. 응축기를 첨가하고, 용액을 75 ℃ 에서 17 h 동안 가열했다. 어두운 혼합물이 실온으로 냉각된 후에, 그것을 대형 아이스 바쓰 내에서 냉각되는 물 (9.79 g) 에 채우면서, 반응 온도를 10 ℃ 미만으로 유지했다. 농축된 암모늄 히드록시드 (19.37 g) 를 냉각된 용액에 드롭방식으로 (dropwise) 첨가했다 (반응 온도를 15 ℃ 미만으로 유지함). 그 후 용액을 디클로로메탄으로 2 회 추출했다. 유기 추출물을 MgSO4 위에서 건조시키고, 증발시켜 요망되는 생성물 (0.45 g) 을 밝은 갈색 고체로서 수득했다.
실시예 11
3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐리드
오버헤드 교반되는 1-리터 3-목 둥근 바닥 플라스크에 3,5-디메톡시아닐린 (50 g), 트리에틸아민 (50 mL), 및 MtBE (450 mL) 를 넣었다. 혼합물을 교반하고, -20 ℃ 에서 메탄올/아이스 바쓰로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 무수물 (50 mL) 을 첨가하면서, 반응 온도를 30 ℃ 미만에서 유지했다. 반응을 HPLC 에 의해 반응 완료에 대해 점검했다. 그 후 과정의 브로모-3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐리드 단계를 준비하기 위해 3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐리드 생성물 MtBE 용액을 0 ℃ 미만으로 냉각시켰다.
실시예 12
브로모-3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐리드
1-리터 3-목 둥근 바닥 플라스크 내에 함유된 3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐리드 MtBE 용액을 -5 내지 0 ℃ 로 냉각시켰다. 125-mL 에를렌마이어 플라스크에 DBDMH (47.5 g) 및 N,N-디메틸아세타미드 (55 mL) 를 넣었다. DBDMH 혼합물을 교반하여 용해시키고, 차가운 3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐리드 용액에 채웠다. 0 ℃ 미만의 온도를 첨가 동안 유지했다. 뱃치를 HPLC 에 의해 반응 완료에 대해 점검했다. 반응이 완료되었을 때, 혼합물을 40 ℃ 로 데우고, 물 (100 g) 을 뱃치에 넣었다. 진탕을 중단하고, 상들을 분리되게 두었다. 바닥 수성 상을 제거하고, 물 (25 g) 을 브로모-3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐리드 MtBE 용액에 넣었다. 뱃치를 40 ℃ 에서 진탕하고, 하부 수성 상의 제거에 의해 상들을 분리했다. 플라스크는 딘-스타크 트랩 (Dean-Stark trap) 을 갖추었다. 브로모-3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐리드 MtBE 용액을 가열 환류시키고, 잔류 물을 트랩 내에 수집했다. 물이 트랩 내에서 수집되는 것이 중단되었을 때, 75 ℃ 의 포트 온도가 수득될 때까지 MtBE 를 증류했다. 헵탄 (500 mL) 을 혼합물에 넣었다. 뱃치를 진탕하고, 80 ℃ 로 가열했다. 외부 가열을 제거하고, 뱃치를 20-25 ℃ 로 냉각시켰다. 침전된 브로모-3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐리드를 여과에 의해 단리하고, 헵탄 (100 mL) 으로 세정하고, 50 ℃ 에서 진공 오븐 내에서 건조시켰다. 상기 과정은 99.6 g 의 브로모-3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐리드를 93% 수율로 생성했다.
실시예 13
이 실시예는 2-아미노-4,6-디메톡시벤조니트릴을 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드로 전환하기 위한 본 발명에 따른 다양한 조건을 제공한다. 수화를 위한 주된 경로는 다음과 같다: 산성, 염기성, 및 촉매적 (또다른 시약에 더하여 촉매를 수반함), 또는 반응을 촉진하는 다양한 금속 족의 사용. 반응 시간은 다양하다. 하기 조건에서, 최적 반응 온도 범위는 약 100 ℃ 내지 약 115 ℃ 이고, 1 시간 내지 2 시간 내에 반응이 완료된다.
2-아미노-4,6-디메톡시벤조니트릴 (2-아미노-4,6-디메톡시벤조니트릴), CH3SO3H, Al2O3 존재 또는 부재, KOH 및/또는 50% 가성물질 및/또는 포스페이트 완충액 및/또는 30% 칼륨 카르보네이트로 120 ℃ 에서 2-4 시간 동안 워크업 (workup). 생성물이 단리되지 않음. 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드로의 전환율: 78-88% (HPLC 에 의함).
2-아미노-4,6-디메톡시벤조니트릴, CH3SO3H. 50% 가성물질로 워크업;
1-4 DCM/1-6 MtBE 중에서 120 ℃ 에서 0.5-4 시간 동안 침전. 단리된 수율 28-64%; 순도 97.5-98.2% 의 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드;
2-아미노-4,6-디메톡시벤조니트릴, CH3SO3H. 50% 가성물질로 워크업; 1:3.2 DCM/MtBE 중에서 120 ℃ 에서 1 시간 동안 침전. 단리된 수율 78.5%; 순도 99.64% 의 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드.
2-아미노-4,6-디메톡시벤조니트릴, CH3SO3H. 50% 가성물질로 워크업; 1:3.2 DCM/MtBE 중에서 100-115 ℃ 에서 1.5 시간 동안 침전. 단리된 수율 75.7%; 순도 99.82% 의 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드.
2-아미노-4,6-디메톡시벤조니트릴, CH3SO3H. 50% 가성물질로 워크업; 1.6:1 이소프로필 아세테이트/MtBE 중에서 105-110 ℃ 에서 2 시간 동안 침전. 단리된 수율 77.7%; 순도 99.58% 의 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드.
2-아미노-4,6-디메톡시벤조니트릴, CH3SO3H. 50% 가성물질로 워크업 (DCM 아님 - 대체 용매); 1.38:1 이소프로필 아세테이트/MtBE 중에서 105-110 ℃ 에서 2 시간 동안 침전. 단리된 수율 77.1%; 순도 99.61% 의 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드.
2-아미노-4,6-디메톡시벤조니트릴, 분말화된 85% 칼륨 히드록시드, t-부탄올 85 ℃ 에서 20.4 시간 동안. 생성물이 단리되지 않음. 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드로의 전환율 76% (GC 에 의함).
2-아미노-4,6-디메톡시벤조니트릴, 다중인산 115 ℃ 에서 6.9 시간 동안. 생성물이 단리되지 않음. 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드로의 전환율 100% (GC 에 의함).
2-아미노-4,6-디메톡시벤조니트릴, 85% 나트륨 히드록시드, 1,2-프로판디올, 물, 150 ℃ 에서 0.16-58 시간 동안 마이크로웨이브. 생성물이 단리되지 않음. 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드로의 전환율 60-84% (GC 에 의함).
2-아미노-4,6-디메톡시벤조니트릴, 85% 칼륨 히드록시드, t-부탄올, 마이크로웨이브. 150 ℃. 0.08-1.08 시간. 생성물이 단리되지 않음. 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드로의 전환율 62-84% (GC 에 의함).
2-아미노-4,6-디메톡시벤조니트릴, NaBO3 ㆍH2O, MeOH, 물 50 ℃ 에서 48 시간 동안. 생성물이 단리되지 않음. 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드로의 전환율 ~5% (GC 에 의함).
2-아미노-4,6-디메톡시벤조니트릴, 아세탈독심, Pd-촉매, PPh3, 수성 에탄올 75 ℃ 에서 22-144 시간 동안. 생성물이 단리되지 않음. 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드로의 전환율 20-36% (GC 에 의함).
2-아미노-4,6-디메톡시벤조니트릴, 아세탈독심, Pd-촉매, PPh3, 톨루엔 75 ℃ 에서 144 시간 동안. 생성물이 단리되지 않음. 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드로의 전환율 12-18% (GC 에 의함).
2-아미노-4,6-디메톡시벤조니트릴, KOH(플레이크), t-아밀 알코올, H2O, 루이스 산 (cat.) 98 ℃ 에서 22-130 시간 동안. 생성물이 단리되지 않음. 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드로의 전환율 9-49% (GC 에 의함).
2-아미노-4,6-디메톡시벤조니트릴, 세슘 또는 바륨 히드록시드, t-아밀 알코올 106 ℃ 에서 19-20 시간 동안. 생성물이 단리되지 않음. 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드로의 전환율 ~2-3% (GC 에 의함).
2-아미노-4,6-디메톡시벤조니트릴, 메탄술폰산, 빙초산 120 ℃ 에서 8.7 시간 동안. 생성물이 단리되지 않음. 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드로의 전환율 1.8% (GC 에 의함).
2-아미노-4,6-디메톡시벤조니트릴, 질산 제2철*9 H2O, 물 100 ℃ 에서 21 시간 동안. 생성물이 단리되지 않음. 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드로의 전환율 0.4% (GC 에 의함).
이 문헌 어디에서든 화학명 또는 화학식에 의해 언급되는 반응물 및 성분은, 단수 또는 복수로 언급되는지 여부와 무관하게, 화학명 또는 화학 유형에 의해 언급되는 또다른 물질 (예를 들어, 또다른 반응물, 용매 등) 과 접촉되기 전에 그들이 존재하는 대로 식별된다. 결과적인 혼합물 또는 용액 또는 반응 매질에서 어떠한 예비 화학 변화, 변환 및/또는 반응이, 만약에 있다면, 일어나는지는 문제가 되지 않으며, 이는 그러한 변화, 변환 및/또는 반응이 명시된 반응물 및/또는 성분을 이 공개에 따라 요청되는 조건 하에 함께 합친 자연적 결과이기 때문이다. 이와 같이 반응물 및 성분은 요망되는 화학 작업 또는 반응을 수행하는 것과 관련하여 또는 요망되는 작업 또는 반응을 수행하는데 사용되는 혼합물을 형성할 때 함께 합쳐지는 성분으로서 식별된다. 또한, 구현예는 물질, 성분 및/또는 구성요소를 현재형으로 언급할 수 있지만 ("로 구성된다", "를 포함한다", "이다" 등), 이는 본 공개에 따라 하나 이상의 기타 물질, 성분 및/또는 구성요소와 첫째로 접촉, 혼화 또는 혼합되기 직전에 존재하는 대로의 물질, 성분 또는 구성요소를 언급한다.
또한, 청구항은 물질을 현재형으로 언급할 수 있지만 (예를 들어, "를 포함한다", "이다" 등), 이는 본 공개에 따라 하나 이상의 기타 물질과 첫째로 접촉, 혼화 또는 혼합되기 직전에 존재하는 대로의 물질을 언급한다.
예외가 명백히 다르게 명시될 수 있고, 본원에서 사용되는 단수형은 제한으로 의도되지 않고, 그것이 언급하는 단일 요소로의 제한, 설명 또는 청구로 여겨져서는 안된다. 오히려, 본원에서 사용되는 단수형은 문맥이 명백히 다르게 명시하지 않으면 하나 이상의 그러한 요소를 포괄하는 것으로 의도된다.
본 발명은 첨부된 청구항의 의미 및 범위 내에서 상당한 변화를 허용한다.

Claims (39)

  1. 하나 이상의
    Figure 112019041326471-pct00019

    (화합물 I)
    의 제조 방법으로서,
    하기 단계를 포함하는 방법:
    (i) 하나 이상의
    Figure 112019041326471-pct00020

    (화합물 II)
    를 하나 이상의 할로겐화제와 조합하여 하나 이상의
    Figure 112019041326471-pct00021

    (화합물 III)
    을 생성하는 단계,
    (ii) 하나 이상의 화합물 III 을 하나 이상의 시안화제와 조합하여 하나 이상의
    Figure 112019041326471-pct00022

    (화합물 IV)
    를 생성하는 단계; 및
    (iii) 하나 이상의 화합물 IV 를 하나 이상의 수화제 및/또는 하나 이상의 수화 촉매와 조합하여 하나 이상의 화합물 I 을 생성하는 단계,
    식 중 R1 및 R5 는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 히드록시, 또는 C1-C6 알콕시를 나타내고;
    식 중 R2, R3, 및 R4 는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시를 나타내고;
    식 중 R6 및 R7 은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 보호기, 또는 지향기를 나타내고;
    식 중 X 가 Cl, Br, I, -OTf, -OMs, 또는 -OTs 로부터 선택되는 할로 잔기 또는 할로-유사 잔기를 나타내고;
    식 중 R1 및 R5 중 하나 이상은 수소를 나타내고;
    다만 화합물 II 에서, R7 은 보호기 또는 지향기를 나타내고,
    (1) 단계 (ii) 에 앞서, 하나 이상의 화합물 III 이 하나 이상의 탈보호제와 조합되어 R7 로 표시되는 보호기 또는 지향기가 수소 또는 C1-C6 알킬로 대체되거나, 또는
    (2) 단계 (iii) 에 앞서, 하나 이상의 화합물 IV 가 하나 이상의 탈보호제와 조합되어 R7 로 표시되는 보호기 또는 지향기가 수소 또는 C1-C6 알킬로 대체됨.
  2. 하나 이상의
    Figure 112019041326471-pct00023

    (화합물 I)
    의 제조 방법으로서,
    하기 단계를 포함하는 방법:
    (i) 하나 이상의
    Figure 112019041326471-pct00024

    (화합물 II)
    를 하나 이상의 할로겐화제와 조합하여 하나 이상의
    Figure 112019041326471-pct00025

    (화합물 III)
    을 생성하는 단계,
    (ii) 하나 이상의 화합물 III 을 하나 이상의 시안화제와 조합하여 하나 이상의
    Figure 112019041326471-pct00026

    (화합물 IV)
    를 생성하는 단계,
    (iii) 하나 이상의 화합물 IV 를 하나 이상의 제 1 침전제와 조합하여 하나 이상의 화합물 IV 를 침전시키는 단계; 및
    (iv) 하나 이상의 화합물 IV 를 하나 이상의 수화제 및/또는 하나 이상의 수화 촉매와 조합하여 하나 이상의 화합물 I 을 생성하는 단계,
    식 중 R1 및 R5 는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 히드록시, 또는 C1-C6 알콕시를 나타내고;
    식 중 R2, R3, 및 R4 는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시를 나타내고;
    식 중 R6 및 R7 은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 보호기, 또는 지향기를 나타내고;
    식 중 X 가 Cl, Br, I, -OTf, -OMs, 또는 -OTs 로부터 선택되는 할로 잔기 또는 할로-유사 잔기를 나타내고;
    식 중 R1 및 R5 중 하나 이상은 수소를 나타내고;
    다만 화합물 II 에서, R7 은 보호기 또는 지향기를 나타내고,
    (1) 단계 (ii) 에 앞서, 하나 이상의 화합물 III 이 하나 이상의 탈보호제와 조합되어 R7 로 표시되는 보호기 또는 지향기가 수소 또는 C1-C6 알킬로 대체되거나, 또는
    (2) 단계 (iii) 에 앞서, 하나 이상의 화합물 IV 가 하나 이상의 탈보호제와 조합되어 R7 로 표시되는 보호기 또는 지향기가 수소 또는 C1-C6 알킬로 대체됨.
  3. 제 2 항에 있어서, 단계 (iv) 에 앞서, 하나 이상의 화합물 IV 가 하나 이상의 제 2 침전제와 조합되어 하나 이상의 화합물 IV 를 침전시키는 방법.
  4. 제 2 항에 있어서, 단계 (ii) 에 앞서, 하나 이상의 화합물 III 이 하나 이상의 탈보호제와 조합되어 R7 로 표시되는 보호기 또는 지향기가 수소 또는 C1-C6 알킬로 대체되는 방법.
  5. 제 2 항에 있어서, 단계 (iii) 에 앞서, 하나 이상의 화합물 IV 가 하나 이상의 탈보호제와 조합되어 R7 로 표시되는 보호기 또는 지향기가 수소 또는 C1-C6 알킬로 대체되는 방법.
  6. 제 2 항에 있어서, 하나 이상의 화합물 II 가 하기 단계를 포함하는 과정에 의해 생성되는 방법:
    하나 이상의
    Figure 112015043908217-pct00027

    (화합물 V)
    를 하나 이상의 보호제와 조합하여 하나 이상의 화합물 II 를 생성하는 단계,
    식 중 R6' 및 R7' 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬을 나타냄.
  7. 삭제
  8. 제 2 항에 있어서, R1, R2, R3, R4, 또는 R5 중 하나 이상이 C1-C6 알콕시를 나타내는 방법.
  9. 제 2 항에 있어서, R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 둘 이상이 각각 독립적으로 C1-C6 알콕시를 나타내는 방법.
  10. 제 2 항에 있어서, R1, R2, R3, R4, 및 R5 중 셋 이상이 각각 독립적으로 C1-C6 알콕시를 나타내는 방법.
  11. 제 2 항에 있어서, R2 및 R4 가 각각 독립적으로 C1-C6 알콕시를 나타내고, R1 및 R3 이 각각 수소를 나타내는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, C1-C6 알콕시가 메톡시인 방법.
  13. 제 6 항에 있어서, 보호제가 무수물을 포함하는 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 무수물이 트리플루오로아세트산 무수물인 방법.
  15. 제 2 항에 있어서, 하나 이상의 할로겐화제가 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 (DBDMH) 을 포함하는 방법.
  16. 제 2 항에 있어서, 수화제가 물을 포함하는 방법.
  17. 제 2 항에 있어서, 수화 촉매가 하나 이상의 산을 포함하는 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 하나 이상의 산이 트리플루오로아세트산, 황산 및 메탄술폰산으로부터 선택되는 방법.
  19. 제 2 항에 있어서, 단계 (i)-(iii) 을 원-포트 프로세스 (one-pot process) 반응으로 수행하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  20. 제 2 항에 있어서, 화합물 II 에서, R2 및 R4 가 각각 독립적으로 C1-C6 알콕시를 나타내고, R1 및 R3 이 각각 수소를 나타내고, R7 이 트리플루오로아세틸을 나타내는 방법.
  21. 제 2 항에 있어서, 하나 이상의 할로겐화제가 N-브로모숙신이미드를 포함하는 방법.
  22. 제 2 항에 있어서, 하나 이상의 시안화제가 CuCN 를 포함하는 방법.
  23. 제 2 항에 있어서, 하나 이상의 시안화제가 K4Fe(CN)6 및 CuI 를 포함하는 방법.
  24. 제 2 항에 있어서, 화합물 I 이 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드인 방법.
  25. 하기 단계를 포함하는 방법:
    (i) 3,5-디메톡시아닐린을 보호제로 보호하여 보호된 3,5-디메톡시아닐린을 생성하는 단계;
    (ii) 보호된 3,5-디메톡시아닐린을 할로겐화제로 할로겐화하여 할로겐화된 보호된 3,5-디메톡시아닐린을 생성하는 단계;
    (iii) 할로겐화된 보호된 3,5-디메톡시아닐린을 시안화제로 시안화하여 시안화된 보호된 3,5-디메톡시아닐린을 생성하는 단계;
    (iv) 시안화된 보호된 3,5-디메톡시아닐린을 탈보호하는 단계; 및
    (v) 시안화된 3,5-디메톡시아닐린을 포함하는 침전물을 수화시켜 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드를 생성하는 단계.
  26. 하기 단계를 포함하는 방법:
    (i) 3,5-디메톡시아닐린을 보호제로 보호하여 보호된 3,5-디메톡시아닐린을 생성하는 단계;
    (ii) 보호된 3,5-디메톡시아닐린을 할로겐화제로 할로겐화하여 할로겐화된 보호된 3,5-디메톡시아닐린을 생성하는 단계;
    (iii) 할로겐화된 보호된 3,5-디메톡시아닐린을 시안화제로 시안화하여 시안화된 보호된 3,5-디메톡시아닐린을 생성하는 단계;
    (iv) 시안화된 보호된 3,5-디메톡시아닐린을 탈보호하고 침전을 유도하여 시안화된 3,5-디메톡시아닐린을 포함하는 침전물을 생성하는 단계; 및
    (v) 시안화된 3,5-디메톡시아닐린을 포함하는 침전물을 수화시켜 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드를 생성하는 단계.
  27. 하기 단계를 포함하는 방법:
    (i) 3,5-디메톡시아닐린을 보호제로 보호하여 보호된 3,5-디메톡시아닐린을 생성하는 단계;
    (ii) 보호된 3,5-디메톡시아닐린을 할로겐화제로 할로겐화하여 할로겐화된 보호된 3,5-디메톡시아닐린을 생성하는 단계;
    (iii) 할로겐화된 보호된 3,5-디메톡시아닐린을 시안화제로 시안화하여 시안화된 보호된 3,5-디메톡시아닐린을 생성하는 단계;
    (iv) 시안화된 보호된 3,5-디메톡시아닐린을 탈보호하고 침전을 유도하여 시안화된 3,5-디메톡시아닐린을 포함하는 제 1 침전물을 생성하는 단계;
    (v) 시안화된 3,5-디메톡시아닐린을 포함하는 제 1 침전물을 재침전시켜 시안화된 3,5-디메톡시아닐린을 포함하는 제 2 침전물을 생성하는 단계; 및
    (vi) 시안화된 3,5-디메톡시아닐린을 포함하는 제 2 침전물을 수화시켜 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드를 생성하는 단계.
  28. 하기 단계를 포함하는 방법:
    (i) 3,5-디메톡시아닐린을 보호제로 보호하여 보호된 3,5-디메톡시아닐린을 생성하는 단계;
    (ii) 보호된 3,5-디메톡시아닐린을 할로겐화제로 할로겐화하여 할로겐화된 보호된 3,5-디메톡시아닐린을 생성하는 단계;
    (iii) 할로겐화된 보호된 3,5-디메톡시아닐린을 탈보호하여 할로겐화된 3,5-디메톡시아닐린을 생성하는 단계;
    (iv) 할로겐화된 3,5-디메톡시아닐린을 침전시키는 단계;
    (v) 할로겐화된 3,5-디메톡시아닐린을 시안화제로 시안화하여 시안화된 3,5-디메톡시아닐린을 생성하는 단계;
    (vi) 시안화된 3,5-디메톡시아닐린을 침전시키는 단계; 및
    (vii) 침전된 시안화된 3,5-디메톡시아닐린을 수화시켜 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드를 생성하는 단계.
  29. 제 27 항 또는 제 28 항에 있어서, 보호된 3,5-디메톡시아닐린이 3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐리드인 방법.
  30. 제 27 항 또는 제 28 항에 있어서, 할로겐화된 보호된 3,5-디메톡시아닐린이 브로모-3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐리드 이성질체를 포함하는 방법.
  31. 제 27 항 또는 제 28 항에 있어서, 시안화된 보호된 3,5-디메톡시아닐린이 시아노-3,5-디메톡시트리플루오로아세트아닐리드 이성질체를 포함하는 방법.
  32. 제 27 항 또는 제 28 항에 있어서, 보호제가 무수물을 포함하는 방법.
  33. 제 32 항에 있어서, 무수물이 트리플루오로아세트산 무수물인 방법.
  34. 제 27 항 또는 제 28 항에 있어서, 보호제가 산 클로리드인 방법.
  35. 제 27 항 또는 제 28 항에 있어서, 할로겐화제가 N-브로모숙신이미드를 포함하는 방법.
  36. 제 27 항 또는 제 28 항에 있어서, 시안화제가 CuCN 를 포함하는 방법.
  37. 제 27 항 또는 제 28 항에 있어서, 시안화제가 K4Fe(CN)6 및 CuI 를 포함하는 방법.
  38. 제 27 항 또는 제 28 항에 있어서, 수화제가 물을 포함하는 방법.
  39. 제 27 항 또는 제 28 항에 있어서, 수화 촉매가 트리플루오로아세트산, 황산, 및 메탄술폰산으로부터 선택되는 하나 이상의 산을 포함하는 방법.
KR1020157011968A 2012-10-15 2013-10-09 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드 및 기타 벤즈아미드 화합물의 합성 방법 KR101991148B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261713688P 2012-10-15 2012-10-15
US61/713,688 2012-10-15
US201361863193P 2013-08-07 2013-08-07
US61/863,193 2013-08-07
PCT/US2013/063995 WO2014062428A1 (en) 2012-10-15 2013-10-09 Processes for the synthesis of 2-amino-4,6-dimethoxybenzamide and other benzamide compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20150067326A KR20150067326A (ko) 2015-06-17
KR101991148B1 true KR101991148B1 (ko) 2019-06-19

Family

ID=49447844

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157011968A KR101991148B1 (ko) 2012-10-15 2013-10-09 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드 및 기타 벤즈아미드 화합물의 합성 방법

Country Status (16)

Country Link
US (1) US9346743B2 (ko)
EP (1) EP2906530B1 (ko)
JP (1) JP6289479B2 (ko)
KR (1) KR101991148B1 (ko)
CN (1) CN104918912B (ko)
AU (1) AU2013331731B9 (ko)
BR (1) BR112015008171B1 (ko)
CA (1) CA2886973C (ko)
ES (1) ES2664050T3 (ko)
IL (1) IL238003A (ko)
IN (1) IN2015DN02588A (ko)
MX (1) MX348338B (ko)
NZ (1) NZ707115A (ko)
RU (1) RU2650110C2 (ko)
SA (1) SA515360281B1 (ko)
WO (1) WO2014062428A1 (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2118074T3 (pl) 2007-02-01 2014-06-30 Resverlogix Corp Związki chemiczne do celów profilaktyki i leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego
EP2408454A2 (en) 2009-03-18 2012-01-25 Resverlogix Corp. Novel anti-inflammatory agents
JP5813626B2 (ja) 2009-04-22 2015-11-17 レスバーロジックス コーポレイション 新規抗炎症剤
US8884046B2 (en) * 2012-10-15 2014-11-11 Resverlogix Corp. Compounds useful in the synthesis of benzamide compounds
JO3789B1 (ar) 2015-03-13 2021-01-31 Resverlogix Corp التراكيب والوسائل العلاجية المعتمدة لمعالجة الامراض المتعلقة بالمتممة

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3966965A (en) 1973-03-23 1976-06-29 American Home Products Corporation Oxamic acid derivatives for the prevention of immediate type hypersensitivity reactions
US4137325A (en) 1977-03-17 1979-01-30 American Home Products Corporation Antisecretory oxamic acid esters
US20080188467A1 (en) 2007-02-01 2008-08-07 Wong Norman C W Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1374366A (en) * 1972-07-21 1974-11-20 Science Union & Cie Propanol derivatives and a process for their preparation
US4191840A (en) 1973-03-23 1980-03-04 American Home Products Corporation Oxamic acid derivatives
IE62559B1 (en) * 1989-02-02 1995-02-08 Ici Plc Fungicides
DK1546134T3 (da) 2002-08-05 2007-09-10 Lilly Co Eli Piperazinsubstituerede arylbenzodiazepiner
EP1833803A4 (en) 2005-01-03 2009-08-05 Myriad Genetics Inc PHARMACEUTICAL COMPOUNDS COMPRISING CASPASE ACTIVATORS AND INDUCERS OF APOPTOSIS AND THE USE THEREOF
TWI375673B (en) 2005-04-11 2012-11-01 Abbott Lab 1h-benzimidazole-4-carboxamides substituted with a quaternary carbon at the 2-position are potent parp inhibitors
PE20070343A1 (es) * 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c
EP1957477B1 (en) 2005-09-29 2011-12-07 Abbott Laboratories 1h-benzimidazole-4-carboxamides substituted with phenyl at the 2-position are potent parp inhibitors
CN101309908A (zh) 2005-11-15 2008-11-19 艾博特公司 作为有效parp抑制剂的取代的1h-苯并咪唑-4-甲酰胺化合物
MX2008014004A (es) 2006-05-02 2008-11-12 Abbott Lab 1h-benzimidazol-4-carboxamidas sustituidas son inhibidores de parp potentes.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3966965A (en) 1973-03-23 1976-06-29 American Home Products Corporation Oxamic acid derivatives for the prevention of immediate type hypersensitivity reactions
US4137325A (en) 1977-03-17 1979-01-30 American Home Products Corporation Antisecretory oxamic acid esters
US20080188467A1 (en) 2007-02-01 2008-08-07 Wong Norman C W Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases

Also Published As

Publication number Publication date
CN104918912A (zh) 2015-09-16
BR112015008171A2 (pt) 2017-07-04
MX2015004325A (es) 2015-10-29
BR112015008171B1 (pt) 2021-01-19
US20160102046A1 (en) 2016-04-14
RU2015118164A (ru) 2016-12-10
WO2014062428A1 (en) 2014-04-24
CN104918912B (zh) 2017-02-22
JP6289479B2 (ja) 2018-03-07
NZ707115A (en) 2018-03-23
MX348338B (es) 2017-06-07
AU2013331731B2 (en) 2017-04-13
IN2015DN02588A (ko) 2015-09-11
CA2886973C (en) 2017-08-15
US9346743B2 (en) 2016-05-24
ES2664050T3 (es) 2018-04-18
EP2906530B1 (en) 2018-01-03
WO2014062428A8 (en) 2014-12-24
AU2013331731A1 (en) 2015-05-07
AU2013331731A2 (en) 2015-05-14
KR20150067326A (ko) 2015-06-17
JP2015531408A (ja) 2015-11-02
IL238003A (en) 2017-05-29
RU2650110C2 (ru) 2018-04-09
CA2886973A1 (en) 2014-04-24
SA515360281B1 (ar) 2015-08-02
AU2013331731B9 (en) 2017-08-17
AU2013331731A9 (en) 2017-04-20
EP2906530A1 (en) 2015-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101991148B1 (ko) 2-아미노-4,6-디메톡시벤즈아미드 및 기타 벤즈아미드 화합물의 합성 방법
KR101532570B1 (ko) 벤즈아미드 화합물의 합성에 유용한 화합물
JP6699979B2 (ja) シロドシンおよびその中間体の合成方法ならびに結晶フォーム
CN112047888A (zh) 一种合成恩杂鲁胺的方法
KR101502322B1 (ko) 순수한 아나스트로졸의 제조방법
CN110498771B (zh) 一种制备恶拉戈利的中间体的方法
JP2008266172A (ja) ３−ｏ−アルキル−５，６−ｏ−（１−メチルエチリデン）−ｌ−アスコルビン酸の製造方法および５，６−ｏ−（１−メチルエチリデン）−ｌ−アスコルビン酸の製造方法
JPH07304768A (ja) Ｎ−アルキル−ｎ−ピリジニル−１ｈ−インドール−１−アミンの製法
US20040199002A1 (en) Process for producing(2-nitrophenyl)acetonitrile derivative and intermediate therefor
RU2315747C2 (ru) Способ получения ацетиленового соединения
JPWO2005063678A1 (ja) フェニル酢酸誘導体の製造方法
WO2008078340A1 (en) Process for the separation of 4-bromomethyl-2'-substituted biphenyls from 4,4,-dibromomethyl-2'-substituted biphenyls
JPH07278104A (ja) ５−アセトキシメチルピロール−２−カルボン酸誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant